1、临床药物动力学基础临床药物动力学基础与试验与试验l 目的：目的：确定药物疗效适应症和副作用，对该药安全有效性作出初步评价。2临床药物动力学基础与试验l 代表代表性性 试验抽样应符合总体规律。l 重复重复性 研究结果经得起重复检查。l 随机随机性 分组应符合随机分配原则。l 合理合理性 试验设计要合理。3临床药物动力学基础与试验l一般采用四级标准一般采用四级标准：l痊愈、l显效、l好转。l无效。l以痊愈显效好转，合计计算有效率。4临床药物动力学基础与试验 A A型：型：由药效引起，或与其它药物相互 作用引起得。B B型：型：特异性反应。5临床药物动力学基础与试验lII期的延续，扩大的临床试验，完
2、成300病例临床试验。l目的：目的：在较大范围内评价新药的有效性和安全性。6临床药物动力学基础与试验l即上市后临床试验，又称上市后监测。l目的：目的：进一步考察新药的安全有效性。l包括一下内容：l1 扩大临床试验l2 特殊对象临床试验l3 补充临床试验7临床药物动力学基础与试验l一般经过4个阶段：怀疑推崇低谷合理应用。8临床药物动力学基础与试验血浆药物浓度与药效血浆药物浓度与药效 9临床药物动力学基础与试验l药物剂量与药效之间的关系在个体之间差别较大。一些因素影响血药浓度和药效：l 剂量-血药浓度-药效l 个体差异 个体内差异l 剂型及给药途径 疾病状况l 疾病情况 药物相互作用l 药物相互作
3、用10临床药物动力学基础与试验l地高辛地中毒和治疗作用与血药浓度相关。l地高辛血药浓度与充血性心力衰竭地疗效相关性较差；而与控制心房颤动地相关性较好。l地高辛血药浓度与病人的心室率之间成明显地依从性。11临床药物动力学基础与试验异烟肼治疗结核时，血药浓度与疗效之间成相关性。外周神经病变的发生率不取决于剂量，而依赖于体内血药浓度的持续时间。因此，慢乙酰化者发病率高。异烟肼肝炎在快乙酰化者发病率较高。乙酰化状态与有效血药浓度持续时间，与肝毒性有相关性。12临床药物动力学基础与试验13临床药物动力学基础与试验l击中就发动药物击中就发动药物l 有些药物的药效一旦产生后，药效的持续与受体周围的药物浓度无
4、关。甚至血浆和组织中药物早已消除，而药效仍持续一段时间。l如：单胺氧化酶抑制剂；l利血平；l抗肿瘤药 等14临床药物动力学基础与试验15临床药物动力学基础与试验l靶效应靶效应临床药物治疗的终点临床药物治疗的终点l药物作用与靶器官后产生的效应。此效应可为治疗的目的或终点，也可以是一个代用的或中间的治疗指标。l靶浓度靶浓度药物治疗的中间性终点药物治疗的中间性终点l靶浓度靶浓度：与用药目的（治疗终点）有规律性及半定量关系的血药浓度，在无合适治疗终点或靶效应时可作为药效指标。16临床药物动力学基础与试验l适用于下列情况：l1.找不到一个靶效应作为治疗指标；l2.个体之间药动学变异大，而个体内变异小；l
5、3.药物的治疗指数很小；l4.新药的临床试验17临床药物动力学基础与试验l1 1 血药浓度监测局限性的原因：血药浓度监测局限性的原因：l 血药浓度监测的是原形物，未包括活性代谢产物；血液中药物数量的变化，与受体药物复合物的l 数量变化及药物在受体附近和组织中浓度不一致；l 所测血浆药物是总浓度，而发挥药效的是游离药l 物；l 受体的密度，其周围的 pH值及电解质浓度，可l 明显影响药效；l 同一剂量服用后，药效却不同。18临床药物动力学基础与试验l1 1 游离血药浓度的测定游离血药浓度的测定l测定血浆游离药物，可用下列方法：l 平衡渗透法l 超离心法l 超滤法l 凝胶滤过法 19临床药物动力学
6、基础与试验l药物与蛋白结合取决于药物与蛋白结合取决于：l 药物与蛋白质的亲和力l 药物浓度l 蛋白质浓度l 结合部位上是否有其它物质存在。20临床药物动力学基础与试验l1 1 唾液中药物浓度的测定唾液中药物浓度的测定l与血浆血药浓度监测相比，其特点：l 取样方便l 血浆药物浓度为总浓度，而唾液浓度为l 游离药物浓度l 血浆蛋白结合高的药物，唾液浓度较低。21临床药物动力学基础与试验l1 为新药建立合理的治疗方案l2 预防性治疗药物的血药浓度监测l3 治疗指数小的药物的血药浓度监测l4 治疗药物的中毒症状与疾病本身所引起l 的症状极易混淆l5 药物口服吸收不规则l6 疑有耐药性发生22临床药物动
