1、临床药理学绍兴市住临床药理学绍兴市住院医师规范化培训院医师规范化培训 临床药理学临床药理学是药理学科的分支，是研究是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律药物在人体内作用规律和和人体与药物间相互人体与药物间相互作用过程作用过程的一门交叉学科。它以药理学与临的一门交叉学科。它以药理学与临床医学为基础，阐述床医学为基础，阐述药物代谢动力学药物代谢动力学(简称药简称药代动力学或药动学代动力学或药动学)、药物效应动方学药物效应动方学(简称简称药效学药效学)、毒副反应毒副反应的性质和机制及的性质和机制及药物相互药物相互作用作用的规律等。的规律等。临床药理学的概念临床药理学的概念第一章第一章 绪论绪论
2、临床药理学绍兴市住院医师规范化培训21.1.药效学研究药效学研究（研究药物对人体的影响）（研究药物对人体的影响）2.2.药动学药动学（研究机体对药物的处理）（研究机体对药物的处理）与生物与生物利用度研究利用度研究3.3.毒理学研究毒理学研究（观察药物的各种不良反应）（观察药物的各种不良反应）4.4.临床试验临床试验（分四期）（分四期）5.5.药物相互作用研究药物相互作用研究临床药理学的研究内容临床药理学的研究内容第一章第一章 绪论绪论临床药理学绍兴市住院医师规范化培训31.1.新药的临床研究与评价新药的临床研究与评价2.2.市场药物的再评价市场药物的再评价前两个是前两个是首要任务首要任务3.3
3、.药物不良反应监察药物不良反应监察4.4.承担临床药理教学与培训工作承担临床药理教学与培训工作5.5.开展临床药理服务开展临床药理服务临床药理学的职能临床药理学的职能第一章第一章 绪论绪论临床药理学绍兴市住院医师规范化培训4临床试验中影响试验结果临床试验中影响试验结果三种因素三种因素：疾病本身的变异性；疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏因，即主观性。病人和研究者的偏因，即主观性。因此，临床药理学试验中也必须遵循因此，临床药理学试验中也必须遵循FisherFisher提提出的出的“重复重复、随机随机、对照对照”三项基本原则。三项基本
4、原则。临床试验方法学临床试验方法学第一章第一章 绪论绪论临床药理学绍兴市住院医师规范化培训5临床试验方法学临床试验方法学临床试验的常用方法：临床试验的常用方法：1.1.对照对照随机平行对照、交叉对照试验、随机平行对照、交叉对照试验、序贯对照试验。序贯对照试验。2.2.随机随机单纯随机抽样、均衡随机、均衡单纯随机抽样、均衡随机、均衡顺序随机。顺序随机。3.3.盲法试验盲法试验双盲、单盲双盲、单盲 4.4.安慰剂安慰剂指没有药理活性的阴性对照物指没有药理活性的阴性对照物 第一章第一章 绪论绪论临床药理学绍兴市住院医师规范化培训6200200名感名感冒患者冒患者服用药物服用药物A A用药后体温下降、
5、症状缓解情况用药后体温下降、症状缓解情况不服用药物不服用药物A A不用药后体温下降、症状缓解情不用药后体温下降、症状缓解情况况 随机随机服药组服药组100100人人不服药组不服药组100100人人治疗前症状差别无统治疗前症状差别无统计学意义计学意义治疗治疗1 1天时体温差别天时体温差别有统计学意义有统计学意义1 1天后体温降至正常天后体温降至正常3 3天后体温降至正常天后体温降至正常分析分析：设计设计：结论：结论：药物药物A A治疗感冒有疗效，可显著降低感冒患者体温治疗感冒有疗效，可显著降低感冒患者体温临床试验方法学临床试验方法学第一章第一章 绪论绪论临床药理学绍兴市住院医师规范化培训7时时
6、间间血浆药物浓度血浆药物浓度(mg/L)口口 服服静脉注射静脉注射体内药物浓度随时间体内药物浓度随时间变化的规律变化的规律第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学概概 述述药物在人体内吸药物在人体内吸收、分布、代谢、收、分布、代谢、排泄，应用药代排泄，应用药代动力学的原理设动力学的原理设计和完善给药方计和完善给药方案。案。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训8第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学研究的意义药代动力学研究的意义临床药理学绍兴市住院医师规范化培训9第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学概念药代动力学概念临床药理学绍兴市住院医师规范化培训10第二章第二章
7、 临床药代动力学临床药代动力学药物体内过程药物体内过程 临床药理学绍兴市住院医师规范化培训11第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药物体内过程药物体内过程 临床药理学绍兴市住院医师规范化培训12第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药物的体内过程药物的体内过程临床药理学绍兴市住院医师规范化培训13第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学静脉内给药无吸收过程，其它给药途径按吸收速度排序静脉内给药无吸收过程，其它给药途径按吸收速度排序气雾吸入气雾吸入腹腔注射腹腔注射吸入给药吸入给药舌下给药舌下给药肌肉注射肌肉注射皮下注射皮下注射口服口服直肠给药直肠给药皮肤给药皮肤给药药物的体内过程药物
