1、临床药代动力学研究及相关问题概念药代动力学（PK）药效动力学（PD）PK/PD治疗剂量途径 血浆浓度效应作用部位 PK基础 吸 收分 布消 除Resorption=Absorption+first pass effect 吸收吸收 )-6-5-4-3-2a-酸性糖蛋白白蛋白碱性药物酸性药物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更容易被饱和 l 肝代谢，还有肠、肺、血液肝代谢，还有肠、肺、血液 l 代谢代谢=酶类酶类 抑制、诱导、互动抑制、诱导、互动 基因、年龄、环境的影响基因、年龄、环境的影响 区域内和区域间的个别差异性区域内和区域间的个别差异性 冬夏食物不同诱导可能不同 Resorption I期临床
2、药代动力学研究的方案设计 SFDA指导原则 根据药物的特点设计研究制定I期临床研究方案经常遇到的问题？如何确定起始剂量？如何进行剂量分组？如何确定最大耐受剂量？为什么要进行单剂给药的药代动力学研究？为什么要进行多剂给药的药代动力学研究？是否需要进行特殊人群的药代动力学研究？是否需要进行代谢产物的药代动力学研究u 起始剂量：来自动物实验未观察到不良反应的 剂量no-observed-adverse-effect-level(NOAEL)换算成人体剂量后的一个分量（e.g.,half log or less）。制定I期临床研究方案经常遇到的问题确定起始剂量的原则：安全、科学确定起始剂量参考的文献：
3、I期研究起始剂量的确定FDA 对于I期临床研究提出了人体等效剂量HED(human equivalent dose)的概念，从动物实验数据推算可能产生等价药效的人体剂量。U.S.Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)July 2005 Pharmacology and ToxicologyI期研究起始剂量的确定动物品种小鼠b大鼠b比格犬b成人b标准体重/kg0.020.1510.060.0表面积/m20.0
4、0660.0250.51.62体重系数0.08980.08860.10770.1057系数S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：已知150g（标准体重）大鼠用5mg.kg-1，求成人（标准体重）的用药剂量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的剂量为：Db=Da.Rab=5*0.162=0.81mg.kg-1。Db=Da.Rab（Da和Db是标准体重剂量，mg.kg-1,Rab是换算系数）举例：I期研究的起始剂量确定举例：抗肿瘤药物
5、的起始剂量确定多数抗肿瘤药物的治疗指数很窄，较高的起始剂量可能导致出现严重毒性，甚至患者死亡，从而使得原本具有很好潜力的有效药物不能得以继续研发。另一方面，如果选择过低的起始剂量，那么就有可能使得试验周期延长，造成资源浪费，而且从伦理学角度考虑，不应使过多患者暴露在无效剂量下。因此，起始剂量的选择应当综合非临床药效、毒理和药代动力学/毒代动力学的研究结果综合考虑。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 对于细胞毒类药物，I期临床试验的起始剂量计算原则上相当于非临床试验中啮齿类动物MTD剂量的1/10，或非啮齿类动物MTD剂量的1/6，单位用m
6、g/m2表示，同时还需考察MTD剂量在其他种属动物的毒性反应及可逆性。具体可参考细胞毒类抗肿瘤药非临床研究指导原则。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布举例：抗肿瘤药物的起始剂量确定 对于一些非细胞毒类抗肿瘤药，由于其毒性相对较小，I期临床试验的起始剂量计算可采用非临床试验中非啮齿类动物NOAEL（未观察到不良反应的剂量）的1/5，或者更高。若为国外已进行临床试验的新化合物，已有可靠的可借鉴临床试验资料，参照国外临床研究数据设计国内临床试验的起始剂量也是可以接受的。此时应当考虑不同人种间的差异可能带来的影响。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布举
7、例：抗肿瘤药的剂量递增 耐受性试验：剂量间隔可先大后小 举例：改良Fibonacci 固定百分数递增法，即确定初试剂量后，第二剂量应比第一剂量多一倍；第三剂量比第二剂量多67%；第四剂量比第三剂量多50%；第五剂量比第四剂量多40%；以后的各级均应比上一级多33%。对于细胞毒药物，剂量逐渐递增到MTD就可停止爬坡。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布举例：抗肿瘤药的剂量递增有些非细胞毒类药物的毒性很小，可能不能观察到明显的MTD。但即使药物活性的靶点已经饱和或在没有显著毒性的时候就观察到了明显疗效，也仍然建议研究更高的剂量，以便更好的明确化合物的安全性。如果剂量递增到观