7、力学基础与试验l一、一、TDM的目的和意义的目的和意义l 给药方案个体化l二、在什么情况下，那些药物需要二、在什么情况下，那些药物需要TDMl1.写血药浓度与药效或毒性反应关系密切的药物l2.药物代谢的个体差异大，或程非线性清除的药物l3.在某些病理状态下l4.合并用药时，药物之间的相互作用l5.需要长期服用的药物l6.中毒症状与疾病本身症状不易区别的药物23临床药物动力学基础与试验l三、三、TDM的方法的方法lHPLCl荧光法l放射免疫法l荧光偏振免疫法24临床药物动力学基础与试验l四、四、TDM的注意事项的注意事项l1 测试技术和方法必须具有高灵敏性l2 血药浓度测定，必须正确认识其临床意
8、义和价值l3 必须掌握好采药时间l4 目前测定的多是药物总浓度，测定游离药物浓度意l 义更大l5 有些药物的代谢产物具有活性l6 药物的旋光性l7 样本必须及时测定。25临床药物动力学基础与试验l药 物 动 力 学药 物 动 力 学（又 称 药 物 代 谢 动 力 学，pharmacokinetics,PK）是应用动力学的原理研究药物及其代谢产物的体内过程，即机体对药物的吸收、分布、代谢和排泄的过程与时间之间的关系。l临床药物动力学临床药物动力学（clinical pharmacokinetics,）将药物代谢动力学基本原理和方法应用于人体对药物的吸收和处置的动力学过程。26临床药物动力学基础
9、与试验l药物吸收方式：l简单被动扩散l易化扩散l主动转运l胞饮 等 l 影响药物吸收的因素：l 药物的转运方式l 药物的理化性质l 给药途径l 剂型l 吸收部位的血流状况l 药物浓度27临床药物动力学基础与试验l口腔吸收 l胃肠道吸收l 从胃吸收l 从小肠吸收l 从直肠吸收l 影响消化道吸收的主要因素：l 药物的理化性质l 剂型l 食物l 胃肠道的功能状态l 首过效应l 药物的相互作用 28临床药物动力学基础与试验l1.21.2 非消化道吸收非消化道吸收(Non-GI absorption)(Non-GI absorption)l静脉给药l肌肉注射l皮下给药l肺吸入l皮肤给药29临床药物动力学
10、基础与试验la 组织血流量 lb 蛋白结合率：lc 体内特殊屏障:l 血脑屏障l 胎盘屏障30临床药物动力学基础与试验l主要在肝脏，药物通过生物转化可产生一下结果：l 转化成无活性代谢物l 无活性药物转变为有活性的代谢物l 将活性药物转化为其它活性物l 产生有毒物质31临床药物动力学基础与试验l肾排泄：药物的肾排泄率滤过率分泌率重吸收率l胆汁排泄 32临床药物动力学基础与试验1.房室模型(compartment model)1.1 一室模型(one-compartment model)X0 给药量K 消除速率常数机体33临床药物动力学基础与试验1.2 二室模型(two-compartment
11、model)X0K10K12K21V1V234临床药物动力学基础与试验2.动力学过程（速率过程,rate process)2.1 一级速率(first-order rate)药物在单位时间内以恒定的百分率转运或转化。dc/dt=-Kc积分后得：c=c0e-Ktc0为初始血浆药物浓度，K为一级消除速率常数 35临床药物动力学基础与试验l2.2 零级速率（zero-order rate)l药物得消除速率在任何时间都是恒定的，二与体内药物浓度无关。l公式：dc/dt=-K0l积分后得：c=c0-K0tlK0为零级消除速率常数 36临床药物动力学基础与试验l2.3 饱和动力学过程(Michaelis-
12、Menten kinetics：l dc/dt=-Vmc/(Km+c)l Km为米氏常数，Vm为最大速率l当Kmc时，即在低浓度时，M-M式可简化为：l dc/dt=-Vmc/Kml这时的药物浓度下降速率与药物浓度呈正比，相近于一级动力学。l当当cKm时，即在高浓度时，M-M式可简化为：l dc/dt=-Vml表示药物浓度下降速率已处于最大速率，为零级过程。)37临床药物动力学基础与试验l1.单次静脉注射l c=c0e-ktl lgc=lgc0 l t1/2=0.693/kl V=X0/C0l CL=KVKt2.30338临床药物动力学基础与试验l单次静脉给药lc=Ae-t+Be-tllgc=