8、的体内过程临床药理学绍兴市住院医师规范化培训14药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学1 1、胃肠道、胃肠道PHPH对药物吸收的影响：对药物吸收的影响：弱碱性药物在胃液弱碱性药物在胃液（一般情况（一般情况PH1.0PH1.0，进餐，进餐后后3.03.05.05.0）中，）中，解离多，吸收少解离多，吸收少；弱酸性药物在胃液中，解离少，吸收多弱酸性药物在胃液中，解离少，吸收多。弱酸性药物易在胃部吸收，弱碱性药物易在弱酸性药物易在胃部吸收，弱碱性药物易在肠道吸收。肠道吸收。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训15药物的体内过程药物的体内过程-吸收吸收第二章第二
9、章 临床药代动力学临床药代动力学2 2、胃排空速度、肠蠕动及胃肠内容物对药物的、胃排空速度、肠蠕动及胃肠内容物对药物的吸收的影响：吸收的影响：胃动力药，加强或减慢肠蠕动的药物等。胃动力药，加强或减慢肠蠕动的药物等。3 3、药物相互作用的影响：、药物相互作用的影响：吸附、沉淀、络合、黏膜覆盖等。吸附、沉淀、络合、黏膜覆盖等。4 4、首关效应首关效应：药物在通过肠粘膜和肝脏时，因：药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。舌下含服（避免）、直肠给药（部分避免）舌下含服（避免）、直肠给药（部分避免）临床药理学绍兴市住院医师规范化培训1
10、6 药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示，称为与总浓度比值表示，称为血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率。酸性药物酸性药物主要与白蛋白结合；主要与白蛋白结合；碱性药物碱性药物主要与主要与11酸性糖蛋白或脂蛋白结合；酸性糖蛋白或脂蛋白结合；许多许多内源性物质及维生素内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合等主要与球蛋白结合注意：注意：1.1.对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，对于血浆蛋白结合率高的药物，在药物结合达饱和时，再增加给药量，血药浓度骤增再增加给药量，血药浓度骤增.2.2.两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率
11、两种药物竞争血浆蛋白的同一结合部位可使蛋白结合率低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。低的药物在血浆中的游离浓度显著增加，产生毒性反应。药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化培训17 血浆蛋白结合血浆蛋白结合是决定药物血药浓度和作用强是决定药物血药浓度和作用强度的重要因素。度的重要因素。多数药物可不同程度地与血浆蛋白多数药物可不同程度地与血浆蛋白(主要为白主要为白蛋白蛋白)呈可逆结合，被结合的药物不能分布，故不呈可逆结合，被结合的药物不能分布，故不能在作用部位被利用，无药理活性。能在作用部位被利用，无药理活性。
12、血浆蛋白结合率较高的药物：双香豆素、血浆蛋白结合率较高的药物：双香豆素、华华法林、地西泮法林、地西泮、甲苯磺丁脲、保泰松等。、甲苯磺丁脲、保泰松等。药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化培训18 药物的体内过程药物的体内过程-分布分布第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化培训19肾小管的肾小管的重吸收重吸收：肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散。肾小管是脂类屏障，重吸收主要是简单扩散。脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢脂溶性大的药物易被再吸收，排泄缓慢 药物代谢物极性通常大于原形药，易被
13、排泄；药物代谢物极性通常大于原形药，易被排泄；尿液尿液pHpH影响药物重吸收影响药物重吸收。碱化尿液使酸性药物。碱化尿液使酸性药物在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，在尿中离子化，酸化尿液使碱性药物在尿中离子化，阻止药物重吸收阻止药物重吸收药物的体内过程药物的体内过程-排泄排泄第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化培训20第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义半衰期（主要指半衰期（主要指消除半衰期消除半衰期）表观分布容积表观分布容积 清除率清除率 药药-时曲线与曲线下面积时曲线与曲线下面积 生物利用度生
