1、第第1章章 绪绪 论论重点内容重点内容（一）掌握临床药理学的基本概念及其与基础药理学的（一）掌握临床药理学的基本概念及其与基础药理学的区别。区别。（二）掌握临床药理学的内容、任务和目的。（二）掌握临床药理学的内容、任务和目的。（三）熟悉（三）熟悉GLP、WHO等的基本概念。等的基本概念。（四）熟悉（四）熟悉I期、期、II期、期、III期和期和IV期临床试验内容。期临床试验内容。（五）掌握临床药理实验中盲法试验与安慰剂的意义。（五）掌握临床药理实验中盲法试验与安慰剂的意义。概念概念v临床药理学（临床药理学（Clinical Pharmacology），），一门新兴学科，是药理学科的分支，是研究一
2、门新兴学科，是药理学科的分支，是研究药物在人体内作用规律和人体与药物间相互药物在人体内作用规律和人体与药物间相互作用过程的一门交叉学科作用过程的一门交叉学科。第第1节节 临床药理学发展概况临床药理学发展概况 v临床药理学这一概念的提出，大约起始于二十世纪临床药理学这一概念的提出，大约起始于二十世纪30年代，只是在最近年代，只是在最近30多年来发展十分迅速，逐渐多年来发展十分迅速，逐渐形成了一门独立的学科。形成了一门独立的学科。v19541954年，美国年，美国John HopkinsJohn Hopkins大学在大学在Lasagna LLasagna L领导领导下建立了第一个临床药理室，并开始
3、讲授临床药理下建立了第一个临床药理室，并开始讲授临床药理学课程。学课程。v目前国际上临床药理学发展较快的国家有美国、瑞目前国际上临床药理学发展较快的国家有美国、瑞典、英国、德国和日本等。典、英国、德国和日本等。v60年代初期，震惊世界的沙立度胺年代初期，震惊世界的沙立度胺（thalidomide）事件，促使人们重视新药）事件，促使人们重视新药的毒理学研究，重视加强临床药理学研究的毒理学研究，重视加强临床药理学研究和培训临床药理专业人员。和培训临床药理专业人员。v此后欧美等一些国家，先后成立了全国性此后欧美等一些国家，先后成立了全国性的临床药理学组织，如：的临床药理学组织，如：v意大利于1967
4、年在欧洲第一个成立了全国临床药理学会。v美国在1971年也正式成立了临床药理学会。v国际药理联合会（IUPHAR）为了促进临床药理学的发展特地建立b了临床药理专业组。v与此同时，临床药理学期刊和专著如雨后春笋。近20年来，国际临床药理学会议也十分频繁 v1980年在英国伦敦召开了第一届国际临床药理学与治疗学会议。v1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典开了第一届国际临床药理学与治疗学会议。v1983年和1986年分别在美国华盛顿和瑞典斯德哥尔摩召开了第二届和第三届国际临床药理学与治疗学会议。以后大约3年召开一次国际临床药理学与治疗学会议 v我国药理学工作者早在60年代初就注意到发展我国临
5、床药理学问题。1979年7月，在北京举行了第一届“全国临床药理专题讨论会”。v目前，我国临床药理学在很多方面发展迅速，正初步形成了一支相当规模的临床药理专业队伍，在我国新药研究、药物评价、教学、医疗、国内外学术交流与咨询服务中发挥着重要的学术骨干作用。具体表现在以下几方面：v1建立了临床药理研究机构 v2建立了临床药理学术机构，出版了临床药理学专著、开展临床药理学术交流活动 v3临床药理基地的建立、发展对临床药理学的开展起了重要的作用 第2节 临床药理学研究的内容 v概括起来可包括两个方面：即药理学的药效学和药动学，以及临床方面的临床试验、临床疗效评价和不良反应监察、药物相互作用等。兹分述如下
6、：v1药效学（pharmacodynamics）研究 旨在研究药物对人体（包括老、幼、正常人与病人）生理与生化功能的影响和临床效应，以及药物的作用原理。v2药动学（pharmacokinetics）与生物利用度（bioavailability）研究 前者系研究药物在正常人与患者体内的吸收、分布、代谢和排泄的规律性。生物利用度，是用药代动力学原理来研究和评价药物吸收进入血液循环的速度与程度，是评价一种制剂的有效性的常用指标。有绝对生物利用度和相对生物利用度之分。v3毒理学（toxicology）研究 即在研究药物疗效时应同时观察药物可能发生的副作用、中毒反应、过敏反应和继发性反应等。v4临床试验
