1、代谢调节的主要方式第 二 节(The Main Ways of Metabolic Regulation)高等生物 三级水平代谢调节细胞水平代谢调节激素水平代谢调节高等生物在进化过程中，出现了专司调节功能的内分泌细胞及内分泌器官，其分泌的激素可对其他细胞发挥代谢调节作用。整体水平代谢调节在中枢神经系统的控制下，或通过神经纤维及神经递质对靶细胞直接发生影响，或通过某些激素的分泌来调节某些细胞的代谢及功能，并通过各种激素的互相协调而对机体代谢进行综合调节。一、细胞内物质代谢主要通过对关键酶活性的调节来实现的 细胞水平的代谢调节主要是酶水平的调节。细胞内酶呈隔离分布。代谢途径的速度、方向由其中的关键
2、酶的活性决定。代谢调节主要是通过对关键酶活性的调节而实现的。（一）各种代谢在细胞内区隔分布是物质代谢及其调节的亚细胞结构基础多酶体系分布多酶体系分布DNA、RNA合成细胞核糖酵解细胞质蛋白质合成内质网、细胞质戊糖磷酸途径细胞质糖原合成细胞质糖异生细胞质、线粒体脂肪酸合成细胞质脂肪酸氧化细胞质、线粒体胆固醇合成内质网、细胞质多种水解酶溶酶体磷脂合成内质网柠檬酸循环线粒体血红素合成细胞质、线粒体氧化磷酸化线粒体尿素合成细胞质、线粒体 酶的这种区隔分布，能避免不同代谢途径之间彼此干扰，使同一代谢途径中的系列酶促反应能够更顺利地连续进行，既提高了代谢途径的进行速度，也有利于调控。（二）关键酶活性决定整
3、个代谢途径的速度和方向 关键酶催化的反应特点 常常催化一条代谢途径的第一步反应或分支点上的反应，速度最慢，其活性能决定整个代谢途径的总速度。常催化单向反应或非平衡反应，其活性能决定整个代谢途径的方向。酶活性除受底物控制外，还受多种代谢物或效应剂调节。关键酶（key enzymes）代谢过程中具有调节作用的酶。某些重要的代谢途径的关键酶代谢途径关键酶糖酵解己糖激酶磷酸果糖激酶-1丙酮酸激酶丙酮酸氧化脱羧丙酮酸脱氢酶系柠檬酸循环异柠檬酸脱氢酶-酮戊二酸脱氢酶系柠檬酸合酶糖原分解磷酸化酶糖原合成糖原合酶糖异生丙酮酸羧化酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶果糖-1,6-二磷酸酶葡糖-6-磷酸酶脂肪酸合成乙酰辅酶A
4、羧化酶脂肪酸分解肉碱脂酰转移酶I胆固醇合成HMG辅酶A还原酶快速调节（改变酶分子结构）迟缓调节（改变酶含量）数秒、数分钟改变单个酶分子的催化能力数小时、几天调节酶的合成与降解速度 调节关键酶活性（酶分子结构改变或酶含量改变）是细胞水平代谢调节的基本方式，也是激素水平代谢调节和整体代谢调节的重要环节。别构调节 (allosteric regulation)化学修饰调节 (chemical modification)（三）别构调节通过别构效应改变关键酶活性 一些小分子化合物能与酶蛋白分子活性中心外的特定部位特异结合，改变酶蛋白分子构象、从而改变酶活性，这种调节称为酶的别构调节(allosteric
5、 regulation)。1.别构调节是生物界普遍存在的代谢调节方式 一些代谢途径中的别构酶及其效应剂代谢途径别构酶别构激活剂别构抑制剂糖酵解磷酸果糖激酶-1 F-2,6-BP、AMP、ADP、F-1,6-BP柠檬酸、ATP 丙酮酸激酶F-1,6-BP、ADP、AMPATP、丙氨酸己糖激酶 葡糖-6-磷酸丙酮酸氧化脱羧丙酮酸脱氢酶复合体AMP、CoA、NAD+、ADP、AMPATP、乙酰CoA、NADH柠檬酸循环柠檬酸合酶乙酰CoA、草酰乙酸、ADP柠檬酸、NADH、ATP-酮戊二酸脱氢酶复合体 琥珀酰CoA、NADH异柠檬酸脱氢酶ADP、AMPATP糖原分解磷酸化酶（肌）AMPATP、葡糖-