14、物利用度 稳态血药浓度稳态血药浓度临床药理学绍兴市住院医师规范化培训21第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义半衰期半衰期（half life half life，t1/2 t1/2）定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除定义：包括吸收半衰期、分布半衰期和消除半衰期，其中半衰期，其中消除半衰期消除半衰期最为重要，代表最为重要，代表血血药浓度降低一半所需要的时间药浓度降低一半所需要的时间。5 half-lives=97%of drug eliminated5 half-lives=97%of drug eliminated!当仃止用药时间达到当仃止
15、用药时间达到5 5个药物的个药物的t1/2t1/2时，药物时，药物的血浓度（或体存量）仅余原来的的血浓度（或体存量）仅余原来的3%3%，可认，可认为已基本全部消除。为已基本全部消除。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训22 生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)定义：是指药物吸收进入血液循环的程度和速定义：是指药物吸收进入血液循环的程度和速度，分度，分绝对生物利用度绝对生物利用度和和相对生物利用度相对生物利用度 生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量相对量(AUCAUC)表示吸收程度表示吸收程度，用
16、血药峰浓度，用血药峰浓度(CmaxCmax)及达峰时间及达峰时间(TmaxTmax)表示吸收速度表示吸收速度。生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的品的AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax等三个参数是否有差异。等三个参数是否有差异。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化培训23 生物利用度生物利用度(bioavailability)(bioavailability)定义：是指药物吸收进入血液循环的程度和速定义：是指药物吸收进入血液循环的程度和速度，分绝对生物利
17、用度和相对生物利用度度，分绝对生物利用度和相对生物利用度 生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的生物利用度可通过测定药物进入全身血循环的相对量相对量(AUCAUC)表示吸收程度表示吸收程度，用血药峰浓度，用血药峰浓度(CmaxCmax)及达峰时间及达峰时间(TmaxTmax)表示吸收速度表示吸收速度。生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药生物利用度检验是通过比较试验药品与标准药品的品的AUCAUC、CmaxCmax、TmaxTmax等三个参数是否有差异。等三个参数是否有差异。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化
18、培训24第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化培训25 稳态血药浓度稳态血药浓度(steady-state plasma-concentrationsteady-state plasma-concentration，CssCss)定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次定义：若以一定时间间隔，以相同的剂量多次给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至给药，则在给药过程中血药浓度可逐次叠加，直至血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，血药浓度维持一定水平或在一定水平内上下波动，该范围即称为稳态浓度。该范围即称为稳态浓度。当用药总时间达到当用药总时间达到5
19、5个药物的个药物的t1/2t1/2时，血浓度（或体时，血浓度（或体存量）已接近达到最大值的存量）已接近达到最大值的97%97%，可认为已达稳态。，可认为已达稳态。给药间隔时间给药间隔时间与与每次用药剂量每次用药剂量不影响达稳态时间。不影响达稳态时间。药代动力学参数及其意义药代动力学参数及其意义第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化培训26第二章第二章 临床药代动力学临床药代动力学临床药理学绍兴市住院医师规范化培训27 治疗药物监测治疗药物监测(therapeutic drug mornitoring,therapeutic drug mornitoring,T
20、DMTDM），是在药代动力学原理的指导下，应用现），是在药代动力学原理的指导下，应用现代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中代先进的分析技术，测定血液中或其他体液中药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药药物浓度，用于药物治疗的指导与评价。对药物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。物治疗的指导，主要是指设计或调整给药方案。因此，又称为临床药代动力学监测（因此，又称为临床药代动力学监测（clinical clinical pharmacokinetic mornitoringpharmacokinetic mornitoring，CPMCPM）治疗药物监测的概念治疗药物监测的概念第三章第三