7、（clinical trial）评价新药的疗效和毒性，均必须通过临床试验作出最后判断，所以临床研究是判断一个新药有无推广应用和投产的重要依据。v5药物相互作用（drug interaction）研究 药物相互作用是指两种或两种以上的药物合并或先后序贯使用时，所引起的药物作用和效应的变化。第3节 临床药理学的职能 一、新药的临床研究与评价一、新药的临床研究与评价v新药的临床研究与评价是临床药理学研究的重点。在临床评价新药的过程中，最基本的要求是安全、有效及各项数据的可靠性，并应正确地应用合适的统计方法。v新药的临床药理研究的主要内容是新药的临床试验。自80年代以来，为了保障受试者的权益，保证临床
8、试验的科学性，西方发达国家先后制定“药物临床试验质量管理规范”（good clinical practice，GCP）。80年代末世界卫生组织（WHO）考虑到药物临床试验管理规范应成为各国共同接受的原则，着手拟定WHO药物临床试验管理规范，于1993年公布。自1991年以来，世界上三个制药最发达的国家和地区美国、欧盟和日本，就如何统一各国规范问题，每隔2年举行一次国际协调会议（international conference of harmonzation，ICH），经4次会议，形成了一整套完整的药物开发质量管理规范，其中包括临床试验管理规范。我国1992年开始起草GCP，经7次修订，1998
9、年4月由卫生部批准颁布试行。v新药临床试验分为、和期，新药的临床试验必须有国家药品监督管理局批准，由研制单位在已确定的临床药理研究基地中选择临床研究负责单位和承担单位。并要求新药的临床研究必须要遵循赫尔辛基宣言原则，必须符合中国GCP的要求。二、市场药物的再评价二、市场药物的再评价v根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。v市场药物的再评价工作一般分为二类：一类是根据上市药物已存在的问题；另一类是进行流行病学调查研究，对再评价品种的安全
10、有效性进行评价。通常包括前瞻性对比与回顾性对比。v根据调研结果进行审评，最后对药物进行评判，继续应用或淘汰。此外，药物再评价的结果也是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。国家药品监督管理局成立了药品评价中心，主管新药试产期的临床试验（期）、药品临床再评价及不良反应的监察等。药品再评价工作是临床药理基地的一项经常性工作。三、药物不良反应监察三、药物不良反应监察v现代药物治疗学的发展，不仅要治疗好疾病，而且要防止发生可能或潜在的药物不良反应。要合理、安全、有效地用药，首先必须对药物可能发生的不良反应（adverse drug reaction，ADR）谱有明确的认识。由于新药临床前各种因素的
11、制约，对其ADR谱的认识非常局限，必须通过药物的上市后监察，完成对一个新药的全面评价。v对药物不良反应实行监察是临床药理单位的一项经常性研究任务，也是临床药理研究单位协助药品监督部门加强对药品管理和监督的一项重要工作。四、承担临床药理教学与培训工四、承担临床药理教学与培训工作作 v临床药理人才的培养是各临床管理机构的重要任务之一。v然而由于历史的原因，我国的临床药理学发展不平衡，队伍还不壮大，还未形成一整套临床药理学专业人才的培养体系，与目前我国社会主义现代化建设的需要差距甚远。因此必须采取积极措施，建立完善临床药理学专业人才学士、硕士、博士的培养体系，同时在医学生临床教学阶段，接受正规的临床
