1、抗癌药物疗效评价标准的再考量兰大一院肿瘤内科19801981 标准19902000201019942000 标准2004 2008 标准2009 2009()20002007 标准()2009 1.1实体瘤近期疗效评估标准的演变实体瘤指南实体瘤指南肝癌指南肝癌指南10个:美国肝病协会:欧洲肝病研究会:肝癌疗效评估标准恶性肿瘤疗效评估标准-回顾14个 1960年，美国国家癌症研究所()，首次提出了癌症化疗疗效评价标准的概念和方法 20世纪70年代，通过影像检查或体检等肿瘤评估方法，以测得的客观缓解率为依据批准抗肿瘤药物上市1 1980年，评估化疗药物，是以肿瘤大小为标准2 2000年，实体瘤疗效
2、评估小组制定，用肿瘤大小评估抗肿瘤药物疗效的指导原则()31.2.1981 1;47(1):207-14.3.2000 2;92(3):205-16.传统疗效评估以肿瘤大小变化为标准疗效评价标准（疗效评价标准（1979年）年）以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准二维（双径）测量二维（双径）测量以最大径以最大径(a)及其最大垂直径及其最大垂直径(b)的乘积代表肿的乘积代表肿瘤面积瘤面积 abab 标准以肿瘤大小的变化作为判断疗效的标准特点疗效不足主要以肿瘤体积缩小为目的（最大长径与最大垂直径的乘积）：可见病变完全消失，1月：缩小50%，4周：缩小50%增50%，新
3、病灶1.对需测量的病灶及需评价 的病灶未作统一规定2.2.是评价单个病灶还是全部 3.肿瘤不明确4.3.对已广泛应用的检查方法 5.如、并未提及:完全缓解完全缓解:部分缓解部分缓解:稳定稳定:进展进展基线基线8 周周 ：92.2100.3=92008：72.273.7=5250缩小不足缩小不足50%，疗效评价标准的不足可评价的和可测量大小病灶的改变混为一体，导致疗效判断在各研究组间各不相同对最小病灶的大小及病灶的数量亦无明确的规定的定义在涉及单个病灶还是全部肿瘤(可测量肿瘤病灶的总和)不明确新的诊断病变范围的影像学方法，如和己被广泛的应用，但未明确规定疗效评价存在差异而难以比较，往往导致不正确
4、的结论 2000年美国等正式发表标准：采用单径测量代替双径测量保留标准中的、概念相比标准，更精确、简便、重复性好，同时增加了治疗机会，进行全面评估，并引进了影像学新概念。标准：以肿瘤单径变化作为判断疗效的标准特点疗效不足测量肿瘤最大长径:所有目标病灶消失:基线病灶长径总和缩 小30%:缩小未达或增加未 到:病灶长径总和增加 20%或出现新病灶1.当肿瘤形态不规则或瘤体在治疗后发生不均匀性退缩时,是否还适用未知2.以稳定肿瘤细胞为主要目的的分子靶向药物及介入治疗，并不完全适用（双径乘积增大25%，相当于体积增大43%），过高评定（假性进展），使得一些病人过早地失去了治疗机会:标准：标准：单径测量
5、法，以肿瘤最大径的变化来代表体积的变单径测量法，以肿瘤最大径的变化来代表体积的变化化a c a b 最长径之和:b+c 最长径:a和测量方法比较和测量方法比较 C .2008;28:329-3442008 疗效 评价指标肿瘤最大径用常规方法测量20；螺旋测量10所有靶病变完全消失靶病变最大径之和缩小30%变化处于部分缓解和进展之间靶病变最大径之和增大20%或出现新病灶 1.0标准 1.1标准测量病灶的数目每个器官最多5个，总数不超过10个每个器官最多2个靶病灶，总数不超过5个淋巴结未指定靶病灶短径15，良性病灶10病灶缓解定义 淋巴未指定 长径的总和增大20%；出现新病灶 淋巴结短径必须2 病
6、灶，只需病灶，只需1项影像学技术证实项影像学技术证实.目标病灶1，无法确定是否为新病灶 目标病灶增大至1 以上，并具有典型强化特征 总评估，综合靶病灶，非靶病灶和新病灶 评估(A)使用传统评估最大单径；(B)使用 评估活性病灶的最大单径：治疗前治疗中治疗后治疗前治疗后=治疗前治疗后=治疗前治疗后介入后肝内靶病灶测量平扫期 动脉期 ,a =;=治疗前治疗后贝伐珠单抗贝伐珠单抗治疗不同疗效评价标准患者实例治疗不同疗效评价标准患者实例,.2009;302(21):2338-2344.很多肿瘤治疗后退缩呈现囊性病变而影像学病灶的消失却相对较少 评价，形态学为部分有效的患者实例评价，形态学为显著有效的患
7、者实例标准 小 结 病理和影像的结合非常重要 抗血管生成药物改变肿瘤血流，对肿瘤评估具有重要影响 计算机直接容积测量强化病灶，确定和应在未来临床试验中予以优先考虑 肿瘤强化病灶不规则，混杂强化，不易测量 人工测量的误差标准：来源及疗效评价方法标准：来源及疗效评价方法2004年，发现在中以为标准，与肿瘤直径相比，肿瘤密度能更有效地评估伊马替尼的疗效 H,C,.J 2004;183:1619-1628.伊马替尼治疗前：HU=87（CT值），FDG-PET高代谢伊马替尼治疗后：HU=29，FDG-PET无代谢疗效 评价指标评价值(肿瘤密度)的变化 所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶 肿瘤