21、章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案临床药理学绍兴市住院医师规范化培训28为什么要制定个体化给药方案为什么要制定个体化给药方案第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案不同患者对剂量的需求是不同的，这源于多种因素：不同患者对剂量的需求是不同的，这源于多种因素：1.1.个体差异；个体差异；2.2.药物剂型、给药途径及生物利用度；药物剂型、给药途径及生物利用度；3.3.疾病状况；疾病状况；4.4.合并用药引起的药物相互作用。合并用药引起的药物相互作用。只有针对每个病人的具体情况制定只有针对每个病人的具体情况制定个体化给药方案个体化给药方案，才能使药物的治疗实现安全有效。
22、才能使药物的治疗实现安全有效。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训29影响血药浓度与药理作用的因素影响血药浓度与药理作用的因素第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案临床药理学绍兴市住院医师规范化培训30第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案有效血药浓度范围的概念有效血药浓度范围的概念 多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关多数药物的血药浓度与药理效应具有良好的相关性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度性。这种相关性甚至持续到血药浓度与毒副反应程度相关上相关上 有效血药浓度范围有效血药浓度范围通常是指最低有效浓度与最低通常是指最低有效浓度与最低中
23、毒浓度之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作中毒浓度之间的血药浓度范围。临床上常将此范围作为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒为个体化给药的目标值，以期达到最佳疗效和避免毒副反应。副反应。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训31第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案TDMTDM的临床的临床指征指征药物的有效血浓度范围狭窄；药物的有效血浓度范围狭窄；同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，同一剂量可能出现较大的血药浓度范围差异的药物，如如三环类抗抑郁药三环类抗抑郁药；具有非线形药代动力学特征的药物，如具有非线形药代动力学特征的药物，如苯妥英钠苯妥英钠、茶碱茶碱、
24、水杨酸水杨酸等；等；肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除肝肾功能不全或衰竭的患者使用主要经肝代谢消除（茶碱茶碱等）或肾排泄（等）或肾排泄（氨基甙类抗生素氨基甙类抗生素等）的药物时。等）的药物时。以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；以及胃肠道功能不良的患者口服某些药物时；临床药理学绍兴市住院医师规范化培训32第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案TDMTDM的临床的临床指征指征长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者长期用药的患者，依从性差，不按医嘱用药；或者某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）某些药物长期使用后产生耐药性；或诱导（或抑制）肝药酶的活
25、性而引起的药效降低（或升高），以及原肝药酶的活性而引起的药效降低（或升高），以及原因不明的药效变化；因不明的药效变化；怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂怀疑患者药物中毒，尤其有的药物的中毒症状与剂量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。量不足的症状类似，而临床又不能辨别的。合并用药产生相互作用而影响疗效的；合并用药产生相互作用而影响疗效的；药代动力学的个体差异很大；药代动力学的个体差异很大；常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，常规剂量下出现毒性反应，诊断和处理过量中毒，以及医疗事故提供法律依据；以及医疗事故提供法律依据；当病人的血浆蛋白含量低时，需要测定血中游离药当病人的血浆蛋
