1、LOGO乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗相关问题乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗1病 例 讨 论 患者张患者张X X，女性女性，5050岁岁，因严重乏力和食欲减退因严重乏力和食欲减退3 3个月而个月而就诊就诊 既往：慢性乙型肝炎病史既往：慢性乙型肝炎病史1010年，曾用过年，曾用过IFN-IFN-半年半年 辅助检查：辅助检查：HBeAg+HBeAg+，HBV DNA 3.31HBV DNA 3.3110105 5copies/mLcopies/mL，ALT 143IU/LALT 143IU/L。（肝脏储备功能（肝脏储备功能Child-PughChild-Pugh评分为评分为1212分分,C C级）级）Cr 1
2、41 mol/LCr 141 mol/L，BUN 12 mmol/LBUN 12 mmol/L 腹部腹部CTCT：肝叶比例失调，肝裂增宽，脾大，门脉扩张和腹肝叶比例失调，肝裂增宽，脾大，门脉扩张和腹腔积液腔积液 胃镜：食管下端中度静脉曲张胃镜：食管下端中度静脉曲张乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗2 该患是否应接受抗病毒治疗，下述哪种表现的肝硬化患者应接受抗病毒治疗？A A 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阴性阴性 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阴性阴性B B 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 HBV DNA 10HBV DNA 104-54-5 失代偿
3、期肝硬化失代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阳性阳性C C 代偿期肝硬化代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阳性阳性+ALT+ALT 升高升高 失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化 HBV DNA HBV DNA 阳性阳性 讨讨 论论 1乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗3可治疗可治疗或观察或观察可可测，测，10104 4可测可测美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗美国慢性乙肝防治指南对肝硬化的抗病毒治疗推荐意见病毒治疗推荐意见失代偿期失代偿期代偿期代偿期 10 104 4失代偿期失代偿期代偿期代偿期HBV DNAHBV DNA不可测不可测HBV DNAHBV DNA可测可测不可测不可测HBV
4、 DNAHBV DNA10104 4HBV DNAHBV DNA可测，可测，10104 4，ALTALT升高升高乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗4中国乙肝防治指南对乙型肝炎肝硬化的抗病毒治疗推荐意见 代偿期乙型肝炎肝硬化患者代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBeAg(+)HBeAg(+)：HBV DNA10HBV DNA105 5 拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT正常或升高正常或升高 HBeAg(-)HBeAg(-)：HBV DNA10HBV DNA104 4 拷贝拷贝/ml/ml，ALTALT正常或升高正常或升高 失代偿期乙型肝炎肝硬化患者失代偿期乙型肝炎肝硬化患者 HBV DNAHBV DNA阳性，阳
5、性，ALTALT正常或升高正常或升高慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：348357乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗5肝硬化的结局代偿代偿期期肝硬化肝硬化肝细胞癌肝细胞癌死亡死亡失代偿失代偿期期肝硬化肝硬化5 5年病死率年病死率14%-20%14%-20%15 5年病死率年病死率70%-86%70%-86%1每年发生每年发生率率3%3%1 11.中国慢性乙肝防治指南20052.EASL International Consensus Conference on Hepatitis B.J Hepatol，2003,39(Suppl):S3-S25每
6、年发生每年发生率率2%-8%2%-8%2 2乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗61 13 32 24 45 50 02020404060601001008080代偿期肝硬化代偿期肝硬化失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化2 214%14%55%55%0 01、Weissberg et al,Ann Intern Med.1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al,Gastroenterology.1992 Nov;103(5):1630-5 乙型肝炎肝硬化的五年生存率乙型肝炎肝硬化的五年生存率乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗7Uchenna H.Iloeje et al GASTROE
