1、最大限度地最大限度地扩扩大抗生素的大抗生素的疗疗效效进进行患者病情的分行患者病情的分级级限制抗生素使用的限制抗生素使用的级级别别策略性定期更策略性定期更换换抗生素抗生素联联合抗生素治合抗生素治疗疗轮换轮换抗生素治抗生素治疗疗控制感染知控制感染知识识培培训训巴塞罗那宣言，西班牙，巴塞罗那宣言，西班牙，2002.10.2002.10.抗生素的分类：抗生素的分类：内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素 大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素 喹诺酮类抗菌药物喹诺酮类抗菌药物 内酰胺类抗生素内酰胺类抗生素一：概 述 1：内酰胺类抗生素是指主核结构上含有内酰胺(lactam)的一大类抗
2、生素 2：内酰胺类抗生素通过干扰细胞壁的生物合成、结合细菌 胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)、抑制转肽酶的交联作用和 阻碍细菌壁的合成，来杀灭细菌。二：分 类1 1：青霉素青霉素(penicillin)自然青霉素类(natural penicillins)耐青霉素酶的半合成青霉素类 氨基苄青霉素类(aminopenicillins)羧基苄青霉素类(carboxypenicillins)脲基青霉素类(ureidopenicillins)咪基青酶烷酸类(amidinopenicillins)2：头孢菌素类头孢菌素类(cephalosporins)包括一、二、三、四代3 3：内酰胺酶抑制剂：内酰胺
3、酶抑制剂：克拉维酸(clavulanic acid，棒酸)舒巴坦(sulbactam，青酶烷砜钠)他唑巴坦(tazobactam)4 4：碳青酶烯类：碳青酶烯类(carbapenems)5 5：氧头孢烯类氧头孢烯类(oxacephems)6 6：单环单环内酰胺类抗菌素内酰胺类抗菌素(monobactms)根据抗菌根据抗菌药药物抗菌作用与血物抗菌作用与血药浓药浓度或作用度或作用时间时间的相关的相关性，大致可将其分性，大致可将其分为为三类：三类：n浓浓度依度依赖赖性：性：抗生素抗生素杀杀菌作用与菌作用与临临床效果与床效果与药药物物浓浓度相关度相关。n时间时间依依赖赖性：性：抗生素的抗生素的杀杀菌作
4、用随抗生素作用菌作用随抗生素作用时间时间增加而增加。增加而增加。n与与时间时间有关但半衰期或有关但半衰期或PAE较长较长：此种分类也此种分类也为为不同不同药药物依据物依据PK/PD参数参数设计给药设计给药方方案提供重要依据。案提供重要依据。氨基糖苷类、氟氨基糖苷类、氟喹诺酮喹诺酮类、类、酮酮内内酯酯类、两性霉素类、两性霉素B等。等。其其对对致病菌的致病菌的杀杀菌作用取决于峰菌作用取决于峰浓浓度，而与作用度，而与作用时间时间关系不密切。可以通关系不密切。可以通过过提高提高Cmax来提高来提高临临床床疗疗效，效，但但Cmax不能超不能超过过最低毒性最低毒性剂剂量，量，对对于治于治疗疗窗比窗比较较窄
5、窄的氨基糖苷类的氨基糖苷类药药物尤物尤应应注意。注意。用于用于评评价价浓浓度性度性药药物物杀杀菌作用的参数主要有：菌作用的参数主要有：nAUC0-24/MIC(AUIC)nCmax/MIC多数多数-内内酰酰胺类、林可霉素类等。胺类、林可霉素类等。抗菌作用与同抗菌作用与同细细菌接触菌接触时间时间密切相关，而与峰密切相关，而与峰浓浓度关系度关系较较小，主要小，主要评评价参数价参数为为:TMIC AUCMIC阿阿齐齐霉素等部分大霉素等部分大环环内内酯酯类类、链链阳菌素类、碳青阳菌素类、碳青霉霉烯烯类、糖类、糖肽肽类、类、唑唑类抗真菌类抗真菌药药等。等。主要主要评评价指价指标标：AUC/MICT1/2