26、白含量低时，需要测定血中游离药物的浓度，如苯妥英钠。物的浓度，如苯妥英钠。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训33第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案哪些药物需要进行哪些药物需要进行TDMTDM临床药理学绍兴市住院医师规范化培训34第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案决定是否进行决定是否进行TDMTDM的的原则原则1.1.病人是否使用了适用其病症的病人是否使用了适用其病症的最佳药物最佳药物？2.2.药效是否药效是否不易判断不易判断？3.3.血药浓度与药效间的血药浓度与药效间的关系是否适用于病情关系是否适用于病情？4.4.药物对于此类病症的药物对于此类病
27、症的有效范围是否很窄有效范围是否很窄？5.5.药动学参数药动学参数是否因病人内在的变异或其它干扰因素是否因病人内在的变异或其它干扰因素而而不可预测不可预测？6.6.疗程长短疗程长短是否能使病人在治疗期间受益于是否能使病人在治疗期间受益于TDMTDM？7.7.血药浓度测定的结果是否会血药浓度测定的结果是否会显著改变临床决策并提显著改变临床决策并提供更多的信息供更多的信息？如果上述问题都得到了肯定的回答，则如果上述问题都得到了肯定的回答，则TDMTDM将是合理和将是合理和有意义的。有意义的。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训35第三章第三章 治疗药物监测与给药方案治疗药物监测与给药方案血药浓度的测
28、定方法血药浓度的测定方法可供血药浓度可供血药浓度测定的方法测定的方法有：有：1.1.光谱法：紫外分光光度法、荧光分光光度法。光谱法：紫外分光光度法、荧光分光光度法。2.2.色谱法：薄层层析、气相色谱和色谱法：薄层层析、气相色谱和高效液相色谱高效液相色谱（HPLCHPLC）、液质联用（）、液质联用（LC-MSLC-MS）3.3.免疫法：放射免疫法、酶免仪法、荧光免疫法、免疫法：放射免疫法、酶免仪法、荧光免疫法、游离基免疫法和游离基免疫法和荧光偏振免疫法（荧光偏振免疫法（FPIAFPIA）临床药理学绍兴市住院医师规范化培训36第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题 一次用药之后
29、相隔不同时间测定药物效应，以时间一次用药之后相隔不同时间测定药物效应，以时间为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到为横座标、药物效应强度为纵座标作图，即得到时效曲时效曲线线。如果再在治疗有效的效应强度和出现毒性反应的效。如果再在治疗有效的效应强度和出现毒性反应的效应强度处分别各作一条与横轴平行的横线，则在时效曲应强度处分别各作一条与横轴平行的横线，则在时效曲线图上可以得到下列信息：线图上可以得到下列信息：1.1.起效时间；起效时间；2.2.最大效应时间；最大效应时间；3.3.疗效维持时间；疗效维持时间；4.4.作用残留时间。作用残留时间。时效曲线时效曲线临床药理学绍兴市住院医师规范化培训3
30、7第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题受体的基本概念受体的基本概念 受体受体是是糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子糖蛋白或脂蛋白构成的生物大分子，存，存在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体各在于细胞膜、胞浆或细胞核内。各种不同的受体各有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。有特异的结构和构型。受体上有多种功能部位。能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为能与受体结构互补并能与受体结合的物质称为该受体的该受体的配体配体(1igand)(1igand)。药物就是一种配体，只能。药物就是一种配体，只能和与之相应的受体相结合，这是药物作用特异性的和与之相应的受体相结合，这是药
31、物作用特异性的根本原因。根本原因。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训38第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题1.1.配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应配体与受体结合成复合物后激发相应生理效应的能力叫做的能力叫做内在活性内在活性(intrinsic activity)(intrinsic activity)。2.2.有内在活性的配体叫做有内在活性的配体叫做受体激动药受体激动药(agonist)(agonist)。3.3.没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生没有内在活性的配体与受体结合后不能激发生理效应，反会妨碍受体激动药的作用，这类配体理效应，反会妨碍受体激动药的
32、作用，这类配体叫做叫做受体拮抗药受体拮抗药(antiagonist)(antiagonist)。受体的基本概念受体的基本概念临床药理学绍兴市住院医师规范化培训39第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题 药物，作为一种配体，其作用的药物，作为一种配体，其作用的强弱由强弱由两个方面的因素两个方面的因素决定。决定。其一，药物与受体结合的其一，药物与受体结合的“量量”的大小。的大小。其二，药物的内在活性的大小。其二，药物的内在活性的大小。受体的基本概念受体的基本概念临床药理学绍兴市住院医师规范化培训40第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题影响药物作用的因素影响