12、药理学系统教育，掌握临床药理学的理论与研究方法。此外还必须要加强现有医生的临床药理学培训。五、开展临床药理服务五、开展临床药理服务 1.积极承担新药的临床药理研究任务，在新药审批中提供技术咨询，开展药物不良反应监察、市场药物再评价等工作。在药品研制、生产、使用管理中向政府药品监督管理部门及生产、研制和使用单位提供咨询意见。2.开展治疗药物监测，主要通过采用灵敏的测试仪器研究病人体液，特别是血液中的药物浓度和疗效及毒性关系，尤其对治疗范围较窄的药物更应该注意血药浓度测定，从而获得最佳治疗剂量，制订个体化给药方案。3.协助临床研究人员制订药物治疗的研究计划，包括、期临床试验和上市后期临床试验。指导
13、参加试验的医生和研究人员必须严格遵守临床研究计划。4.通过临床药理会诊，协助临床各科医生解决本专业疾病的诊断和治疗问题，包括药物不良反应的诊断与处理，指导临床合理用药。第4节 新药的临床药理评价 v新药系指我国未生产过的药品。已生产的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应证或制成新的复方制剂，亦按新药管理。新药经过漫长的临床前研究过程达到临床研究，即临床药理研究阶段，进入了决定新药命运的关键阶段。只有通过这一临床药理研究阶段，才能确定新药是否有实际应用价值，是否安全有效，是否能被药品监督管理部门批准投产进入市场。根据国家药品监督管理局新近公布的新药审批办法等有关规定，新药从研制到上市的主要程
14、序如图1-1：v此外，临床评价研究过程也是一个发现新药或者发现老药新用途和某些罕见不良反应的过程，所以临床药理也可被视为一种实验性科学，是药物研究的关键阶段，尽管这个阶段费时费力费钱又十分复杂，但却是一个不可逾越的过程，是药政管理部门批准新药的最终依据。（一）新药临床研究的必备条件v新药申请进行临床试验前的资料包括综述资料、药学资料、药理毒理资料和临床资料四个部分，24项（申报生产25项），临床药理研究人员在熟悉资料的基础上应做以下准备工作：v1了解新药的化学组成、理化特性、质量标准以及科学的药品质量检查及控制方法。v2了解新药剂型及其生物利用度等有关数据。v3了解临床前药理研究资料 包括药效
15、学、一般药理学和药代动力学研究结果。v4了解临床前毒理学研究资料 要求有周密而详细的不同种属动物实验，测定各种重要的毒性指标，并报告有关阳性和阴性结果，以及安全及毒性剂量。其内容包括急性毒性、长期毒性、致突变、致畸、致癌等研究资料。：v5遵守GCP原则，提出周密的人体临床实验计划，保护受试者权益，在对全部临床前研究资料作出分析评定后，由主要负责的临床药理研究人员提出人体试用计划，报请本单位机构及伦理委员会审查上报计划中应包括：研究的目的的及要解决的问题；药品的质量及剂型；负责制定和执行人体实验计划的主要负责人和研究组的人员的合格证明、姓名、学历、所受临床药理学培训情况，以及进行新药临床实验的经
16、验；进行人体实验研究的设备和条件及安全保障措施；编写好可发给试验研究组每个成员的新药综合性临床前研究资料，并提出人体的适应证范围，以及可能出现的副作用及处理方法；所需受试者的（健康志愿者或病人）入选条件、数量及分组条件，以及如何处理试验中途退出的病例（dropout）；v提出人体准备试验的初始剂量及剂量增加的方法和依据，给药途径和间隔时间等；临床及化验室评指标和方法的要求；指出需立即报告的与该药理及毒性有直接关连的重要反应；附有详细说明的受试者知情同意书（informed consent），其中应对药物试验中可能发生的治疗效果及危险性作出描述，并指出受试者必要时可随时退出临床试验而不会受任何惩
17、罚。（二）临床试验v1期临床试验 本期是在人身上进行新药研究的起始期，主要目的是研究人对新药的耐受程度，了解新药在人体内的药代动力学过程，提出新药安全有效的给药方案。v（1）试验前准备：v（2）期临床试验设计：v（3）期临床试验主要解决的问题：v（4）须注意的问题：v2期临床试验 为随机盲法对照临床试验，由临床药理基地组织有条件的医院进行临床试验。其目的是确定药物的疗效适应证及毒副反应，对该药的安全有效性作出初步评价。v3期临床试验 这是期临床试验的延续，目的是在较大范围内进行新药疗效和安全性评价。要求在期临床试验的基础上除增加临床试验的病例数之外，还应扩大临床试验单位。多中心临床试验单位应在