6、6-磷酸磷酸化酶（肝）葡萄糖、F-1,6-BP、F-1-P糖异生丙酮酸羧化酶乙酰CoAAMP脂肪酸合成乙酰辅酶A羧化酶乙酰CoA、柠檬酸、异柠檬酸软脂酰CoA、长链脂酰CoA氨基酸代谢谷氨酸脱氢酶ADP、GDPATP、GTP嘌呤合成PRPP酰胺转移酶PRPPIMP、AMP、GMP嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶II UMP2.别构效应剂通过改变酶分子构象改变酶活性别构酶催化亚基调节亚基别构效应剂：底物、终产物其他小分子代谢物别构效应剂+酶的调节亚基酶的构象改变酶的活性改变（激活或抑制）疏松亚基聚合紧密亚基解聚酶分子多聚化（1）调节亚基含有一个“假底物”（pseudosubstrate）序列 “假底物
7、”序列能阻止催化亚基结合底物，抑制酶活性；效应剂结合调节亚基导致“假底物”序列构象变化，释放催化亚基，使其发挥催化作用。如cAMP激活PKA。（2）别构效应剂与调节亚基结合，能引起酶分子三级和/或四级结构在“T”构象（紧密态、无活性低活性）与“R”构象（松弛态、有活性高活性）之间互变，从而影响酶活性。如氧调节Hb。别构效应的机制有两种：3.别构调节使一种物质的代谢与相应的代谢需求和相关物质的代谢协调调节相应代谢的强度、方向，以协调相关代谢、满足相应代谢需求 别构效应剂（底物、终产物、其他小分子代谢物）细胞内浓度的改变（反映相关代谢途径的强度和相应的代谢需求）关键酶构象改变，影响酶活性 代谢终产
8、物反馈抑制(feedback inhibition)反应途径中的关键酶，避免产生超多需要的产物乙酰CoA 乙酰CoA羧化酶丙二酰CoA长链脂酰CoA 变构调节使能量得以有效利用，避免生成过多造成浪费G-6-P+糖原磷酸化酶抑制糖的氧化糖原合酶促进糖的储存 变构调节使不同的代谢途径相互协调进行柠檬酸+磷酸果糖激酶-1抑制糖的氧化乙酰辅酶A羧化酶促进脂酸的合成（四）化学修饰调节通过酶促共价修饰调节酶活性1.酶促共价修饰有多种形式酶蛋白肽链上某些残基在酶的催化下发生可逆的共价修饰(covalent modification)，从而引起酶活性改变，这种调节称为酶的化学修饰。（四）化学修饰调节通过酶促共
9、价修饰调节酶活性1.酶促共价修饰有多种形式化学修饰的主要方式磷酸化-去磷酸乙酰化-脱乙酰甲基化-去甲基腺苷化-脱腺苷SH 与 S S 互变磷酸化/去磷酸化修饰对酶活性的调节酶化学修饰类型酶活性改变糖原磷酸化酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制磷酸化酶b激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制糖原合酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脱羧酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活磷酸果糖激酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活丙酮酸脱氢酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA还原酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活HMG-CoA还原酶激酶磷酸化/去磷酸化激活/抑制乙酰CoA羧化酶磷酸化/去磷酸化抑制/激活脂肪细胞甘油三酯脂酶磷酸化/去磷酸化激活
10、/抑制酶的磷酸化与去磷酸化2.酶的化学修饰调节具有级联放大效应酶促化学修饰的特点：受化学修饰调节的关键酶都具无（或低）活性和有（或高）活性两种形式，由两种酶催化发生共价修饰，互相转变。酶的化学修饰是另外一个酶的酶促反应，特异性强，有放大效应。磷酸化与去磷酸化是最常见的酶促化学修饰反应，作用迅速，有放大效应，是调节酶活性经济有效的方式。催化共价修饰的酶自身常受别构调节、化学修饰调节，并与激素调节偶联，形成由信号分子、信号转导分子和效应分子组成的级联反应。同一个酶可以同时受变构调节和化学修饰调节。（五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性1.诱导或阻遏酶蛋白基因表达调节酶含量酶的底物、产物、激素或药物可