13、lgBt/2.303lLgcr=lgAt/2.303lt 1/20.693/lt 1/20.693/39临床药物动力学基础与试验1.表观分布容积（Apparent volume of distribution,Vd)l Vd=X/C0 lVd的计算：VdX0/c0 (V外推)l VFX0/.AUC (V面积)l Vss=V1+V2+(V稳态)l在一室模型中，V外推V面积V稳态l在二室模型中，V外推V面积V稳态40临床药物动力学基础与试验l意义：l在于利用Vd可对药物在体内的分布情况作出推断，反映药物分布的广泛程度或药物与组织成分的结合程度。41临床药物动力学基础与试验l体重70kg的人，血浆容
14、积约3L，细胞间液约9L，细胞内液约28L，血液以外的水分达37L。l Vd 分布情况l3 35L5L 药物主要分布在循环系统中l肝素 0.06(0.05-0.07L/kg)10 1020L 20L 分布在细胞外l卡那霉素 0.2(0.14-0.3L/kg)l 40L40L 分布细胞外液l异烟肼 0.6(0.4-0.7L/kg)l 100100200L200L 分布深部组织l氯丙嗪 20(2-20L/kg)42临床药物动力学基础与试验l2.清除率（Clearance,CL）l指单位时间内有多少体液或血浆中地药物被完全清除。l表达式：CL=(dx/dt)/c=KX/c=KVl 总清除率CLs=C
15、Lr+CLh+CLother l CLr 肾清除率；CLh 肝清除率。43临床药物动力学基础与试验l3.消除速率常数（K）半衰期（t1/2）l K表示单位时间内体内药物消除的速率。l K值具有可加性。l Ks=Kr+Kh+Kotherl t1/2表示体内血药浓度下降一半所需的时间。l 二室模型中，t1/2分为分布相t1/2（t1/2）和消除相t1/2(t1/2)l 一级消除：t1/2=0.693/Kl 零级消除：t1/2=c0/2K0 l K,V和CL的关系：Cl=KV,将K换成t1/2,则：t1/2=0.693V/CL.44临床药物动力学基础与试验l4.吸收速率常数（Ka）和吸收分数(F)l
16、 Ka 是反映药物吸收快慢地一个指标。l F反应药物吸收的程度，即吸收入体 药物占所给药物的百分比。45临床药物动力学基础与试验l1 生物利用度：指药物被机体吸收的程度和速度。l 绝对生物利用度 以iv给药作对照l 相对生物利用度 以标准制剂作对照l2 生物等效性l评价不同厂家，或同一厂家的不同批次的同一药品能否产生相同的生物效应的指标。l可通过生物利用来评价生物等效性。l46临床药物动力学基础与试验1.iv 持续给药c=(1e-kt)css=K0=cssKV=cssCL负荷剂量：L=cssV=K0KVK0KK0KV47临床药物动力学基础与试验2.口服给药c=(e-Kte-Kat)tmax=l
17、gCmax=e-KtmaxFX0KaV(KaK)2.303KaKKaKFK0V48临床药物动力学基础与试验1.iv多剂量给药cn=X0Ve-K（1e-nK1e-K)达稳态时css=X0e-KtV(1e-K）css(max)=X0V(1e-K）css(min)=X0e-KV(1e-K）0t49临床药物动力学基础与试验平均稳态血药浓度css=X0VK负荷剂量L=X01e-K累积因子R=cssc1=11e-K50临床药物动力学基础与试验2.口服多次给药cn=FKaX0V(KaK)(1enK1e-K)e-Kt1enK1e-K)e-Kt(稳态时css=FKaX0V(KaK)(e-Kt1e-Ke-Kt1e
18、-K)平均稳态血药浓度css=FX0VK51临床药物动力学基础与试验l一、体内药物二相代谢一、体内药物二相代谢(two phases metabolism)l 药物的生物转化分两个时期：l 第一相 第二相 l药物 氧化反应、还原反应、水解 结合的代谢产物l 酶 酶（脂溶性）（水溶性）52临床药物动力学基础与试验l一般情况下生物转化使药物降低生物活性l有些生物转化的产物仍具有活性，或增加：如l去氧苯比妥苯巴比妥l可待因 吗啡l心得安 4羟心得安l无活性药物，生物转化后，生成有活性的产物l CTX 醛磷酰胺53临床药物动力学基础与试验l1.1 微粒体中的药物代谢(CYP mediated biot