18、临床药理基地中选择，一般不少于3个。每个中心的病例数据不得少于20例。对此阶段的各项要求与期基本相似，但一般不要求双盲法。v4期临床试验 也称上市后监察（postmarketing surveillance）。其目的在于进一步考查新药的安全有效性，即在新药上市后，临床广泛使用的最初阶段，对新药的疗效、适应证、不良反应、治疗方案可进一步扩大临床试验，以期对新药的临床应用价值作出进一步评价，并根据进一步了解的疗效、适应证与不良反应情况，指导临床合理用药。期临床试验的内容应包括：1）扩大临床试验：针对主要适应证进行临床研究，积累科学资料，对新药的安全性有效性进一步评价。2）特殊对象临床试验：新药上市
19、前临床试验不以小儿、孕妇、哺乳期妇女、老人及肝肾功能不全的患者为受试对象。3）补充临床试验：上市前临床试验考察不全的新药，在试产期应按新药审批时提出的要求补充临床试验，重点是适应证的有效性观察或不良反应考察。新药临床研究申请I期对象：小数、正常成年健康自愿者目的：药物动力学（ADME）、药效学、耐受性、安全性执行者：临床药理学家II期对象：少量例数标靶病人目的：疗效、剂量范围、安全、代谢执行者：临床药理学家、临床研究员III期对象：大量临床病人目的：临床疗效、安全执行者：临床研究员审核新药注册申请IV期对象：大量临床病人目的：临床疗效、安全、药物经济学执行者：临床研究员试生产转正审核上市后监察
20、临床前动物试验临床前动物试验药品监督管理局检阅新药的开发、研究、检阅过程药物动力学剂量范围适应症（实验室试验）210年13年数月至1年数月数月至2年16年数月至1年试生产2年正式批准生产短期：急性毒理安全性不良反应长期：毒理学安全性不良反应机制疗效相互作用第5节 临床试验方法学v 然而在临床试验中，常存在有三种因素影响实验结果：疾病本身的变异性；同时患有其他疾病或应用其他药物；病人和研究者的偏因。因此，临床药理学试验中也必须遵循Fisher提出的“重复、随机、对照”三项基本原则。常用的方法主要有：（一）对照v1随机平行对照试验 将受试对象随机、均衡地分为二组或多组，各组分别用药进行比较。v2交
21、叉对照试验 本法可在同一患者进行自身对照试验，也可在不同患者中进行组紧交叉对照试验。在交叉试验中，当被比较的药物多于二种时，可采用拉丁方设计。近年来，为克服投药前后顺序的差异，有人采用优化拉丁方设计。v3序贯对照试验 先根据试验要求制定检验的标准并据此绘制序贯图，它由2条或4条边界线组成；按一定规律将试验的结果绘于图中，当试验线触及图中某一边界线时，即可做出结论（二）随机v1单纯随机抽样 最简便的随机法是掷币法或投骰子法。随机数字表法也是常用的单纯随机化方法。其使用方法是预先规定各组数码，将病人按出现的数码顺序分配到各组。v 2均衡随机 又称分层随机 其原则是先将易控且对实验影响大的因素人为地
22、使各组达到均衡一致。而对那些难控且对实验影响小的因素随机处理。v3均衡顺序随机 是临床试验中较合理的一种随机化方法。其主要特点是可使主要因素得到均衡处理，次要因素随机处理，增加了可比性，减少了主观性。v此页插入表1-1（三）盲法试验 临床研究中盲法的应用及其作用已得到普遍的承认。盲法：分双盲和单盲。双盲法的目的是为了排除病人及医务人员主观偏因对试验结果的影响 （四）安慰剂 安慰剂在临床药理研究中的重要作用已有公认。它是指没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等制成与试验药外观、气味相同的制剂，作为临床对照试验中的阴性对照物。第第2章章 临床药物代谢动力学临床药物代谢动力学 提要 本章着重讲述药物在体内