11、诱导或阻遏酶蛋白基因的表达。诱导剂或阻遏剂在酶蛋白生物合成的转录或翻译过程中发挥作用，影响转录较常见。体内也有一些酶，其浓度在任何时间、任何条件下基本不变，几乎恒定。这类酶称为组成（型）酶（constitutive enzyme），如甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH），常作为基因表达变化研究的内参照（internal control）。酶的诱导剂经常是底物或类似物酶的阻遏剂经常是代谢产物（五）通过改变细胞内酶含量调节酶活性2.改变酶蛋白降解速度调节酶含量溶酶体泛素-蛋白酶体 释放蛋白水解酶，降解蛋白质 泛素识别
12、、结合蛋白质；蛋白水解酶降解蛋白质通过改变酶蛋白分子的降解速度，也能调节酶的含量。二、激素通过特异性受体调节靶细胞的代谢内、外环境改变机体相关组织分泌激素激素与靶细胞上的受体结合靶细胞产生生物学效应，适应内外环境改变二、激素通过特异性受体调节靶细胞的代谢n激素分类 膜受体激素 胞内受体激素按激素受体在细胞的部位不同，分为：（一）膜受体激素通过跨膜信号转导调节代谢腺苷环化酶 （无活性）腺苷环化酶（有活性）激素（胰高血糖素、肾上腺素等）+受体 ATP cAMP PKA(无活性)磷酸化酶b激酶 糖原合酶 糖原合酶-P PKA(有活性)磷酸化酶b 磷酸化酶a-P 磷酸化酶b激酶-P Pi 磷蛋白磷酸酶
13、-1 Pi Pi 磷蛋白磷酸酶-1 磷蛋白磷酸酶-1 磷蛋白磷酸酶抑制剂-P 磷蛋白磷酸酶抑制剂 PKA（有活性）（二）胞内受体激素通过激素-胞内受体复合物改变基因表达、调节代谢三、机体通过神经系统及神经-体液途径协调整体的代谢整体水平调节：在神经系统主导下，调节激素释放，并通过激素整合不同组织器官的各种代谢，实现整体调节，以适应饱食、空腹、饥饿、营养过剩、应激等状态，维持整体代谢平衡。（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关（1）机体主要分解葡萄糖供能（2）未被分解的葡萄糖，部分合成肝糖原和肌糖原贮存；部分在肝内合成甘油三酯，以VLDL形式输送至脂肪等组织。（3）吸收的甘油三酯，部分经
14、肝转换成内源性甘油三酯，大部分输送到脂肪组织、骨骼肌等转换、储存或利用。混合膳食胰岛素水平中度升高：（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关（1）部分葡萄糖合成肌糖原和肝糖原和VLDL（2）大部分葡萄糖直接被输送到脂肪组织、骨骼肌、脑等组织转换成甘油三酯等非糖物质储存或利用。高糖膳食胰岛素水平明显升高，胰高血糖素降低：（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关（1）肝糖原分解补充血糖（2）肝利用氨基酸异生为葡萄糖补充血糖（3）部分氨基酸转化成甘油三酯（4）还有部分氨基酸直接输送到骨骼肌。高蛋白膳食胰岛素水平中度升高，胰高血糖素水平升高：（一）饱食状态下机体三大物质代谢与膳食组成有关（
15、1）肝糖原分解补充血糖（2）肌组织氨基酸分解，转化为丙酮酸，输送至肝异生为葡萄糖，补充血糖。（3）吸收的甘油三酯主要输送到脂肪、肌组织等。（4）脂肪组织在接受吸收的甘油三酯同时，也部分分解脂肪成脂肪酸，输送到其他组织。（5）肝氧化脂肪酸，产生酮体。高脂膳食胰岛素水平降低，胰高血糖素水平升高：（二）空腹机体物质代谢以糖原分解、糖异生和中度脂肪动员为特征（1）餐后68小时 肝糖原即开始分解补充血糖。（2）餐后1618小时 肝糖原即将耗尽，糖异生补充血糖。脂肪动员中度增加，释放脂肪酸。肝氧化脂肪酸，产生酮体，主要供应肌组织。骨骼肌部分氨基酸分解，补充肝糖异生的原料。空腹：通常指餐后12小时以后，体内