7、NTEROLOGY 2006;130:678686HBV DNAHBV DNA载量与肝硬化发生率的关系载量与肝硬化发生率的关系肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率(年年)趋势检验趋势检验P0.001n=3582乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗8Iloeje U et al Gastroenterology 2006;130:678686HBV DNAHBV DNA载量与肝硬化发生率的关系载量与肝硬化发生率的关系乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗9 另一项资料 慢性乙型肝炎患者中，肝硬化失代偿的年发生率约3%，5 年累计发生率约16%()。慢性乙型肝炎、代偿期和失代偿期肝硬化的5 年病死率分别为0%2%、14%20%
8、和70%86%。乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗101 13 32 24 45 50 02020404060601001008080代偿期肝硬化代偿期肝硬化失代偿期肝硬化失代偿期肝硬化14%14%55%55%0 01、Weissberg et al,Ann Intern Med.1984 Nov;101(5):613-6 2、De Jongh et al,Gastroenterology.1992 Nov;103(5):1630-5 乙型肝炎肝硬化的五年生存率乙型肝炎肝硬化的五年生存率乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗11影响乙肝转归的因素（自身，病毒，环境）乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗12R.E.V.E.A.L研
9、究:乙肝肝硬化发生与血清HBV DNA水平密切相关随访年数随访年数肝硬化累积发生率肝硬化累积发生率 (%(%受试者受试者)Baseline HBV DNA level,copies/mlLog rank test of trendp0.001106 (n=602)105106 (n=333)104105(n=628)300104(n=1,150)2ALT2ULNULN或者或者ALTALT正常正常或轻微升高或轻微升高,但血清但血清HBV DNAHBV DNA水平水平2000 2000 IU/ml,IU/ml,应当考虑抗病应当考虑抗病毒治疗。毒治疗。乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗14中 国 美 国 失代
10、偿期乙型肝炎肝硬化失代偿期乙型肝炎肝硬化 治疗指征为治疗指征为HBV DNAHBV DNA 阳性阳性,ALTALT正常或升高。正常或升高。失代偿期乙型肝炎肝硬化失代偿期乙型肝炎肝硬化 应迅速采用能够迅速抑制应迅速采用能够迅速抑制病毒复制同时耐药发生危病毒复制同时耐药发生危险低的核苷类药物险低的核苷类药物(未提及未提及ALT)ALT)。乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗15A A 抑制病毒复制抑制病毒复制B B 改善肝功能，延缓疾病进展改善肝功能，延缓疾病进展C C 延缓或减少肝移植的需求延缓或减少肝移植的需求D D 以上都是以上都是 为什么对该患进行抗病毒治疗？通过抗病为什么对该患进行抗病毒治疗？通过抗
11、病毒治疗而实现的目标毒治疗而实现的目标?讨讨 论论 2乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗16 代偿期肝硬化患者代偿期肝硬化患者 治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。治疗的目标是延缓和降低肝功能失代偿和肝癌的发生。失代偿期肝硬化患者失代偿期肝硬化患者 治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病治疗目标是通过抑制病毒复制，改善肝功能，延缓疾病进展，以延缓或减少肝移植的需求。进展，以延缓或减少肝移植的需求。中国乙肝防治指南关于中国乙肝防治指南关于乙型肝炎肝硬化的治疗目标乙型肝炎肝硬化的治疗目标 慢性乙型肝炎防治指南 Chinese Hepatology,Dec 2005,10(4)：3483
12、57乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗17美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗美国消化协会关于乙肝治疗首要治疗目标和最终治疗目标目标和最终治疗目标KeeffeEB,el at.,ATreatmentAlgorithmfortheManagementofChronicHepatitisBVirusInfectionintheUnitedStates:AnUpdate,16July2006;ClinicalGastroenterologyandHepatology2006;4:936962持续抑制持续抑制HBV DNAHBV DNA复制复制使组织学改善使组织学改善和和ALTALT正常化正常化防止肝病进展防止肝病
