1、第二节 常见抗肿瘤药物的作用与特点一一二二三三四四五五六六干扰核酸代谢的药物直接影响和破坏DNA结构及功能的药物影响转录过程的药物抑制蛋白质合成的药物生物治疗药物其他抗肿瘤药物二、直接影响和破坏DNA结构及功能的药物（一）烷化剂 氮芥 环磷酰胺（二）破坏DNA的铂类化合物 顺铂 卡铂（三）破坏DNA的抗生素类药物 丝裂霉素-C 博来霉素（四）拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类 依托泊苷（一）烷化剂环磷酰胺（CTX）【药理作用】在体外无抗癌作用；在体内经肝脏转化为醛磷酰胺，在肿瘤组织分解出环磷酰胺氮芥，才与DNA发生烷化作用，形成交叉联结，影响DNA功能，抑制肿瘤的生长。属周期非特异性药物，选择性较高，
2、抗瘤谱广，毒性较低。【体内过程】口服吸收良好。在肝内被CYP450催化氧化为4-羟基环磷酰胺，再开环成醛磷酰胺，后者主要代谢为丙烯醛和环磷酰胺氮芥。丙烯醛无抗肿瘤活动，但有膀胱刺激作用。代谢物主要从尿中排泄。【临床应用】恶性淋巴瘤急性白血病和慢性淋巴细胞白血病对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胸腺瘤等均有一定的疗效。【不良反应】骨髓移植消化道反应出血性膀胱炎等泌尿道症状少数病人有头昏、不安、幻觉、脱发。偶见色素沉着，长期使用可抑制性腺。（二）破坏DNA的铂类化合物 顺铂（顺氯氨铂，DDP）【药理作用】DDP在体内先将氯解离，然后与DNA上的碱基共价结合，形成双链间的交叉联结或
3、单链类两点的联结而破坏DNA的结构和功能。属周期非特异性药物，抗瘤谱广。【体内过程】超过90%的DDP与血浆蛋白结合，不易通过血脑屏障，在肝、肾、肠和睾丸等组织浓度较高。由尿中缓慢排出。【临床应用】睾丸肿瘤对头颈部癌、甲状腺癌及膀胱癌、卵巢癌、淋巴瘤、软组织肉瘤疗效也较好。对乳腺癌、肺癌、宫颈癌也有效。见效快，但缓解期短。【用法与用量】iv或ivgtt：2030mg/d，45d为一疗程，连用34个疗程，疗程间隔34w。亦可用大剂量法，50120mg/m2，34w/次，配合水化，使尿量保持在20003000ml。也可在动脉内、胸腔内和腹腔内注射。【不良反应】消化道反应骨髓移植耳毒性肾毒性其他：偶
4、见过敏反应、外周神经病变及肝功能损害等。卡铂（CBP）u 为第二代铂类配合物，抗癌作用与顺铂相似，但抗恶性肿瘤活性较强，毒性较低。u 用于治疗小细胞肺癌、头颈部鳞癌、卵巢癌及睾丸肿瘤等。u 主要不良反应为骨髓抑制。（三）破坏DNA的抗生素类药物 博来霉素（BLM）【药理作用】与铜或铁离子络合产生游离氧破坏DNA，使DNA单链断裂，阻止DNA的复制。属周期非特异性药物，抗瘤谱广。【体内过程】BLM静注（15U/m2）后，血浆峰浓度可达15mU/ml，相和相t1/2分别为24min及4h。在皮肤、肺和淋巴等组织浓度较高。大部分经肾排泄，肾功能不全时消除减慢。【临床应用】主要用于治疗鳞状上皮癌，另对
5、淋巴瘤类，如霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤以及睾丸癌、黑色素瘤也有一定疗效。【用法与剂量】肌肉和静脉注射1530mg/次，qd或每周23次，300600mg为一疗程量。【主要不良反应】对造血系统影响轻微。常可出现发热、食欲不振、脱发、皮肤色素沉着等。少见而严重者为肺纤维化变性而致死，若有肺部症状者应立即停药，并给予肾上腺皮质激素促其恢复。（四）拓扑异构酶抑制剂 喜树碱类喜树碱（CPT）是从我国特有珙桐科植物喜树中提取的生物碱。羟基喜树碱和伊立替康为半合成喜树碱的衍生物。【药理作用】该类药物通过抑制DNA拓扑异构酶，干扰DNA合成，抑制肿瘤细胞增殖，主要作用于S期，为周期特异性药物。【临床应用】对胃癌