6、PAE如氟康如氟康唑唑，AUC0-/MIC=20可可获获得得较较好好疗疗效。效。Craig WA.Beijing international symposium on antibiotics(post congress of the 7th WPPCCID,2000.)氨基糖苷类属于氨基糖苷类属于浓浓度依度依赖赖型抗生素型抗生素。氨基糖。氨基糖苷类苷类Cmax/MIC与与临临床床疗疗效呈正相关。效呈正相关。在日在日剂剂量不量不变变的情况下，的情况下，单单次次给药给药可以可以获获得得较较多次多次给药给药更高的更高的Cmax，使使Cmax/MIC比比值值增大，从而明增大，从而明显显提高抗菌活性和提
7、高抗菌活性和临临床床疗疗效。效。但但应应注意注意Cmax不得超不得超过过最低毒性最低毒性剂剂量。量。Moore RD.et al.J Infectious Diseases.1987,155(1)93-98氟氟喹诺酮喹诺酮类抗生素类抗生素与氨基糖苷类抗生素同属于与氨基糖苷类抗生素同属于浓浓度度依依赖赖性抗菌性抗菌药药物，且具有物，且具有较长较长的抗生素后效的抗生素后效应应。评评价氟价氟喹诺酮喹诺酮类抗生素类抗生素疗疗效最主要的参数效最主要的参数为为Cmax/MIC、AUC/MIC研究表明研究表明对对革革兰兰阴性菌的阴性菌的24小小时时AUC/MIC比比值应值应在在100以上，以上，对对肺炎肺炎
8、链链球菌的球菌的24小小时时AUC/MIC比比值应值应达达2530。Cmax/MIC达达8-10较为较为合适合适.给药间给药间隔隔时间时间可参考可参考Cmax/MIC、AUC/MIC T1/2和和PAE，多数多数为为日日剂剂量量1-2次次给药给药。-内内酰酰胺类抗生素包括青霉素类、胺类抗生素包括青霉素类、头孢头孢菌素类、菌素类、氨曲南等，氨曲南等，为时间为时间依依赖赖性抗菌性抗菌药药物。物。TMIC是是评评定定该该类类药药物物疗疗效的重要参数。效的重要参数。要达到最大抗菌作用，要达到最大抗菌作用，应应使使TMIC为给药间为给药间隔隔40%50%以上。以上。大大环环内内酯酯类抗生素属于类抗生素属
9、于时间时间依依赖赖性抗菌性抗菌药药物，物，但有但有较长较长的抗生素后效的抗生素后效应应。TMIC、T1/2和和PAE是是评评定定该该类类药药物物疗疗效的重要参数。效的重要参数。某些大某些大环环内内酯酯类类药药物物T1/2较长较长，可考，可考虑虑特殊特殊的的给药给药方案。如阿方案。如阿齐齐霉素血霉素血浆浆T1/2 为为24h，组织组织T1/2可达可达72h,连续连续三日三日给药给药，停，停药药七七天，仍可使天，仍可使组织组织中保持有效中保持有效浓浓度。度。Mutant Selection WindowMPCMICSerum or tissue drug concentration MPC 疗效佳