13、进展为肝硬化、肝衰竭为肝硬化、肝衰竭或肝癌或肝癌减少死亡率和减少死亡率和降低肝移植率降低肝移植率乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗18A A 替比夫定替比夫定 B B 拉米夫定（拉米夫定（LVDLVD）C C 恩替卡韦（恩替卡韦（ETVETV）D D 阿德福韦阿德福韦（ADVADV）E E 拉米夫定拉米夫定+阿德福韦阿德福韦（LVD+ADVLVD+ADV）您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好您认为对于该患者的抗病毒初始治疗最好选择哪种药物选择哪种药物?讨讨 论论 3乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗19有关治疗方案选择的重要因素 AASLD，APASL指南指出：在选择治疗方案时应充分考虑它的风险与利益 Effic
14、acy (Efficacy (疗效疗效)Resistance (Resistance (耐药耐药)Safety (Safety (安全性安全性)AdministrationAdministration (给药途径给药途径)Costs (Costs (费用费用)Lok ASF&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507539;ACT-HBV Asia Pacific Steering Committee.Liver Int 2006;26:47 58;Keeffe EM,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936962.乙型肝炎
15、肝硬化抗病毒治疗202007 AASLD有关乙型肝炎肝硬化患者的治疗指南肝硬化肝硬化HBeAgHBeAgHBV DNAHBV DNA治疗策略治疗策略代偿性代偿性阳性或阴性阳性或阴性不可测不可测 10 104 4观察观察如果如果ALTALT升高，则考虑治疗升高，则考虑治疗阳性或阴性阳性或阴性10104 4初始治疗可用初始治疗可用 LAMLAM、AVDAVD、ETVETV、或、或LdTLdT由于由于LAMLAM和和LdTLdT高耐药发生率而不作为高耐药发生率而不作为优先选择优先选择失代偿性失代偿性阳性或阴性阳性或阴性不可测不可测可测可测肝移植肝移植和移植中心协作治疗，推荐和移植中心协作治疗，推荐L
16、AM(LAM(或或LdT)+ADVLdT)+ADV联合治疗或联合治疗或ETVETV。必要。必要时肝移植。时肝移植。乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗21Lok ASF,McMahon BJ.Hepatology.2007;45:507-539.Keeffe EB,et al.ClinGastroenterolHepatol.2006;4:936-962.美国失代偿期肝硬化患者的治疗指南AASLD AASLD 指南指南 (2007)(2007)美国消化协会治疗美国消化协会治疗规范规范 (2006)(2006)治疗对象治疗对象HBV DNA 可测HBV DNA 可测选择的药物选择的药物首选拉米夫定加阿德福韦
17、或选择恩替卡韦1首选拉米夫定加阿德福韦或选择恩替卡韦1治疗时间治疗时间长期长期长期长期其他建议其他建议考虑肝移植考虑肝移植1 干扰素干扰素 alfa-2b 和和 peg 干扰素干扰素 alfa-2a 列为禁忌列为禁忌乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗22获准治疗乙肝药物比较IFNIFN 拉米夫定拉米夫定阿德福韦阿德福韦恩替卡韦恩替卡韦替比夫定替比夫定适应症适应症HBeAg+,ALTHBeAg+,ALT正常正常无指征无指征无指征无指征无指征无指征无指征无指征无指征无指征HBeAg+,HBeAg+,慢性肝炎慢性肝炎有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征HBeAg-,HBeAg-,慢性肝
18、炎慢性肝炎有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征有指征治疗持续时间治疗持续时间HBeAg+,HBeAg+,慢性肝炎慢性肝炎4-124-12个月个月#11年年*11年年*11年年*11年年*HBeAg-,HBeAg-,慢性肝炎慢性肝炎1 1年年11年年11年年11年年11年年给药途径给药途径皮下皮下口服口服口服口服口服口服口服口服副作用副作用多多忽略忽略潜在肾毒性潜在肾毒性忽略忽略忽略忽略耐药发生率耐药发生率-1 1年年 20%20%5 5年年 70%70%1 1年没有年没有5 5年年20%20%2 2年年1%1%2 2年年 25%25%费用费用*高高低低中中高高中中:不推荐使用