6、、结肠癌、绒毛膜上皮癌有效 对急性和慢性粒细胞性白血病、膀胱癌、肝癌、头颈部肿瘤等也有一定效果。【不良反应】主要不良反应为骨髓抑制 尿路刺激症状 其他：恶心、呕吐、脱发等。喜树碱药物结构 三、影响转录过程的药物 多柔比星（DOX；阿霉素，ADM)【药理作用】ADM为蒽环类抗生素，嵌入DNA的相邻碱基对之间，扰乱模板功能，阻止DNA依赖性RNA多聚酶的作用，干扰转录过程，抑制mRNA的生成。周期非特异性药物，抗瘤作用强，抗瘤谱广，毒性较低，化疗指数较高。【体内过程】口服无效。注射后呈多相消除，t1/2分别为3h和30h。在心、肝、脾、肺和肾浓度较高，不能通过血脑屏障。在体内主要通过肝代谢灭活，肝
7、功能不全时药物减量。【临床应用】急性白血病 恶性淋巴瘤 乳腺癌 骨肉瘤及软组织肉瘤 肺癌 其他癌症。【用法与剂量】iv：每次6075mg/m2，q3w。30mg/m2，连用3次，隔4w后复用。2530mg/m2，qw。总量不宜超过450550mg/m2，以免发生严重的心脏毒性。【不良反应】骨髓抑制 消化道反应 心脏毒性。四、抑制蛋白质合成的药物（一）干扰氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶（二）干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱（三）影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物 长春花碱类 紫杉醇类（一）干扰氨基酸供应的药物 L-门冬酰胺酶（ASP）【药理作用】ASP能将门冬酰胺水解为门冬氨酸和氨，而肿瘤
8、细胞不能像正常细胞本身可合成门冬酰胺，因此造成肿瘤细胞蛋白质合成受阻。【临床应用】主要用于急性淋巴细胞白血病，对急性粒细胞型白血病和急性单核细胞白血病也有一定疗效。【用法与剂量】常用剂量为每日5001000U/kg，34周为一疗程。【不良反应】主要是过敏反应，骨髓抑制和消化道症状较少见。（二）干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉酯碱（HRT）【药理作用】HRT抑制蛋白质合成的起步阶段，并使核蛋白体分解，释出新生肽链，与烷化剂、抗嘌呤类无交叉耐药性。【临床应用】对急性粒细胞型白血病和急性单核细胞白血病有较好疗效，其次对恶性淋巴瘤有效。【用法与剂量】每日14mg，710日为一疗程，停药2周后可复用。【不
9、良反应】骨髓抑制消化道反应可致心肌缺血，静脉缓滴。三尖杉酯碱药物结构（三）影响微管蛋白质装配和纺锤丝形成的药物 长春花碱类【药理作用】长春花碱类通过与微管蛋白结合，抑制微管聚合，阻碍纺锤体形成，使有丝分裂停止于中期。作用于细胞增殖周期的M期，属细胞周期特异性药物。【体内过程】VCR在肝内代谢，从胆汁排出。肝功能不全时减量。【临床应用】VCR对急性淋巴细胞白血病疗效突出 VCR对恶性淋巴瘤疗效较好 VCR对绒毛膜上皮癌、乳腺癌、神经和肾母细胞瘤、脑瘤、平滑肌瘤和宫颈癌有一定疗效。【用法与剂量】iv：成人剂量12mg（或1.4mg/m2）。儿童75g/kg或2.0mg/m2，每周1次静脉注射或冲入