10、，无突变疗效佳，无突变MSW 疗效可，易突变疗效可，易突变 MIC 无效，亦无突变无效，亦无突变Time post-administrationNightingale CH,Pharmacotherapy,2000治疗时间（天）临床治愈率 1005000510AB12346789此时考察临床疗效 1 1：青霉素：青霉素penicillins)自然青霉素类自然青霉素类(natural penicillins)包括青霉素G和青霉素V。使用方法 抗菌谱 疗效 氨基类青霉素氨基类青霉素 为青霉素基础结构的侧链酰基上加上氨基。包括 氨苄西林、海他西林(hetacillin)，美坦西林(metapicil
11、lin)等 抗菌谱 疗效 稳定性 耐青霉素酶的的半合成青霉素耐青霉素酶的的半合成青霉素 为治疗金葡菌感染而发明。甲氧西林为治疗金葡菌感染而发明。甲氧西林(methicillin)methicillin)为为第一代对金葡菌第一代对金葡菌内酰胺酶稳定的青霉素。内酰胺酶稳定的青霉素。抗菌谱 疗效 稳定性 羧基青霉素类羧基青霉素类 羧苄青霉素为抗绿脓杆菌的第一个青霉素。羧苄青霉素为抗绿脓杆菌的第一个青霉素。抗菌谱 疗效 稳定性 脲基青霉素脲基青霉素 有阿洛西林(azlocillin)，呋苄西林(farbenicillin)、美洛西林(mezlocillin)、阿帕西林(apalcillin)和氧哌嗪青
12、霉素等 抗菌谱 疗效 稳定性 咪基青霉素烷酸类咪基青霉素烷酸类 美西林美西林(mecillinam)对肠杆菌科革兰阴性杆菌有很强的抗菌活性，但对革兰阳性菌、绿脓杆菌等无效。(0406g)4次触静滴。匹美西林匹美西林(pivmecillinam)口服：0.2-0.4gd。青霉素类的新品种青霉素类的新品种 福米西林(formidacillin)阿扑西林(aspoxicillin)青霉素的不良反应青霉素的不良反应 主要不良反应是不同程度的超敏反应，主要不良反应是不同程度的超敏反应，从轻度皮疹到速发型超敏反应从轻度皮疹到速发型超敏反应。可引起粒细胞减少、血小板功能不良和溶血性贫血可引起粒细胞减少、血小
13、板功能不良和溶血性贫血。新青霉素新青霉素II、新青霉素新青霉素III或羧苄青霉素常可引起谷草或羧苄青霉素常可引起谷草 转氨酶转氨酶(GOT)的轻度升高。的轻度升高。肾功能不良的患者，使肾功能不良的患者，使用大剂量的青霉素用大剂量的青霉素G G会出现抽搐会出现抽搐 等神经系统反应。等神经系统反应。甲氧西林常并发过敏性肾炎，甚至间质性肾炎。甲氧西林常并发过敏性肾炎，甚至间质性肾炎。2 2：头孢菌素：头孢菌素第一、二、三、四代(cephalosporins)通常将头孢菌素划分为“代”，实际上在某一代头孢菌素中，其抗菌活性和药物性能都有显著的不同。第一代头孢菌素第一代头孢菌素主要特点是：主要特点是：分
14、 类能抑制链球菌能抑制链球菌A A、B B、C C和和G G组，对肺炎链球菌、金葡菌组，对肺炎链球菌、金葡菌和表皮葡萄球菌的作用较第二代为强；和表皮葡萄球菌的作用较第二代为强；对革兰阴性菌的作用远比第二、三、四代为弱，对沙雷菌属、对革兰阴性菌的作用远比第二、三、四代为弱，对沙雷菌属、产气杆菌、拟杆菌、普通变形杆菌和绿脓杆菌无效。产气杆菌、拟杆菌、普通变形杆菌和绿脓杆菌无效。对对内酰胺酶的稳定性较二、三代为差；内酰胺酶的稳定性较二、三代为差；对肠杆菌属，大肠杆菌，肺炎克雷伯菌有抑制作用；对肠杆菌属，大肠杆菌，肺炎克雷伯菌有抑制作用；某些第一代头孢菌素对肾脏有毒性，如头孢噻酚和头孢唑啉。某些第一代