19、，由于耐药发生率高；不推荐使用，由于耐药发生率高；*:给予治疗给予治疗1 1年所需费用；年所需费用；#:#:长效干扰素获准长效干扰素获准1212个月治疗个月治疗*:至少连续至少连续1212个月的治疗，在抗个月的治疗，在抗HBeHBe转换后至少治疗转换后至少治疗6 6个月；个月；:恩替卡韦恩替卡韦1 1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗23联合治疗 潜在优势潜在优势：增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发增加或协同增效抗病毒作用，同时减少或延缓耐药的发生；生；潜在不利潜在不利：增加费用增加费用 增加药物毒性增加药物毒性 药物
20、相互作用药物相互作用 研究发现研究发现 没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治没有证实联合治疗在产生持续应答比例方面优于单药治疗。疗。没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药没有数据支持联合用药降低耐药发生风险低的抗病毒药物的耐药发生物的耐药发生乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗24 对于治疗后原发性无应答的患者，即核苷（酸）类似物治疗至少6个月HBVDNA下降2log,应改变治疗方案继续治疗。乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗251.Lai CL,et al.,TELBIVUDINE(LDT)VS.LAMIVUDINE FOR CHRONIC HEPATITIS B:FIRST-YEAR RE
21、SULTS FROM THE INTERNATIONAL PHASE III GLOBE TRIAL;Hepatology 2005;42(Suppl 1):748A(abstract LB01);2.Lau G,et al.,Peginterferon Alfa-2a,Lamivudine,and the Combination for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis B;NEJM 2005;352:26822695;3.Chang T-T,et al.,A Comparison of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-P
22、ositive Chronic Hepatitis B;NEJM 2006;354:10001010;4.Lai CL,et al.,Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2006;354:10111020;5.Marcellin P,et al.,Adefovir Dipivoxil for the Treatment of Hepatitis B e AntigenPositive Chronic Hepatitis B;NEJM 2003;348:8088
23、16;6.Marcellin P,et al.,Peginterferon Alfa-2a Alone,Lamivudine Alone,and the Two in Combination in Patients with HBeAg-Negative Chronic Hepatitis B;NEJM 2004;348:12061217;Hadziyannis SJ,et al.NEJM 2003;348:800807对当前可靠资料的总结对当前可靠资料的总结 非来自头对头研究非来自头对头研究Peg IFNPeg IFN#拉米夫定拉米夫定*阿德福韦阿德福韦#替比夫定替比夫定*HBV DNAHB
24、V DNA达到不可测水平达到不可测水平的患者比例（的患者比例（%）212136362525676760600 02020404060608080HBeAg(+)HBeAg(+)HBeAg(-)HBeAg(-)0 0202040406060808010010063637272515190908888*不可测不可测 300 300拷贝拷贝/毫升毫升#不可测不可测 400 400拷贝拷贝/毫升毫升恩替卡韦恩替卡韦*HBV DNAHBV DNA抑制：抗病毒药物治疗核苷初治患者抑制：抗病毒药物治疗核苷初治患者1 1年疗效比较年疗效比较乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗26恩替卡韦抗病毒治疗24周的疗效及其与阿德福
25、韦德比较o-8-7-6-5-4-3-2-101014284256708498112126140154168lllllllooooooPCR测得的测得的HBV DNA的平均改变的平均改变(log10 拷贝拷贝/mL)Number with measurements 33ETV 0.5:33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33 33ADV 10:32 32 32 32 32 32 32治疗时间（天）治疗时间（天）ETV 0.5 mgADV 10 mgN=33N=32lllooo-6.97-4.84Leung N,et al.H
26、epatology 2006;44(Suppl 1):554A(Abstract 982)24周时病毒载量的下降周时病毒载量的下降乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗2758%48周周85%96周周90%144周周恩替卡韦长期治疗的疗效恩替卡韦长期治疗的疗效HBV DNA 300 HBV DNA 300 拷贝拷贝/毫升的患者比例逐年增加毫升的患者比例逐年增加 n 69/119 100/118 107/119 HBV DNA 11年年11年年11年年11年年给药途径给药途径皮下皮下口服口服口服口服口服口服口服口服副作用副作用多多忽略忽略潜在肾毒性潜在肾毒性忽略忽略忽略忽略耐药发生率耐药发生率-1 1年年 2