23、过程随时间动态量变规律的药物代谢动力学的基本概念、基本原理，简介了群体药动力学及GLP。临床药代动力学重点掌握的基本内容临床药代动力学重点掌握的基本内容（一）掌握临床药代动力学的基本概念及其研究内容。（二）掌握影响药物吸收、分布、转化、排泄的因素。（三）掌握药物半衰期、生物利用度及血药浓度药时曲线的基本概念。（四）掌握药代动力学主要参数常数Ka、Kmn、K、Vd、Vc、Ke、Km的含义。（五）熟悉群体药代动力学与传统药代动力学的区别。（六）掌握群体药代动力学的概念。（七）熟悉群体药代动力学主要在哪些临床用药情况下应用。（八）按照GLP要求，在实验和各个环节中应制定出SOP哪些方面内容。第1节
24、药物代谢动力学一、概一、概 述述 v药物代谢动力学一般简称为药代动力学（pharmacokinetics，PK）是将动力学原理应用于药物的一门学科，主要是研究体内药物及其代谢物随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量（或浓度）与时间之间的关系。近些年来，也研究这种动态行为如何影响药效，其本身又如何受药物输入方式（如剂型、剂量、给药途径）以及机体条件（如种族、性别、年龄和疾病状况等）的影响。药代动力学原理正在普遍指导生物药剂学、临床药学、实验药理及毒理学、分子药理学、临床药理学、制剂学、生物化学等学科的实验设计及数据处理，对新药研制、药物制剂的体内质量控制，特别是临床合理用药具有重要的
25、实用价值。二、药物的体内过程二、药物的体内过程 v（一）药物的吸收v吸收指药物未经化学变化而进入血流的过程。吸收速率收诸多因素影响，包括药物转运的类型、药物的理化性质（如脂溶性、解离度）、蛋白结合、给药途径、药物剂型、吸收部位的血流状况及药物浓度等。1从消化道吸收2从肌肉或皮下注射部位吸收3从皮肤吸收 4从肺吸收 （二）药物的分布v药物进入血液即通过各种生理屏障向不同部位转运。血流丰富的组织常分布较多，药物到某组织的分布速度，主要决定于该组织的血流量和膜的通透性。v1灌注速率 v2膜扩散速率v3药物与血浆蛋白、红细胞及组织成分的结合（三）药物的生物转化v药物代谢是指药物在体内发生的化学结构改变
26、。通过生物转化这一环节可以产生四个方面的结果：a.转化成无活性物质；b.使原来无药理活性的药物转变为有活性的代谢产物；c.将活性药物转化为其他活性物质；d.产生有毒物质。有关药物生物转化的重要酶系如下：v1微粒体混合功能氧化酶系统 v2非微粒体酶系 v3影响药物代谢的因素（四）药物的排泄 v机体对药物的排泄与内源物质的排泄方式基本相同，主要排泄器官是肾、肝、胆、肠、肺及外分泌腺等。其中最重要的是肾和肝胆排泄。v1肾排泄 v（1）肾小球滤过 v（2）肾小管的主动分泌 v（3）肾小管的重吸收 v（4）影响肾排泄的因素 v2胆汁排泄 三、药代动力学基本概念 v 1半衰期（half-life）药物的消
27、除半衰期（t/1/2）是指药物在体内消除一般所需的时间，或者血药浓度降低一半所需的时间：v2生物利用度（bioavailability）是药物吸收速度与程度的一种量度。制剂中主药含量相等，仅是化学上等值，并不能保证药物的吸收速率和吸收量相等，治疗效果可以不一致。生物利用度可通过药时曲线上三个重要参数的确定，来对两种制剂作比较：药时曲线下面积（AUC）；峰值血药浓度（Cmax）；达峰时间（Tmax）。v3表观分布容积（apparent volume ofdistribution，Vd）人体并非同质单元，药物在各组织中的浓度各不相同。v4稳态血药浓度（steady-state plasma-con
28、centration）临床用药大都是多次给药，多次给药是为使药物达到治疗血药浓度水平，并使其维持一段较长的时间。v5排泄（excretion）指吸收进入体内的药物或经代谢后的产物排除到体外的过程。v6消除（elimination）指体内某区域（或整个机体）中的原型药物的消-失过程，它包括代谢作用与排泄作用的总和。v7处置（dispostion）及房室模型（the model of compartments）药物在体内的分布及消除的状态与特点，称为药物在体内的“处置状态”。v8生理模型 生理模型是指一种比较符合药物在体内动态变化具体状况的模型，以“生理学室”代替了经典模型中的隔室，这些生理学室各