15、头孢菌素对肾脏有毒性，如头孢噻酚和头孢唑啉。头孢唑啉、头孢拉啶头孢氨苄、头孢羟氨苄 第二代头孢菌素第二代头孢菌素 主要特点是：主要特点是：本组头孢菌素对本组头孢菌素对肠杆科菌和克雷伯菌的作用较第一代为强，肠杆科菌和克雷伯菌的作用较第一代为强，对流感杆菌的活性也增加，并对对流感杆菌的活性也增加，并对-内酰胺酶部分稳定内酰胺酶部分稳定;抗革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或稍弱；抗革兰阳性球菌的活性与第一代头孢菌素相似或稍弱；对绿脓杆菌及大多数肠杆菌、沙雷菌、不动杆菌等无效；对绿脓杆菌及大多数肠杆菌、沙雷菌、不动杆菌等无效；针剂：头孢呋新、头孢美他醇、亚星、达立新等。片剂：西力欣、头孢克罗、赛
16、福欣、第三代头孢菌素 1 1：主要特点有：主要特点有：抗葡萄球菌的作用不如第一、二代头孢菌素，但对链球菌的抗菌抗葡萄球菌的作用不如第一、二代头孢菌素，但对链球菌的抗菌活性比第一、二代头孢菌素增强，对肠球菌的作用较弱；活性比第一、二代头孢菌素增强，对肠球菌的作用较弱；对绝大多数革兰阴性杆菌具有强大的抗菌活性，抗菌谱扩大；对绝大多数革兰阴性杆菌具有强大的抗菌活性，抗菌谱扩大；对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、绿脓杆菌对吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌、枸橼酸杆菌、沙雷菌、绿脓杆菌不动杆菌等均有活性，对大多数厌氧菌有抗菌活性；不动杆菌等均有活性，对大多数厌氧菌有抗菌活性；对大多数对大多数内酰胺
17、酶内酰胺酶(包括青霉素酶和头孢菌素酶包括青霉素酶和头孢菌素酶)高度稳定，高度稳定，但细菌产生的超广谱酶但细菌产生的超广谱酶(ESBLs)能破坏其结构能破坏其结构 1 1：主要特点有：主要特点有：大多数能透过血大多数能透过血脑脊液屏障，常用于严重院内感染和颅内脑脊液屏障，常用于严重院内感染和颅内感染的治疗。感染的治疗。2 2：第三代头孢菌素可以划分为二组：第三代头孢菌素可以划分为二组：氨基噻唑，亚氨基甲基头孢菌素(aminothiazolyl iminomethoxy cephalosporins)抗绿脓杆菌头孢菌素针剂：头孢噻肟、凯复隆针剂：头孢哌酮、先锋必素针剂：头孢曲松、头孢三嗪、罗氏芬针
18、剂：头孢唑肟、益保世林、法珞西针剂：头孢他啶、复达欣、凯复定针剂：莫敌、头孢地嗪世福素美爱克全泽复先力藤 新型三代头孢菌素新型三代头孢菌素 头孢地尼（头孢地尼（全泽复全泽复）特点：特点：1、保留了头孢三代对保留了头孢三代对G-G-的抗菌活性的抗菌活性，其抗菌活性与头孢克肟 及头孢噻肟相当。2、增强了对增强了对G+G+的抗菌活性的抗菌活性，特别是金葡菌金葡菌及肺炎链球菌肺炎链球菌等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性。对金葡菌的 抗菌活性是目前口服头孢菌素中最强的。头孢菌素中最强的。3、对内酰胺酶高度稳定。主要抗菌特点：主要抗菌特点：抗菌谱广，对抗菌谱广，对G-菌（包括绿脓、不动）有强大杀菌活
19、性菌（包括绿脓、不动）有强大杀菌活性三代头孢菌素。对三代头孢菌素。对绿脓和肠杆菌科细菌、绿脓和肠杆菌科细菌、G+性菌、肠球菌性菌、肠球菌作用均比其他头孢菌素强。对厌氧菌和作用均比其他头孢菌素强。对厌氧菌和MRSA仍然不理想。仍然不理想。对对-内酰胺酶十分稳定，对耐三代头孢菌素的菌株仍有抗内酰胺酶十分稳定，对耐三代头孢菌素的菌株仍有抗菌活性。菌活性。其药代动力学特点大致相同，半衰期较短。其药代动力学特点大致相同，半衰期较短。第四代头孢菌素第四代头孢菌素 其代表产品有：头孢匹罗(cefpirome)、头孢吡肟(cefepime）和头孢克里定(ceflidin)等。主要为针剂。抗菌谱 疗效 稳定性