8、最长径之和缩小10%，或肿瘤密度下降()15%，无新病灶 非，肿瘤相关症状无加重 肿瘤最长径之和增加10%，或肿瘤密度()改变不符合标准；出现新病灶；瘤内新生结节或原瘤内新生结节体积增加伊马替尼评价标准：伊马替尼评价标准：.伊马替尼治疗GIST后，CHOI标准评价与OS有良好相关性，而RECIST标准则未体现这种相关性 CHOI标准RECIST标准,.J 2007;25(13):1760-1764；C.D.,.1,2008 .26 .4 620-625 达到（疾病稳定）与达到（部分缓解）的患者生存期基本相同，获得与治疗反应的患者的临床获益是相似标准：标准：晚期肾癌中的抗血管生成疗效评价晚期肾癌
9、中的抗血管生成疗效评价,疗效 标准良好缓解未出现新病灶；并包括下列任何一项：1.肿瘤大小缩小20%2.一个或多个实质性肿瘤病灶发生中心坏死或密度降低40%中等缓解不符合良好缓解或缓解不良的标准缓解不良符合以下任一标准：1.肿瘤大小增大20%，且不伴有肿瘤中心坏死或密度降低2.新发转移灶，肿瘤中心变实a，或治疗前密度较低无增强的病灶出现密度升高中心变实是指治疗前肿瘤中心坏死，治疗后肿瘤中心完全或接近完全密度升高(增强),.2010;194:1470-1478.：标准下，与患者无差异 免疫相关疗效标准免疫检查点作用机制免疫检查点作用机制（-）（+）（+）恶性肿瘤与1u 表达于实体瘤和血液肿瘤细胞膜
10、表面，表达率不一u 1信号通路的激活抑制抗肿瘤免疫反应u 在临床试验中，获得2050%缓解率u 1 抑制剂具有广泛的抗肿瘤效应为什么临为什么临床试验只床试验只检测检测1表达？表达？早期/快速缓解缓慢/延迟缓解进展后缓解新发病灶，再次治疗后缓解再次治疗后，出现混合型缓解免疫阻滞剂的疗效缓解方式A 早期/快速 缓解类似化疗药物B 缓慢/延迟反应模式类似于一般分子靶向药物C 进展后缓解D 新发病灶，再次治疗后缓解基 线2008/2/10开始治疗12 周2010/11/17停药24 周2011/2/15进展42 周再次治疗前新基线56 周再次治疗后E 再次治疗后，出现混合型缓解治疗前：右侧下肢，恶黑转
11、移灶治疗3周，病灶增大，数目增多治疗1年，病灶逐渐缩小，直至消失 免疫治疗肿瘤反应模式免疫治疗肿瘤反应模式,.2009 1;15(23):7412-20.A.2012;23 847-52.起始肿瘤体积增大后发生缓解起始肿瘤体积增大后发生缓解 出现新的病灶后，肿瘤体积缩小出现新的病灶后，肿瘤体积缩小25-100-50时间时间 (天天)时间时间(天天)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始治疗开始治疗开始500-25-75-125-6321105189273357441525-125-63-212163105 147
12、189 231273315 357-100-75-50-2502550虚线为进展性疾病虚线为进展性疾病的疗效阈值的疗效阈值(RECIST)时间时间(天天)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始150-125-100-75-50-2502550100-63-212163105 147189 231273315 357时间时间(天天)肿瘤体积自基线的变化肿瘤体积自基线的变化(%)(%)治疗开始治疗开始总体总体基线基线新病灶新病灶-63-212163105 147189 231273315 357-125-100-75-50-2502550基线病灶的反应基线病灶的反应疾
13、病稳定伴肿瘤体积缓慢下降疾病稳定伴肿瘤体积缓慢下降免疫治疗药物治疗晚期黑色素瘤的免疫治疗药物治疗晚期黑色素瘤的4 4种不同的与延长总生存相关的反应模式种不同的与延长总生存相关的反应模式 =（索引病灶）（）+（新发可测量病灶）：肿瘤最大长径乘以与之垂直的最长径Nivolumab免疫相关疗效评价标准的更新免疫相关疗效评价标准的更新,.2009;15(23):741220.评价 ()新可测量病灶(5 5)算入肿瘤负荷新不可测量病灶(5 5)非，但不能纳入连续两次观察（间隔4周）所有病灶消失连续两次观察（间隔4周）所有病灶消失连续两次观察（间隔4周）所有病灶直径减少50%连续两次观察（间隔4周）肿瘤负
14、荷减少50%病灶直径较基线下降不足50%，或增大不足25%肿瘤负荷较基线下降不足50%，或增大不足25%病灶直径较基线增加至少25%，和(或)出现新发病灶连续两次观察（间隔4周）肿瘤负荷较基线增加至少25%在的184-008和184-022临床试验中，发现9.7%(22/227)被标准评估为的患者，根据标准可评估为或在中，治疗后经定义为的患者，仍可从继续治疗中获益，肿瘤负荷减小 ,30:712720,2012 与相比，与的关系更为密切，相关性更好目前临床上应用的 和以外的评价标准、先有肿瘤，然后出现抗肿瘤治疗，再出现抗肿瘤治疗的判效标准抗肿瘤治疗落后于肿瘤临床需求，疗效判效标准也落后于抗肿瘤治疗每个标准的产生背景不同，服务对象不同和:化疗标准：肝癌介入标准：肝癌抗血管生成治疗:免疫治疗小 结