29、代表与药物体内分布v9药时曲线下面积（area under concentration-time curve,AUC）用数学方法可求算出药时曲线下的面积，它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。v10药时曲线 以时间为横坐标，以药物的一些特征数量（如体内药量、血药浓度、尿药排泄速度、累计尿药量、尿药亏量等）为纵坐标作出的各种曲线，称为药时曲线。（见下图）v11常用药代动力学模型参数 药代动力学参数是指导以代表与决定模型的一些特征常数，其中主要有：v(1)Ka，吸收速率常数。v(2)Kmn，从m室向n室转运的室间转运速率常数。v(3)K，消除速率常数。v(4)t1/2，生物半衰期。v(5
30、)Vd，表现分布容积。v(6)Vc，中央室的分布容积。v(7)Ke，排泄速度常数。v(8)Km，代谢速率常数。四、常用药代动力学原理及计算四、常用药代动力学原理及计算 v在常用剂量的范围内，药物在体内的变化过程（除少数药物外）都服从或近似服从浓差扩散原理，即机体某部位中药物量（或浓度）越大，则药物从该部位移去的速度越快，符合一级速率过程，K称为一级速率常数，体内各种不同的代表区域具有不同的K值。一级速率又称线性速率，这种线性速率可以很好地反映通常剂量下药物体内运动的速度规律，故经典药代动力学主要与线性速率有关，也称为线性药代动力学。零级速率是零级释放和输入或超大剂量用药使酶系统完全处于饱和状态
31、时的速度特征。非线性速率是一些药物在代谢过程中应该用非线性的Michaelis-Menten型速度来表征。总之，药物在体内的运动变化都是介于01级之间的速率过程。（一）一级速率（二）零级速率 1概念 2米-曼氏消除动力学模型 （三）多剂量给药 1稳态血药浓度 2平均稳态血药浓度 五、药代动力学参数估算五、药代动力学参数估算 v药代动力学研究中有许多复杂的数学计算，若用手工进行计算是非常繁琐和费时的，而且计算误差也大，随着计算机技术的迅猛发展，已有功能强大、方法先进、计算精确的药代动力学专用计算机程序包，如国外的PCNONLIN，国内的3P87、PKBP-N1等。以非线性最小二乘法为基本原理，采
32、用高斯-牛顿迭代法、哈特莱方法、单纯形法、阻尼最小二乘法等进行曲线拟合，可求出理想的药代动力学参数。静脉注射后一房室模型的药物浓度-时间曲线第二节 群体药代动力学 v群体药代动力学（Population pharmacokinetics,PPK）即药代动力学的群体分析法，它定量地考察患者群体中药物浓度的决定因素，即群体药代动力学参数，包括群体典型值、固定效应参数、个体间变异、个体自身变异。群体分析法应用经典药代动力学基本原理结合统计学方法研究群体参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性（确定性变异和随机性变异）。一、群体药代动一、群体药代动力学与传统药代力学与传统药代
33、动力学的比较动力学的比较v传统药代动力学描写药物在体内的处置，包括吸收、分布及消除过程，其参数有Ka，K及Vd等，估算方法可在某一个个体单剂量给药后，采集及测定612个血药浓度，采用非线性参数估算方法得出，由于采血次数过多，很难在临床用药中推广。vSheiner 等（1997）首次提出非线性混合效应模型法，及群体药代动力学的概念，并编制面计算机程序，称NONMEM(nolinear mixed effect model)计算机软件。NONMEM方法适用用接受各种情况下收集的零散依据，有固定效应模型描述遗传、环境、生理或病理等因素对药物处置的影响；用可靠的假设手段来鉴别各因素是否存在显著性影响；