33、药物作用的因素药物方面的因素药物方面的因素机体方面的因素机体方面的因素环境方面的因素环境方面的因素临床药理学绍兴市住院医师规范化培训41第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题药物方面的因素药物方面的因素1.1.给药方案给药方案 包括包括剂量问题、给药途径、给药时间间隔剂量问题、给药途径、给药时间间隔、疗程、疗程等。等。2.2.药物剂型问题药物剂型问题 缓释制剂、控释制剂、糖衣片、肠溶片、缓释制剂、控释制剂、糖衣片、肠溶片、肠溶胶囊肠溶胶囊等。等。3.3.制药工艺问题制药工艺问题4.4.药物相互作用药物相互作用5.5.复方制剂复方制剂(成药成药)问题问题临床药理学绍兴市住院医
34、师规范化培训42第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题控释制剂控释制剂临床药理学绍兴市住院医师规范化培训43第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题拜新同控释片图解拜新同控释片图解 渗透泵渗透泵临床药理学绍兴市住院医师规范化培训44第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题两种类型的渗透泵图解两种类型的渗透泵图解临床药理学绍兴市住院医师规范化培训45第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题机体方面的因素机体方面的因素1.1.年龄年龄 不同年龄的病人对药物的作用的反应不同年龄的病人对药物的作用的反应可能有较大的差异。因为在机
35、体生长发育以及可能有较大的差异。因为在机体生长发育以及衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药衰老等过程的不同阶段，各项生理功能和对药物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物物的处置能力都可能有所不同，从而影响药物的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。的作用。老年人及儿童期尤其值得注意。(1)(1)老年人老年人：老年人的主要器官功能有所减退。：老年人的主要器官功能有所减退。老年人药物使用剂量一般规定为成人的老年人药物使用剂量一般规定为成人的3/43/4。(2)(2)儿童儿童：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成：儿童，特别是幼儿，身高体重均较成人为小，不能按成人剂量用药。人为小，不能按成人剂量用药。
36、临床药理学绍兴市住院医师规范化培训46第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题2.2.性别性别 女性一般体重较男性为轻，肌肉较女性一般体重较男性为轻，肌肉较男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之男性为少，用药量相同时作用可能有强弱之别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂别。女性体内脂肪所占比例较男性为大，脂溶性药物的分布也会有所不同。溶性药物的分布也会有所不同。3.3.营养状态营养状态 营养不良者体重轻，脂肪组织营养不良者体重轻，脂肪组织少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和少，血浆蛋白含量低，会影响药物的分布和与血浆蛋白的结合量，可使药物血浓度及血与血浆蛋白的结合量，可使药
37、物血浓度及血中游离药物浓度较高。中游离药物浓度较高。机体方面的因素机体方面的因素临床药理学绍兴市住院医师规范化培训47第四章第四章 临床用药中的药效学问题临床用药中的药效学问题机体方面的因素机体方面的因素4.4.精神因素精神因素 精神因素对药物作用确实可有明显影响精神因素对药物作用确实可有明显影响5.5.疾病因素疾病因素 （1 1）疾病对药物体内过程的影响）疾病对药物体内过程的影响 （2 2）疾病对机体对药物反应性的影响）疾病对机体对药物反应性的影响6.6.遗传因素、种族差异与种属差异遗传因素、种族差异与种属差异7.7.生物节律生物节律临床药理学绍兴市住院医师规范化培训48第四章第四章 临床用
38、药中的药效学问题临床用药中的药效学问题环境方面的因素环境方面的因素1.1.生活习惯生活习惯 食物、水果、酒精、碳水饮料等都可能影响食物、水果、酒精、碳水饮料等都可能影响药物的作用。药物的作用。吸烟、嗜酒等不良生活习惯吸烟、嗜酒等不良生活习惯 不规则的生活规律影响用药依从性不规则的生活规律影响用药依从性2.2.环境污染环境污染 大气中的铅、有机溶剂等吸入，影响药物在大气中的铅、有机溶剂等吸入，影响药物在体内的作用。体内的作用。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训49第五章第五章 新药的临床研究与设计新药的临床研究与设计 新药的临床研究新药的临床研究，指新药开发研究后期的，指新药开发研究后期的临床药