19、ransformation)l氧化反应氧化反应：细胞色素p-450的氧化作用。在肝细胞中的内质网上，是一组混合功能氧化酶。包括p-44854临床药物动力学基础与试验l芳香族的羟化通过形成12环氧化合物的中间体，它与组织蛋白形成共价键化合物，此共价键化合物具有下列作用：l 起到抗原作用，使机体产生对抗药物的抗体，这使得机体对药物产生高度敏感反应。l 与肝细胞的组分相结合，导致干细胞损害，甚至死亡。l 与核酸发生反应，改变DNA的核苷酸，形成之突变性。55临床药物动力学基础与试验l还原反应：氯霉素在肝内由硝基还原酶还原。l水解反应：哌替啶被酯酶所酯解。56临床药物动力学基础与试验l1.2 非微粒体
20、药物代谢(Non-CYP biotransformation)l 在胞浆或线粒体中 氧化反应：乙醇脱氢酶l单胺氧化酶l还原反应和酯解作用 57临床药物动力学基础与试验l2.12.1葡萄糖醛酸化反应葡萄糖醛酸化反应l2.2 2.2 甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应甘氨酸、谷氨酸与药物结合反应l 甘氨酸与烟酸、水杨酸、苯甲酸l 谷氨酸与对氨基水杨酸l2.3 2.3 乙酰化反应乙酰化反应 l2.4 2.4 甲基化反应甲基化反应l 去甲肾上腺素在儿茶酚胺甲基转移酶作用l 下，甲基化为甲肾上腺素。l2.5 2.5 硫酸盐形成反应硫酸盐形成反应l 双氢雌酮、雌酮 58临床药物动力学基础与试验l这类药物的萃取率
21、E0.7。l CLintQLl上面公式可简化为：l CLH=QL60临床药物动力学基础与试验l萃取的药物主要是：l 非结合型l 红细胞中的药物l 结合型的药物l此类药物，肝清除药物的能力取决于经如肝脏的药物总量。l药物：心得安、利多卡因、丙米秦、阿司匹林等 61临床药物动力学基础与试验l对高萃取率药物的影响：l 血浆蛋白结合率增加，t1/2缩短；l 血浆蛋白结合率减少，t1/2延长。l 当血浆蛋白结合率 非结合型药物 Vd l由于 t1/2=0.7Vd/CLlVd 上升使t1/2延长。62临床药物动力学基础与试验l肝脏对药物萃取率相当低，ECLintl上面公式简化为：l CLH=fu.CLin
22、tl血浆中被萃取的药物仅限于非结合型。华法领、保泰松、苯妥英等l药物的代谢取决于肝酶附近的药物浓度，即游离药物的浓度。63临床药物动力学基础与试验l根据血浆蛋白结合率对药物的影响，低萃取率药物可分为两类：l1.1.肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合敏感的药物l 此类药物血浆蛋白结合率高，改变血浆蛋白结 合率后，可明显影响药物的消除。CLH=fu.CLint 适合此类药物。苯妥英、甲磺丁尿l2.2.肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物肝酶限制性，血浆蛋白结合不敏感的药物l 药物与血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率的改变，并不明显影响药物的消除。茶碱、氯霉素 64临床药物动力
23、学基础与试验0.51实际肝清除率CL QL/CLintI:QLCLint 低萃取率药物 65临床药物动力学基础与试验l1 肝首过效应l药物肠道吸收肝门静脉肝血窦肝静脉体循环l 首过效应取决于肝对药物的清除率。l 取决于QL/CLint的比值。l 当QLCLint，在曲线II部分的末端，肝实际清除率l CLH=CLintl 当QLK20,药物几乎全部进入血循环，无首过效应；K20K21,药物几乎全部由肝内萃取而消除，生物利用度为0；K21K20,药物生物利用度在100与0之间。69临床药物动力学基础与试验l药酶诱导剂类 诱导 p-450细胞色素酶系 l巴比妥类 p-450b(p450IIA)l多
24、环类 p-448(p450I)l甾体类 p-450p70临床药物动力学基础与试验l1加速药物代谢，降低药效l 巴比妥类 苯巴比妥、华发令、双香豆素等l2使某些药物转化为毒性产物l a：芳香烃羟化酶的诱导（AHH）l 一些物质在AHH作用下，转为具有致癌性。l b:形成不稳定的环氧化物，增加毒性l 苯巴比妥增强氟烷、扑热息痛的肝毒性l3疾病治疗l 黄旦病人l 新生儿高胆红素血症l 氯霉素引起的灰婴综合症 71临床药物动力学基础与试验l对酶的抑制可分为：1.竞争性抑制：如 双香豆素与苯妥英，可竞争，使 血药浓度升高。l2.非竞争抑制：如 氯霉素对微粒体酶非竞争抑制，l 它抑制苯妥英、甲磺丁尿、氯磺丙脲等。l 不提高本身的药物浓度。l72临床药物动力学基础与试验