10、，2周为一周期。胸膜腔内注射：每次13mg，用生理盐水2030ml稀释后注入。【不良反应】VCR的神经系统毒性较为突出，多在用药后68周出现。总量超过25mg以上时，应警惕出现永久性神经系统损害。也有局部刺激、脱发、恶心、呕吐及轻微的骨髓抑制。硫酸长春新碱药物结构 紫杉醇类【药理作用】抗微管药物，通过促进微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白稳定，抑制细胞有丝分裂，使细胞终止于G2和M期。【体内过程】静脉给药，蛋白结合率为89%98%。紫杉醇主要在肝脏代谢，随胆汁进入肠道，经粪便排除体外。【临床应用】卵巢癌、乳腺癌和非小细胞肺癌的一线或二线治疗。头颈癌、食道癌、精原细胞瘤、复发非霍奇金淋巴瘤等。
11、【用法与剂量】单药剂量为135200mg/m2。联合用药剂量为135175mg/m2，34周重复。【不良反应】1、过敏反应 2、骨髓抑制 3、神经毒性 4、心血管毒性 5、其他：肌肉关节疼痛、胃肠道反应和肝毒性等。紫杉醇药物结构微管微管u 微管是构成细胞骨架的主要成分，存在于所有真核细胞中，与其他蛋白组装成纺锤体、中心粒、鞭毛、神经管等多种结构。u 正常条件下，微管的聚合和解聚保持着动态平衡，因此细胞分裂高度可控,进展有序。u 这种不稳定的动力学特性使得微管在维持细胞形态、细胞迁移、细胞有丝分裂、胞内物质的输送及信号传导等细胞关键生物学过程中具有重要调节功能。u 微管在细胞分裂前期聚合成为纺锤
12、体，而纺锤体在细胞有丝分裂过程中牵引染色体向两极移动进入至两个子细胞中，从而完成细胞增殖。微管蛋白微管蛋白u 由于微管在细胞有丝分裂过程中承担的重要作用，微管蛋白逐渐成为医药工作者研究与开发抗癌药物的重要靶点之一，而以微管蛋白为靶点的微管蛋白抑制剂也已成为临床证实有效的抗肿瘤药物。u 该类抑制剂的作用机制是在快速分裂的肿瘤细胞中，通过抑制微管蛋白的聚合或者促进微管蛋白的聚合而干扰细胞的有丝分裂过程，使细胞有丝分裂中断，停滞于M期，从而导致肿瘤细胞发生凋亡，发挥抗肿瘤作用。参考文献：席菁乐.新型微管蛋白抑制剂的研发和抗肿瘤机制研究D.南方医科大学.2013.五、生物治疗药物（一）酪氨酸激酶抑制剂
13、 伊马替尼 吉非替尼 索拉非尼（二）单克隆抗体 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 贝伐珠单抗（一）酪氨酸激酶抑制剂 伊马替尼【药理作用】选择性抑制Bcr-Abl，Ckit和血小板衍生生长因子受体PDGFR等酪氨酸激酶，是ATP竞争性抑制剂，阻止酪氨酸激酶的磷酸化，抑制Bcr-Abl的表达，从而阻止细胞增殖和肿瘤形成。【体内过程】蛋白结合率约95%，经CYP3A4（既是CYP3A4的底物，也是3A4的抑制剂）、1A2、2D6、2C9、2C19代谢。清除t1/2为18h，主要活性代谢产物t1/2为40h。【临床应用】主要用于费城染色体呈阳性的慢性髓性白血病（CML）及急性非淋巴细胞白血病、胃肠间质瘤（GIS