39、理学研究，以认识新药用于人体的安全临床药理学研究，以认识新药用于人体的安全有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临有效性，根据不同类别新药的技术要求分为临床试验床试验(clinical trial)(clinical trial)和生物等效性试验和生物等效性试验(bioequivalent test)(bioequivalent test)。我国新药审批办法规定：新药临床研我国新药审批办法规定：新药临床研究必须符合究必须符合药品临床试验管理规范药品临床试验管理规范（good good clinical practiceclinical practice，GCPGCP）新药临床研究的概念和意义新
40、药临床研究的概念和意义临床药理学绍兴市住院医师规范化培训50第五章第五章 新药的临床研究与设计新药的临床研究与设计新药临床试验与设计新药临床试验与设计 新药的临床试验分为新药的临床试验分为I I、期期临临 床试验：床试验：I I期期临床试验是初步的临床药理学人体安全临床试验是初步的临床药理学人体安全性评价试验，观察人体对于新药的性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药耐受程度和药物代谢动力学物代谢动力学，提供给药方案。，提供给药方案。IIII期期临床试验是随机双盲对照临床试验，临床试验是随机双盲对照临床试验，对对新药有效性及安全性作出初步评价新药有效性及安全性作出初步评价，确定剂量；，确定剂
41、量；设计时应设计时应符合代表性、重复性、随机性和合理性符合代表性、重复性、随机性和合理性四个原则四个原则。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训51第五章第五章 新药的临床研究与设计新药的临床研究与设计新药临床试验与设计新药临床试验与设计 期期临床试验是扩大的临床试验是扩大的多中心临床试验多中心临床试验，进，进一步评价新药的有效性和安全性。一步评价新药的有效性和安全性。期期临床试验是临床试验是新药上市后监测新药上市后监测，在广泛使，在广泛使用条件下观察疗效和不良反应。用条件下观察疗效和不良反应。临床试验最低病例数要求：临床试验最低病例数要求：期期20203030例，例，期期100100例，例，期期
42、300300例，例，期期20002000例例。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训52第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点1.1.吸收吸收 妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道妊娠期胃酸分泌减少，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退，平滑肌张力减退，口服药物的吸收延缓口服药物的吸收延缓。2.2.分布分布 妊娠期药物分布容积明显增加；妊娠期白蛋白减妊娠期药物分布容积明显增加；妊娠期白蛋白减少，使少，使药物分布容积增大药物分布容积增大3.3.代谢代谢 妊娠期妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化肝微粒体酶活性有较大的变化4.4.排泄排泄
43、孕妇心搏出量和肾血流量的增加，孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率肾小球滤过率增加约增加约5050。临床药理学绍兴市住院医师规范化培训53用药与致畸的关系用药与致畸的关系1.1.畸形主要发生在畸形主要发生在器官形成期器官形成期（3 31212周周）妊娠妊娠4 4个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，个月以后，胎儿绝大多数器官已形成，药物致畸的敏感性降低；药物致畸的敏感性降低；对尚未分化完全的器官对尚未分化完全的器官(如生殖系统如生殖系统)仍有可仍有可能受损；能受损；2.2.神经系统神经系统在整个妊娠期间持续分化、发育，在整个妊娠期间持续分化、发育，故故药物的影响一直存在药物的影响一直存在。3
44、.3.有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿有些药物对胎儿的致畸作用，不表现在新生儿期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用期，而是在若干年后才显示出来。如孕妇服用乙乙烯雌酚烯雌酚致青春期少女阴道腺癌。致青春期少女阴道腺癌。第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药临床药理学绍兴市住院医师规范化培训54药物通过胎盘的影响因素药物通过胎盘的影响因素1.1.药物的脂溶性药物的脂溶性：脂溶性高的药物易经胎盘扩散：脂溶性高的药物易经胎盘扩散进入胎儿血循环。进入胎儿血循环。2.2.药物分子的大小药物分子的大小：分子量小的药物易通过胎盘。：分子量小的药物易通过胎盘。3.3.药物的药物的离