27、0%20%5 5年年 70%70%1 1年没有年没有5 5年年20%20%2 2年年1%1%2 2年年 25%25%费用费用*高高低低中中高高中中*:给予治疗给予治疗1 1年所需费用；年所需费用；#:#:长效干扰素获准长效干扰素获准1212个月治疗个月治疗*:至少连续至少连续1212个月的治疗，在抗个月的治疗，在抗HBeHBe转换后至少治疗转换后至少治疗6 6个月；个月；:恩替卡韦恩替卡韦1 1年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；年耐药报告在治疗前就有拉米夫定耐药；乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗36核苷核苷(酸酸)类似物初始治疗患者耐药发生率类似物初始治疗患者耐药发生率基因型耐药或耐药导致的病毒学反
28、弹基因型耐药或耐药导致的病毒学反弹*拉米夫定拉米夫定,阿德福韦阿德福韦,恩替卡韦为基因型耐药发生率恩替卡韦为基因型耐药发生率,替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率替比夫定为因耐药发生的病毒学反弹发生率乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗37耐药置换的发生率耐药置换的发生率(%)疗程（年）疗程（年）拉米夫定拉米夫定 阿德福韦阿德福韦 HBeAg 阴性阴性恩替卡韦恩替卡韦阿德福韦阿德福韦 HBeAg 阳性阳性12345203849666952239420311182911101020304050607080901001替比夫定替比夫定HBeAg阳性阳性*替比夫定替比夫定HBeAg阴性阴性*注：图中替比夫定的
29、数据仅检测了有病毒学反弹的患者注：图中替比夫定的数据仅检测了有病毒学反弹的患者-基因型耐药发生率可能更高基因型耐药发生率可能更高乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗38 初治患者初治患者pIFN,ADVpIFN,ADV和和ETVETV被推荐为治疗被推荐为治疗由于耐药率高，由于耐药率高，LVDLVD和和LdTLdT不被推荐为优选治疗不被推荐为优选治疗 经治患者经治患者l建议建议ADVADV和和LVDLVD联合用药治疗联合用药治疗LVDLVD耐药耐药(或或LdTLdT耐药耐药)lETVETV可以作为可以作为LVDLVD失效后的一个治疗选择失效后的一个治疗选择警示警示:LVDLVD耐药是产生耐药是产生ETVET
30、V耐药前提条件耐药前提条件 伴伴HBV DNAHBV DNA可检测的肝硬化患者可检测的肝硬化患者代偿性代偿性肝硬化肝硬化 ADVADV和和ETVETV被推荐选择被推荐选择,而而LVDLVD和和LdTLdT因高耐药率而不列为优选因高耐药率而不列为优选 在失代偿性在失代偿性肝硬化肝硬化患者中推荐患者中推荐 LVD(LVD(或或 LdT)+ADV,LdT)+ADV,或或 ETVETV。但但LdTLdT和和 ETVETV尚缺乏临床资料尚缺乏临床资料.2007年AASLD指南最新治疗推荐:强效抗病毒和低耐药发生的药物Lok AS,McMahon BJ.Hepatology.2007;45:507-539
31、.乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗39药物选择顺序不同,结局不同 选择拉米夫定起始治疗核苷初治患者 70%的患者5年内发生基因型耐药，且拉米夫定耐药后对其他抗病毒药物应答率下降 选择阿德福韦起始治疗核苷初治患者 治疗6个月最高达50%的患者原发性无应答 开始时使用最有效、耐药发生率最低的药物如恩替卡韦 90%达到HBV DNA 300拷贝/mL抗病毒治疗的策略Lai C-L,etal.ClinInfDis 2003;36:687696Anna Lok,Gastroenterology,2007;132:1586-1594Rich Colonno,HEPATOLOGY 2006;44:1656-1665乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗40结结 论论乙型肝炎肝硬化患者处于疾病进展的高度乙型肝炎肝硬化患者处于疾病进展的高度危险中，只有通过长期抗病毒治疗才能延危险中，只有通过长期抗病毒治疗才能延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延缓疾病进展，减少失代偿和肝癌发生，延长生存期和提高生活质量。长生存期和提高生活质量。抗病毒能力强且耐药发生低的药物对乙型抗病毒能力强且耐药发生低的药物对乙型肝炎肝硬化的疗效更好。肝炎肝硬化的疗效更好。乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗41 谢 谢！乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗42此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！乙型肝炎肝硬化抗病毒治疗43
