1、尚未完全阐明，DN的发生发展是遗传与环境因素相互 作用的结果1.遗传因素：有DN的家族聚集性，有报告DN患者的同胞中有3383发生DN 而无DN者的DM患者，其同胞发生DN的仅有1017 发现DN与血管紧张素转换酶(ACE)基因多态性可能有关联 2.代谢紊乱 A 1.高血糖和多元醇旁路亢进可使肾基底膜增 厚，尿蛋白排出增多，肾小球滤过率(GFR)下降 速度快；2.DCCT已证实血糖控制良好者发生微血管 病变少;3.也有证据表明，用醛糖还原酶抑制剂可防 止 DM发生DN B脂代谢紊乱高胆固醇(TC)可促进GFR的下降速度和肾小球硬化的发展。有证据显示，降低血TC后可使尿蛋白的排泄率减低 C 高血
2、压促进肾小球硬化的发生与发展，有原发性高压家族史的DM患者发生DN危险性增加3倍。血压昼夜节律失常对DN发展有重要影响，夜间血压不降可使GFR下降速率加快3.肾脏血液动力学改变 在DN发展上起重要作用 在DM一开始就可以有肾脏增生肥大，但组织结构尚无异常，此时已有肾血浆流量增多，肾小球毛细血管内压增高，肾小球滤 过率增高2040。肾小球高滤过与DN的形成和发展显著相关 世健会中国糖尿病教育项目 已有证据显示，降低肾小球毛细血管内压和 高滤过可延缓DN的形成与发展，引起肾小球高滤过的原因 1)1)高血糖 2)2)高蛋白摄入 3)3)肾体积增大，致滤过面积增大 4)4)血管活性物质如血 管紧张素(
3、A)、内皮素(ET)、NO、心 钠素、胰岛素样生长因子(IGF)以及伴随出现的胰高血糖素及生长激素增高等 世健会中国糖尿病教育项目 肾小球毛细血管内压增加，可导致肾小球系膜细胞和基质增加，滤过膜的负电荷减少，孔径增大，毛细血管通性增加，开始漏出小分子白蛋白 但可以在近曲小管重吸收以致尿白蛋白排泄不增加 但因细胞溶酶体酶被激活，可致尿N乙酰D氨基葡萄糖苷酶(NAG)活性增加，再进一步发展可使尿蛋白排泄增多、GFR下降，大量蛋白尿发展至肾功能不全 世健会中国糖尿病教育项目4.细胞生长因子 由于DM时多种代谢紊乱造成全身特别是肾脏局部细胞生长因子的改变，而在DN发生发展中起一定 作用，例如：转化生长
4、因子(TGF-)、胰岛素样生长因子(IGF)、血小板源性生长因子(PDGF)、Ang,ET(内皮素)和前列腺素等 可影响肾脏血流动力学改变，并促进肾小球系膜细胞增殖、肥大和胶原合成，最终导致肾小球硬化 世健会中国糖尿病教育项目 5氧化应激 高血糖可产生大量氧自由基，抗氧化能力下降，发生氧化应激，激活蛋白激酶C，使肾脏TGF-mRNA和纤维连接蛋白的表达增加，造成肾脏损伤病理-肾小球 结节性肾小球硬化 最具特征性 即K-W 结节,见于25%以上的DN 尸检病例。其病变位于肾小球周边的毛细血管袢中央,直径20-200um,近似圆形或锥形，结界外周可见同心圆形排列的系膜细胞核，HE 和PA S 染色
5、呈均一的、分界明确分层交织的嗜酸性物质 推测该结节与肾小球毛细血管微血管瘤破裂及系膜裂解成有机片段后的修复性损伤有关,此改变在DN 中具有特异性,常与弥漫性肾小球硬化并存。正常肾小球Thickening of the basement Thickening of the basement membrane membrane(DM-GBM)(normal (DM-GBM)(normal GBM)GBM)Excess production of type IV collagen by epithelial cells Degree of thickening:No relation to rena
6、l function (related to duration period of hyperglycemia)Nodular sclerosis(Kimmelstiel-WilsonNodular sclerosis(Kimmelstiel-Wilsons s nodule)nodule)(Masson trichrome stain)Masson trichrome stain)normal normal nodular sclerosisnodular sclerosisAccumulation of increased mesangial matrix 病理-肾小球 弥漫性肾小球硬化
7、表现为毛细血管壁增厚和系膜区扩张,但整个肾小球病变并非一致,75%的DN 有此改变,无特异性,可单独出现或与结节型硬化并存。病理-肾小球 渗出性改变 肾小囊玻璃滴状病变 糖尿病肾小球硬化症的特异性病变。可见肾小囊基底膜与壁层上皮细胞间出现均质腊样或玻璃样蛋白滴，体积大小不等。肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变 位于肾小球毛细血管基底膜和内皮细胞之间，属于渗出性病变，严重时可导致毛细墩管腔狭窄或肾小囊粘连。肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变不只见于糖尿病肾小球硬化症，还可见于局灶节段性肾小球硬化症、返流性肾病、细动脉硬化性肾小球病。肾小囊玻璃滴状病变和肾小球毛细血管袢纤维素样帽状病变PASM染色呈黑
8、色，PAS染色和Masson染色呈红色。这两种病变是糖尿病肾小球硬化症进展期的表现。Exudative lesionExudative lesion(or Insudative Insudative lesionlesion)HE stain PAM-HE stainInsudation of serum components into subendothelial spaceCapsular droplet exudative lesion exudative lesion(with nodular(with nodular sclerosis)sclerosis)normal 病理-肾血管
9、 DN 肾小球常伴有出、入球小动脉的显著玻璃样变,而高血压只有入球小动脉玻璃样变。Hyalinosis in both afferent and efferent Hyalinosis in both afferent and efferent arteriolesarterioles(highly diagnostic for diabeticnephropathy)(highly diagnostic for diabeticnephropathy)Hyaline-arteriolosclerosisHyaline-arteriolosclerosis of the afferent arteriole病理-小管间质 小管间质可见一些非特异性改变如肾小管变性萎缩、间质可有炎症细胞浸润及晚期纤维化。