20、适应证适应证 主要适应证有:院内获得性肺炎、严重的社区获得性肺炎、粒细胞缺少症合并感染、院内感染性脓毒症和细菌性脑膜炎等。2002年美国年美国IDSA对马对马斯平的斯平的评评价价马马斯平抗斯平抗G+菌的活性菌的活性优优于于头孢头孢他他啶啶对产对产AmpC酶酶和和ESBLs耐耐药药菌有效菌有效接受接受马马斯平斯平单药单药治治疗疗比接受比接受头孢头孢他他啶啶治治疗疗的患者更少需要加用万古的患者更少需要加用万古霉素霉素马马斯平斯平+万古霉素可替代万古霉素可替代传统传统的的头孢头孢他他啶啶+万古霉素成万古霉素成为为最佳的最佳的联联合合用用药药方案方案可与可与顺铂顺铂、环孢环孢菌素和两性霉素菌素和两性霉
21、素B等有等有肾肾毒性的毒性的药药物同物同时时使用使用不像氨基糖苷类和不像氨基糖苷类和羧羧基青霉素易引起耳、基青霉素易引起耳、肾肾毒性及低毒性及低钾钾血症血症 头孢菌素类的不良反应头孢菌素类的不良反应 1过敏反应 头孢菌素类抗生素可发生过敏反应，临床上表现为皮疹、荨麻疹、红斑和痒疹等，其中以头孢哌酮、头孢三嗪多见。但过敏性休克非常少见。青霉素与头孢菌素的交叉过敏反应率为3-7。此外，也可引起发热、嗜酸粒细胞增多。2肾毒性 第一代头孢菌素，尤其是头孢噻分、头孢噻啶有一定的肾毒性。其余头孢菌素类抗生素在常规剂量时对肾脏无明显影响，也不加重氨基糖苷类抗生素的肾毒性。3肝毒性 约17的患者应用头孢菌素后
22、可出现暂时的转氨酶和碱性磷酸酶活性升高，但一般不需要停止治疗。4血液系统的影响 应用头孢菌素的患者，约3可出现Coomb试验阳性。偶可见IgG红细胞抗体引起的溶血性贫血。有时头孢菌素可直接影响肝内维生素K的合成而发生异常出血。此时可应用维生素K治疗。5饮酒后反应 服用含甲硫四唑侧链的头孢菌素数日之后，如饮用酒精类饮料，有时会出现潮红、恶性、呕吐、出汗、心动过速、呼吸增快，偶有低血压和意识模糊的临床表现。6腹泻 头孢哌酮和头孢三嗪如在胆汁内浓度增高可引起腹泻。其他头孢菌素偶有难辨梭菌或金葡菌性肠炎。3 3、碳青酶烯类抗生素、碳青酶烯类抗生素 以亚胺配能(imipenem，亚胺硫酶素)为代表，已成
23、为治疗严重院内获得性肺炎、混合感染以及多重耐药菌感染的有效药物。抗菌谱 疗效 稳定性容易进入细菌外膜，有特殊的通透性；容易进入细菌外膜，有特殊的通透性；与细菌中所有的与细菌中所有的PBPs亲和力强大，特别是亲和力强大，特别是PBP2优先结合；优先结合；有极强的有极强的-内酰胺酶稳定性；内酰胺酶稳定性；有明显的抗菌素后效应；有明显的抗菌素后效应；具有快速杀菌作用。具有快速杀菌作用。高效：为第一代头孢菌素的高效：为第一代头孢菌素的48倍。倍。光谱：几乎包括所有临床常见的致病菌；但对光谱：几乎包括所有临床常见的致病菌；但对MRSA缺乏缺乏活性，治疗肠球菌也不可靠。活性，治疗肠球菌也不可靠。耐酶：对所