16、胰岛素水平降低，胰高血糖素升高。（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能1.短期饥饿后糖氧化供能减少而脂肪动员加强糖原消耗血糖趋于降低胰岛素分泌减少胰高血糖素分泌增加 引起一系列的代谢变化短期饥饿：通常指13天未进食（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能1.短期饥饿后糖氧化供能减少而脂肪动员加强（1）机体从葡萄糖氧化供能为主转变为脂肪氧化供能为主：除脑组织细胞和红细胞外，组织细胞减少摄取利用葡萄糖，增加摄取利用脂肪酸和酮体。（2）脂肪动员加强且肝酮体生成增多：脂肪动员释放的脂肪酸约25在肝氧化生成酮体。（3）肝糖异生作用明显增强（150g天）：以饥饿1636小时增加最多。原料主要来自氨基酸，部分来自
17、乳酸及甘油。（4）骨骼肌蛋白质分解加强：略迟于脂肪动员加强。氨基酸异生成糖。（三）饥饿时机体主要氧化分解脂肪供能2.长期饥饿可造成器官损害甚至危及生命长期饥饿：指未进食3天以上（1）脂肪动员进一步加强：生成大量酮体，脑利用酮体超过葡萄糖。肌组织利用脂肪酸。（2）蛋白质分解减少：释出氨基酸减少。（3）糖异生明显减少（与短期饥饿相比）：乳酸和甘油成为肝糖异生的主要原料。肾糖异生作用明显增强，几乎与肝相等。（四）应激使机体分解代谢加强应激（stress）是机体或细胞为应对内、外环境刺激做出一系列非特异性反应。这些刺激包括中毒、感染、发热、创伤、疼痛、大剂量运动或恐惧等。应激反应可以是“一过性”的，也
18、可以是持续性的。应激状态下，交感神经兴奋，肾上腺髓质、皮质激素分泌增多，血浆胰高血糖素、生长激素水平增加，而胰岛素分泌减少，引起一系列代谢改变。（四）应激使机体分解代谢加强代谢改变1.应激使血糖升高2.应激使脂肪动员增强 3.应激使蛋白质分解加强 这对保证大脑、红细胞的供能有重要意义。为心肌、骨骼肌及肾等组织供能。骨骼肌释出丙氨酸等氨基酸增加，氨基酸分解增强，负氮平衡。应激时机体的代谢变化内分泌腺/组织激素及代谢变化血中含量变化垂体前叶ACTH分泌增加ACTH 生长素分泌增加生长素胰腺-细胞胰高血糖素分泌增加胰高血糖素 -细胞胰岛素分泌抑制胰岛素肾上腺髓质去甲肾上腺素/肾上腺素分泌增加肾上腺素
19、肾上腺皮质皮质醇分泌增加皮质醇肝糖原分解增加葡萄糖糖原合成减少 糖异生增强 脂肪酸-氧化增加 骨骼肌糖原分解增加乳酸葡萄糖的摄取利用减少葡萄糖蛋白质分解增加氨基酸脂肪酸-氧化增强 脂肪组织脂肪分解增强游离脂肪酸葡萄糖摄取及利用减少甘油脂肪合成减少（五）肥胖是多因素引起代谢失衡的结果1.肥胖是多种重大慢性疾病的危险因素加强肥胖是动脉粥样硬化、冠心病、中风、糖尿病、高血压等疾病的主要危险因素之一，与痴呆、脂肪肝病、呼吸道疾病和某些肿瘤的发生相关。“代谢综合征”（metabolic syndrome）是指一组以肥胖、高血糖（糖调节受损或糖尿病）、高血压以及血脂异常高TG（甘油三酯）血症和（或）低HD
20、L-C（高密度脂蛋白胆固醇）血症集结发病的临床征候群，特点是机体代谢上相互关联的危险因素在同一个体的组合。其表现为体脂（尤其是腹部脂肪）过剩、高血压、胰岛素耐受、血浆胆固醇水平升高以及血浆脂蛋白异常等。（五）肥胖是多因素引起代谢失衡的结果2.较长时间的能量摄入大于消耗导致肥胖 过剩能量以脂肪形式储存是肥胖的基本原因。神经内分泌机制失调，就会引起摄食行为、物质和能量代谢障碍，导致肥胖。（1）抑制食欲激素功能障碍引起肥胖：瘦蛋白，胆囊收缩素（CCK），-促黑激素（-MSH）等 （2）刺激食欲激素功能异常增强引起肥胖：如生长激素释放肽，神经肽Y（3）肥胖患者脂连蛋白缺陷（4）胰岛素抵抗导致肥胖（五）肥胖是多因素引起代谢失衡的结果肥胖源于物质和能量代谢的失衡，一旦形成反过来加重代谢紊乱。在肥胖形成期：靶细胞对胰岛素敏感，血糖降低，耐糖能力正常。在肥胖稳定期：表现出高胰岛素血症，组织对胰岛素抵抗，耐糖能力降低，血糖正常或升高。越肥胖或胰岛素抵抗：血糖浓度越高，糖代谢的紊乱程度越重，同时脂代谢异常，高胆固醇、高LDL-C、低HDL-C）、高甘油三酯。