8、察到疗效后，继续增加剂量并没有看到疗效的增加，而毒性增加明显，则应选择较低的剂量进行下一步的研究。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布I期研究方案的设计问题 如何确定最大耐受剂量？l 遇到不良事件是否立刻停止试验？l 已达到方案预先设计的最大耐受剂量是否停止试验？l 毒性分级表（轻、中、重、危及生命）常见的问题是：剂量间隔过大导致安全性问题或I期试验未达到最大耐受剂量，限制了II期临床试验的剂量范围，未能达到有效剂量。推荐使用毒性分级表U.S.Department of Health and Human ServicesFood and Drug Administrat
9、ionCenter for Biologics Evaluation and ResearchApril 2005Mild (Grade 1)Moderate(Grade 2)Severe (Grade 3)Potentially LifeThreatening(Grade 4)ALP1.1-2.0 x ULN2.1-3.0 x ULN 3.0-10 x ULN 10 x ULNALT,AST1.1-2.5 x ULN2.6-5.0 x ULN5.1-10 x ULN 10 x ULNBilirubin*1.1-1.25 x ULN1.26-1.5 x ULN1.51-1.75 x ULN 1
10、.75 x ULN*when accompanied by any increase in Liver Function Test举例：FDA毒性分级表举例：抗肿瘤药的毒性反应观察和评价不良反应性质和严重程度的评价标准遵照国际上通用的药物毒性反应标准（美国国立癌症研究所NCI的常见毒性反应标准（Common Toxicity Criteria，CTC）进行。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布举例：抗肿瘤药的剂量递增为避免更多受试者使用无效药物，在每一剂量水平应选用尽量少的可达到评价要求的患者，一般至少有3名或3名以上可评价的受试者，但若某一剂量并无毒性或很小毒性反应，
11、少于3名受试者也是可接受的。若出现明显毒性，应考虑增加受试者例数。如某一剂量组有1例产生3度以上不良反应，则该剂量水平应继续增加3例受试者，如不再出现，可进入下一剂量组，如仍出现，则停止剂量爬坡。只有当特定剂量水平获得足够评价资料后方可进入下一个剂量水平。抗肿瘤药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布举例：抗高血压药的耐受性研究应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布I期临床试验中耐受性试验与药代动力学的关系l 单独的耐受性
12、试验l 与耐受性试验结合的药代试验l Intensive 药代试验SFDA指导原则：临床药代动力学试验健康受试者的药代动力学1.单次给药（线性药代动力学研究）2.多次给药（稳态药代动力学研究）3.食物的影响4.药物 药物相互作用5.代谢产物的PKSFDA指导原则：临床药代动力学试验特殊人群的药代动力学1.肝功不全2.肾功不全3.老年人4.儿童5.其他：患者及不同种族举例：抗高血压药的药代动力学研究举例：抗高血压药的药代动力学研究“应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该
13、进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。”抗高血压药物临床试验技术指导原则（第二稿）二七年三月 尚未颁布开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计双盲双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计、随机、交叉、单剂、多周期试验设计开放开放、随机、平行、单剂、单周期试验设计、随机、平行、单剂、单周期试验设计双盲双盲、随机、平行、单剂、单周期试验设计、随机、平行、单剂、单周期试验设计开放、随机、平行、多剂给药试验设计开放、随机、平行、多剂给药试验设计双盲、随机、平行、多剂给药试验设计双盲、随机、平行、多剂给药试验设计开放、随机、交叉、单
14、剂、两周期试验设计开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计开放、随机、平行、单剂、两阶段试验设计肝功能不全患者的药代动力学肝功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学肾功能不全患者的药代动力学老年受试者的药代动力学老年受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学儿童受试者的药代动力学SFDASFDA指导原则：至少指导原则：至少8 8例例一般不需要一般不需要根据统计学的把握度进行计算根据统计学的把握度进行计算SFDASFDA指导原则：男女各半（在使用盲法时可指导原则：男女各半（在使用盲法时可能出现数目不等的情况）能出现数目不等的情况）根据根据SFDASFD