14、T）、小细胞肺癌、胶质母细胞瘤，不良反应小，耐受性好。【用法与剂量】1、CML：急变期和加速期患者推荐剂量为600mg/d，干扰素治疗失败的患者为400mg/d。2、GIST：不能切除和（或）转移的恶性GIST推荐400mg/d。【不良反应】多数为轻至中度，主要有水肿，消化道症状、肌肉、骨骼疼痛、头痛、皮疹、潮红等。也有肝毒性和骨髓抑制作用。（二）单克隆抗体 曲妥珠单抗（赫赛汀）【药理作用】曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆IgG1型抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2（HER-2）细胞外部位。抑制HER-2的活化，加速HER-2蛋白受体的内化和降解。通过ADCC增强免疫细胞攻
15、击和杀伤肿瘤靶细胞作用。在原发性乳腺癌患者中有2530%HER-2过度表达。【体内过程】血清清除慢，半衰期长（1周）【临床应用】治疗HER-2过表达的转移性乳腺癌，【用法与剂量】作为单一药物或与其他药物合用时，初次剂量为4mg/kg，90分钟内静脉输入。维持剂量每周剂量为2mg/kg。【不良反应】主要有胸痛、腹痛、肌肉痛、呼吸困难、心肌收缩减弱。骨髓抑制和肝损害较少发生。4参考文献：National Comprehensive Cancer Network.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer,version.2
16、.2016,5/10/2016，2016：36.六、其他抗肿瘤药物 激素及其拮抗剂 维A酸 三氧化二砷 一一给药方法的选择第三节 常见抗肿瘤药物的合理应用二二联合用药的选择1、大剂量间隙给大剂量间隙给药药u 特别是周期非特异性药物u 杀伤的癌细胞数多u 诱导G0期细胞转入增殖期u 有利于机体造血功能恢复2 2、短期连续给药、短期连续给药u 适用于体积倍增时间短的肿瘤u 泼尼松、巯嘌呤、丙卡巴肼等u 毒性较大，有较大危险性u 较长缓解期3 3、序贯给药、序贯给药u 生长比率不高的肿瘤：先用周期非特异性药物，再用周期特异性药物u 生长比率高的肿瘤：先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物4 4、同
17、步化后给药、同步化后给药u 一种特殊的序贯给药法u 先使用作用S期的周期特异性药物使癌细胞集中于G1期，再使用G1期敏感的药物提高疗效u 先用长春新碱使细胞停止于M期，约经624h后，使癌细胞同步进入G1期，再用环磷酰胺提高疗效全部肿瘤细胞群增殖细胞群生长比率)(GF二、联合用药的选择 联合用药目的：增加疗效，降低毒性，消除和延迟耐药的发生。并非所有联合用药都比单药治疗好。抗肿瘤药物的联合用药原则1 1、从抗肿瘤药物作用原理考虑、从抗肿瘤药物作用原理考虑 序贯阻断：阻断同一代谢物合成的各个不同阶段。同时阻断：阻断同一代谢产物的几条不同途径。互补性阻断：直接损伤生物大分子的药物与抑制核苷酸生物生成的药物合用。2 2、从药物的敏感性考虑、从药物的敏感性考虑 肿瘤种类和药物种类均很多，不同肿瘤对不同药物具有不同敏感性。3 3、从细胞周期增殖动力学考虑、从细胞周期增殖动力学考虑 将作用于细胞周期不同时期的药物合用。长春新碱（M期）+5-氟尿嘧啶（S期）+环磷酰胺（周期非特异性）。4 4、从药代动力学关系上考虑、从药代动力学关系上考虑 抗癌药物药进入肿瘤细胞内才能发挥抗肿瘤作用，期疗效与细胞内浓度密切相关。临床上先用VCR，再用大剂量MTX。5 5、从药物毒性考虑、从药物毒性考虑 减轻毒性的重叠 降低药物的毒性谢谢观看！谢谢观看！