45、解程度离解程度：离子化程度低的经胎盘渗透：离子化程度低的经胎盘渗透较快。较快。4.4.与与蛋白的结合力蛋白的结合力：药物与蛋白的结合力与通过：药物与蛋白的结合力与通过胎盘的药量成反比。胎盘的药量成反比。5.5.胎盘血流量胎盘血流量：胎盘血流量对药物经胎盘的转运：胎盘血流量对药物经胎盘的转运有明显影响。有明显影响。第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药临床药理学绍兴市住院医师规范化培训55药物对胎儿危害的分类标准药物对胎儿危害的分类标准 美国美国FDAFDA于于19791979年，根据动物实验和年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，将临床实践经验及对胎儿的不良影响
46、，将药物分为药物分为A A、B B、C C、D D、X X五类。五类。第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药临床药理学绍兴市住院医师规范化培训561.1.有明确的指征，选择对胚胎有明确的指征，选择对胚胎/胎儿无害的药物。胎儿无害的药物。2.2.用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。用药时清楚了解孕周，严格掌握剂量，及时停药。3.3.使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。使用对胎儿有影响的药物时要权衡利弊。4.4.决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药决定用药时，选择同类药物中对胎儿影响最小的药物。物。5.5.早期妊娠用药时要非常慎重，对于非急性的疾病，早期妊娠用药
47、时要非常慎重，对于非急性的疾病，可以暂不用药。可以暂不用药。以妊娠期合理用药原则以妊娠期合理用药原则第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药临床药理学绍兴市住院医师规范化培训571.链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；链霉素、庆大霉素和卡那霉素对听神经有损害；2.氯霉素可导致氯霉素可导致“灰婴综合征灰婴综合征”；3.四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；四环素可致乳牙色素沉着和骨骼发育迟缓；4.呋喃妥因可能导致溶血；呋喃妥因可能导致溶血；5.磺胺类药物致核黄疸。磺胺类药物致核黄疸。这些药物妊娠期不宜应用。这些药物妊娠期不宜应用。以下抗生素须引起足够重视以下抗生素须引起足
48、够重视第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药临床药理学绍兴市住院医师规范化培训581.应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿应用克霉唑、制霉菌素未见对胎儿有影响。有影响。2.灰黄霉素灰黄霉素可致连体双胎；可致连体双胎；3.酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有酮康唑可对动物致畸，如孕妇确有应用指征，需衡量利弊。应用指征，需衡量利弊。4.酮康唑酮康唑可分泌到乳汁，增加新生儿可分泌到乳汁，增加新生儿核黄疸的机率。核黄疸的机率。抗真菌药抗真菌药 第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇女用药妊娠期和哺乳期妇女用药临床药理学绍兴市住院医师规范化培训59 1.新生儿血浆白蛋白含量少新生儿血浆白蛋白含量少，与药
49、物结合的能力，与药物结合的能力差，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶差，新生儿肝功能尚未健全，葡萄糖醛酸转移酶活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除能力活性低，使新生儿对多种药物的代谢、消除能力低，易致药物中毒。低，易致药物中毒。2.哺乳期忌用药哺乳期忌用药有抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺有抗肿瘤药、锂制剂、抗甲状腺药及喹诺酮类；药及喹诺酮类；3.应用应用甲硝唑及放射性药物甲硝唑及放射性药物时，应暂停哺乳。时，应暂停哺乳。4.哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适哺乳期允许应用的药物，也应掌握适应证，适时适量应用。时适量应用。哺乳期临床合理用药哺乳期临床合理用药第七章第七章 妊娠期和哺乳期妇
50、女用药妊娠期和哺乳期妇女用药临床药理学绍兴市住院医师规范化培训60脏器功能发育不全，酶系统发育尚水成熟，脏器功能发育不全，酶系统发育尚水成熟，药物代谢及排泄速度慢。药物代谢及排泄速度慢。随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物随出生体重、胎龄及生后日龄的改变，药物代谢及排泄速度变化很大。代谢及排泄速度变化很大。病儿之间个体差异很大。病儿之间个体差异很大。在病理状况下，各功能均减弱。在病理状况下，各功能均减弱。新生儿对药物反应的特点新生儿对药物反应的特点 第八章第八章 新生儿及儿童用药新生儿及儿童用药临床药理学绍兴市住院医师规范化培训61一、新生儿药物的吸收与给药途径一、新生儿药物的吸收与给药途径