24、有耐酶：对所有-内酰胺酶稳定。用于内酰胺酶稳定。用于ESBL感染。与其他感染。与其他-内酰胺抗生素无交叉耐药。内酰胺抗生素无交叉耐药。明显的抗生素后效应：细菌短暂接触抗生素后，细菌生长明显的抗生素后效应：细菌短暂接触抗生素后，细菌生长在此后一段时间内生长受到抑制的现象。在此后一段时间内生长受到抑制的现象。碳青霉碳青霉烯烯类的类的评评价价优优点：有效地抑制点：有效地抑制产产ESBLs及及AmpC酶细酶细菌菌缺点：价格缺点：价格较较昂昂贵贵，较较易易导导致真菌、嗜麦芽窄食致真菌、嗜麦芽窄食单单胞菌、耐胞菌、耐药铜绿药铜绿假假单单胞菌等二重感染胞菌等二重感染亚亚胺培南胺培南杀灭头孢杀灭头孢菌素耐菌素
25、耐药药菌株的同菌株的同时时可升高自身可升高自身耐耐药药率率 4 4、单环、单环内酰胺抗生素内酰胺抗生素 这是当今世界抗生素领域内竞争最为激烈的一类非典型内酰胺抗生素，许多大医药公司争相开发。抗菌谱 疗效 稳定性5 5、氧头孢烯类、氧头孢烯类-内酰胺类抗生素的特点和在治疗肺部感染中的作用内酰胺类抗生素的特点和在治疗肺部感染中的作用 1 1自然和耐青霉素酶的半合成青霉素，除个别例外，主要作用于革兰阳性球菌特别是链球菌和金葡菌。自然青霉素也可治疗脑膜炎球菌、厌氧球菌、梭状芽胞杆菌属和产气夹膜杆菌。特特 点点2 2氨苄西林，羧基苄，脲基苄青霉素为广谱青霉素，对许 多需氧革兰阴性菌感染的肺炎有效。3脲苄
26、青霉素、氧哌嗪青霉素(哌拉西林)、羧苄青霉素和 替卡西林对绿脓杆菌有效。4 4阿莫西林(amoxicillin)等与内酰胺酶抑制剂合剂相结合可扩大抗菌谱、增强抗菌活性、对包括能产生内酰胺酶的细菌也有效。5 5头孢菌素，从第一到第二，再到第三、四代，抗菌素 对需氧革兰阴性杆菌的作用逐渐增强，而对革兰阳性球菌 的作用逐渐减弱。但新型三代口服头孢菌素，如头孢地尼 （全泽复）全泽复）除保留了头孢三代对G-的抗菌活性外，更增强了对G+的抗菌活性，特别是金葡菌及肺炎链球菌等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性。6 6泰能具有广泛的抗菌谱，可对厌氧和需氧的革兰阳性和 阴性菌都起作用。在治疗肺部感染中的作用
27、在治疗肺部感染中的作用 1 1：在治疗社区获得性肺炎时可以与大环内酯类抗生素联合使用。4 4：院内获得性肺炎的治疗2 2：由肺炎链球菌所致的社区获得性肺炎的治疗。3 3：老年患者或需氧革兰阴性杆菌感染时，可适用广谱抗菌素：内酰胺-内酰胺酶抑制剂或一种第二代头孢菌素。严重感染的患者，特别是ICU的患者，可以选用具有抗绿脓杆菌活性的三代头孢菌素，如头孢他定，也可以用泰能。关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识关于重症肺炎抗菌治疗的若干共识重症肺炎的病原学诊断困难，多数仍属经验性治疗。在经验治疗无重症肺炎的病原学诊断困难，多数仍属经验性治疗。在经验治疗无效时抗菌药物调整可参考下表，头孢吡肟在多种情况下可以选择。效时抗菌药物调整可参考下表，头孢吡肟在多种情况下可以选择。已用抗生素患者的经验性调整治疗已用抗生素患者的经验性调整治疗青霉素类青霉素类头孢菌素类头孢菌素类庆大霉素庆大霉素/妥布霉素妥布霉素亚胺培南亚胺培南喹诺酮类喹诺酮类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类碳青霉烯类环丙沙星环丙沙星环丙沙星环丙沙星/氨基糖苷类氨基糖苷类*氨基糖苷类氨基糖苷类头孢吡肟头孢吡肟哌拉西林哌拉西林/三唑巴坦，头孢吡肟三唑巴坦，头孢吡肟阿米卡星阿米卡星美罗培南，头孢吡肟美罗培南，头孢吡肟*依据本地药敏监测资料(Wanderink RG,2001)已用药物已用药物 首首 选选 可可 选选谢谢观赏！2020/11/561