15、A指导原则指导原则因试验方案而异因试验方案而异SFDASFDA指导原则：至少指导原则：至少9 9个点个点避免第避免第1 1个取血点是个取血点是CmaxCmax在消除相应至少有在消除相应至少有3 3个取血点个取血点取血至取血至3-53-5个消除相半衰期或血药浓度降至个消除相半衰期或血药浓度降至CmaxCmax的的1/10-1/201/10-1/20。Conc.Conc.CmaxCmaxt tmaxmax标准曲线下限浓度太高标准曲线下限浓度太高TimeTime开始采样时间太晚开始采样时间太晚标准曲线上限标准曲线上限Cmin1/101/20Cmin 1,关系是先凹(C C50)，总体上是S形曲线关系
16、(在线性坐标时)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLES OF C50)EFFECT(FRACTIONS OF Emax)g =0.5g =5g =2g =1药代/药效动力学链式研究间接链式模型定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降药代/药效动力学链式研究定义药时曲线不伴随药效时间曲线在Cmax之后观察到Emax(最大效应)药物浓度下降快于效应强度下降滞后环典型的间接模型药代/药效动力学链式研究间接链式模型Made popular by SHEINER(1979).1.在血浆浓度
17、Cp和效应部位之间引入一级吸收动力学，k1e和ke0是微小的常数 2.估计参数使Ce与效应同步3.给出Ce的直接浓度效应关系PK model for Cpk1eEffect siteCeke0-假设在血浆浓度和效应之间间接链接-间接链接意味着CA给出效应EA:存在一个时间的延迟 因此血浆浓度 Plasma Cp不能反映作用部位的浓度)1(*)1(*50*maxtkeotkeoeCpECeCpEE定义 Emax:为最大效应 EC50:给出50%Emax 时的受体部位药物浓度 Ke0:在血浆和受体之间的平衡常数定义效应部位的浓度(Ce)的确伴随效应时间曲线变化 在Cmax出现时观察到Emax(最大
18、效应)在Ce 与效应之间存在直接关系Ke0:在 Cp 与效应之间校正时间延迟TimeEffectTimeConcentrationCpCe在Ce 与效应之间存在直接关系研究药物研究药物 S1:S1:在口服和静脉给药后建立S1的PK/PD 模型举例举例1:S11:S1研究静脉和口服给药后S1的 PK/PD 特征。研究目的研究目的49/102举例举例1:S11:S1PD PD 参数或生物标志物的选择参数或生物标志物的选择Biomarker XBiomarker X 随给药浓度的升高而降低举例举例1:S11:S1研究方法研究方法药代动力学 PK 采样时间=PD 测量时间:PK/PD 建模 药效动力学
19、:已知作用机制为直接关系（临床终点）IV 和 PO 数据共同建模比较两种给药途径的PD参数举例举例1:S11:S1PK/PD PK/PD 建模建模)*I1(*:150m0gggCpICCpEIEqaxPK/PD 模型:与受体的直接关系 抑制性 sigmoidal Emax 模型:随血浆浓度(Cp)变化与基线值相比的降低举例举例1:S11:S1E0:Biomarker X 基线值，Imax:给药后与基线相比最大抑制百分比，IC50:达到最大抑制效应时的浓度，g:Sigmoidicity 因子，Cp:血浆药物浓度在静脉和口服给药后，在 Biomarker X 和 S1 血浆浓度之间PK/PD关系举
20、例举例1:S11:S1研究方法研究方法结果结果:IV/PO的比较举例举例1:S11:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)Observed data after PO admPKPD model after PO admObserved data after IV admPKPD model after IV admLowerUpperImax(%)9065115IC50 po(ng/ml)743510976IC50 iv(ng/ml)201012552765IC20 po(ng/ml)318IC20 iv(n
21、g/ml)861E0(beats/min)169151187g1.60.912.395%CIParameterEstimate结论结论-S1 的浓度与直接相关确认了 S1的药效作用-最大效应约为 90%几乎恢复正常:疗效好-在静脉给药和口服给药之间，EC50 不同存在一个或几个活性代谢产物的征兆，且浓度在口服给药之后 静脉给药之后 典型地由口服给药后的首过效应代谢所致Biomarker X举例举例1:S11:S1u Cmaxu Tmaxu 半衰期u 线性药代剂量范围u 蓄积比u PK/PD&Pop PK与II期给药方案关系密切的药代参数结果的分析是许多研究报告中缺乏的，研究者应该对研究结果逐一
22、进行分析。例如：u 可耐受剂量范围与有效浓度的关系u Cmax、Cav与有效浓度的关系u Tmax与起效时间的关系u T1/2、AUC与给药频率的关系u 性别、特殊人群、药物-药物相互作用等因素与剂量 调整的关系 I期研究数据如何支持后续研究ICH E3I期研究质量对后续研究的影响l 安全性数据的收集与评价：是否继续开发l PK数据的准确性：给药方案是否正确l 产品说明书的内容I期临床研究的目的：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。是在人体上进行新药研究的起始期，为制定给药方案给药方案提供依据。I期临床研究可为后续研究提供以下数据（可覆盖将来药品说明书的大部分内容）：u人体最大耐受剂量（MT