34、把经典的药代动力学模型与各固定效应因素影响的结构模型、个体间、个体内变异的统计模型结合起来，用广义的最小二乘法，一步求算出群体药代动力学参数。群体药动学的特点：1固定效应 2个体间变异 3个体自身变异 4下列有问题的数据，也能用NONMEM程序处理：（1）混合数据有不同变异时；（2）丢失测定结果、丢失剂量和不同取样时间时；（3）不属于药代动力学范畴的其他数据。v5收集的实测数据如属下列情况仍可应用v（1）对研究者没有或很少增加一些额外费用时，或对病重的、年幼的、老年病人没有增加不方便时。v（2）受试者为病人的代表。v（3）偶然的发现是可能的。二、群体药代动力学与临床合理二、群体药代动力学与临床
35、合理用药的关系用药的关系v群体药代动力学参数在给药个体化中，有着极其重要的地位。当病人明确诊断，选定药物后，首先根据群体药代动力学参数设计给药方案，如果群体代表性强，预报的血药浓度将接近期望值，不然会造成较大的误差。三、群体药代动力学的应用三、群体药代动力学的应用（一）在常规治疗监测中的应用（二）特殊生理病理病人群体分析（三）生物利用度研究（四）合并用药的定量化研究（五）生理模型群体分析（六）群体药效动力学（七）新药开发和临床评价（八）优化个体给药第3节 非临床安全性研究质量管理规范（GLP）vv非临床安全性研究质量管理规范（good laboratory practive for noncl
36、inical laborato-ry studies,GLP）制定的目的是为了确保医药品安全性等非临床试验的可靠性。为了使各种安全性试验具有可信性，在实施这些试验时必须遵守软件、硬件两个方面的有关规定。v在软件方面包括在软件方面包括：v实验实施中有关职员及组织的有关规定；试验适宜的实施和确保可信性；v有关现场检查的规定；v标准操作规程等有关规定；v受试物质及时对照物质的领用、表示、保管、配制及取样等有关规定；v试验计划书的制定、实施等有关规定；v试验报告、记录及其保管等有关规定。v硬件方面包括：硬件方面包括：v试验设施内各种设施的构造、宽广度、配置等有关规定；v试验数据的收集、测定或分析等使用
37、的设备以及控制设施等使用设备的有关规定。v其适用的试验范围如下：急性毒性试验；亚急性毒性试验；长期毒性试验；生殖及其影响试验；依赖性试验；抗原性试验；致突性试验；致癌性试验；局部刺激性试验。v标准操作规程（standard operation drocedures，SOP）是GLP的重要组成部分，对于严格控制新药临床前安全评价的各个环节，保证实验人员训练有素、实验设计合理、各种条件合格、数据完整准确、申报的总结资料真实可信、提高新药安全评价的质量有重要意义 v制定SOP的最根本的目的是保证GLP原则的实施，使新药临床前安全性研究取得真实可靠的结果。v制定SOP的重要意义：v1制定统一标准，使各
38、个实验室有关操作方法、管理手续等规范化，减少由操作方法上的差异而带来的误差，增加不同时期及不同单位新药研究工作之间的可比度。v2发挥质量保证单位的监督作用，明确各级各类人员的职责，保证参加人员的素质和数量，使新药安全性评价的实验工作制度规范化，增加新药研究资料的可信度。v3保证实验设施和设备等各种实验条件合格，使动物房等设施的结构和布局、仪器设备的使用和保养等规范化，为新药安全性评价提供良好的技术保障。v4确保实验设计合理，使实验方案的制订和实施、数据的核实和处理、结果的分析和总结、资料的上报和归档等规范化，提高新药安全性评价的质量。v按照GLP要求，在实验和各个环节都必须制订出SOP，至少对下列项目订出书面的SOP：v动物房条件；v动物的饲养管理；v被测物与对照物的接管、鉴定、贮存、管理、取样等；v实验观察；v化验检查；v对濒死动物或死亡动物的处理；v实验动物的尸检；v采集和标记实验标本；v组织病理学检查；v实验资料的处理、保存和检索；v实验仪器设备的保养和校准；v实验动物的转移、放置和识别；v数据的处理、保管及检索；v质量保证的业务；v为保证试验质量、实验者的健康管理等；v其他。