23、D）-耐受性试验u线性药代动力学范围（Cmax、AUC、Tmax、t1/2）-单剂PK研 究u稳态参数（蓄积比与波动系数）-多剂PK研究u有效剂量范围-PK/PD Linku服法-进食对口服吸收的影响、半衰期对给药次数的影响u剂量调整-特殊人群用药指导、药物-药物相互作用、代谢产物PKu不良事件I期研究的目的与作用说明书I期临床药代动力学研究方案实施 I期临床研究室 组织结构 硬件设施 质量控制 人员培训I期临床试验研究室的组织结构与管理以北京协和医院I期临床研究室为例SOP和质量保障 第一章:I期临床研究室的SOP 第二章:质量保障体系的SOP 第三章:生物分析实验室的SOP 第四章:临床试
24、验过程的SOP 第五章:实验室安全性检查的SOP SOP总数：总数：157157个个各种工作表单：各种工作表单：196196个个Updated:Oct 24,2008I期试验三大关注重点药品管理/样品管理/急救技术支撑 临床试验药品及各类标准品均有专人专柜管理，严格执行SOP 临床试验生物标本严格按照方案和SOP采集、转运、保管 凡涉及试验药品/生物标本摆放、储存的地方均有24小时全天候环境参数（温度/湿度）测定，人工记录和计算机自动记录对此提供双重保障 与急诊科长期合作，急诊科医师定期为I期病房医护人员培训急救技术，所有I期试验急诊大夫均在试验现场随时提供急救技术支撑I期临床研究室使用的软件
25、 样本量估计软件(NQUERY ADVISOR 7.0)药代分析软件(WinNonlin Enterprise version)统计软件(SAS)I期病房信息管理：Promasys 实验室信息管理：Watson LIMS国内、国际认证 在临床药理专业中我室的生物分析实验室于2005年在国内率先获得国际质量体系ISO/IEC 17025ISO/IEC 17025认证认证 获得国家认证认可委员会的计量认证人员培训情况自2005年以来每人每年均有年度培训计划科室负责提供各种内部和外部的GCP/SOP等质量培训及试验技术培训，由质量保障组监督执行仅2007年一年我室就先后组织了1818次质量培训，38
26、38次技术培训，总计5656次培训。每次培训均有包括培训时间、地点、内容、培训者、参加者等信息的书面记录l 包括48台床边监护仪在内的各类临床设 备168168台套l EDC系统1套l 扩音系统1套l 环境温度湿度监控系统1套I期临床试验病房的仪器设备l 包括4台LC-MS/MS在内的各类分析设备3939台套l 实验室信息管理系统1套（Watson LIMS）l 实验室温度湿度监控系统1套生物分析实验室的仪器设备总结报告撰写 SFDA 指导原则 ICH 指导原则SFDA 指导原则：1.5.4 讨论和结论 对临床研究的有效性和安全性结果进行总结，讨论并权衡受试药的利益和风险。不要简单地重复结果，
27、也不要引出新的结果。结论应清晰明确，对其意义和可能的问题应结合文献加以评述，阐明对个体患者或针对人群治疗时所获的利益和需注意的问题以及今后进一步研究的意义。化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则 二五年三月 已颁布ICH E3 STRUCTURE AND CONTENT OF CLINICAL STUDY REPORTS 13.DISCUSSION AND OVERALL CONCLUSIONS“The discussion and conclusions should clearly identify any new or unexpected findings,comment on
28、their significance and discuss any potential problems such as inconsistencies between related measures.The clinical relevance and importance of the results should also be discussed in the light of other existing data.Any specific benefits or special precautions required for individual subjects or at-risk groups and any implications for the conduct of future studies should be identified.Alternatively,such discussions may be reserved for summaries of safety and efficacy referring to the entire dossier(integrated summaries).”感谢您的参与，欢迎提问!
