1、恶性综合征和五HT综合征恶性综合征（NMS）一组和神经阻滞剂有关 以高热、意识障碍、肌肉强直、木僵 多种植物N症状 大量出汗、心动过速等 为主要临床特征的综合征2恶性综合征和五HT综合征 Delay(1952)氯丙嗪对体温的影响 Delay(1960)氟哌叮醇导致的高热、大汗、脱水 1968：NLP所至NMS3恶性综合征和五HT综合征恶性综合征（NMS）的发病机制 NMS发病机制不明，与抗精神病药物导致中枢神经调节机制改变有关；与药物对骨骼肌毒性作用有关。4恶性综合征和五HT综合征恶性综合征（NMS）的发病机制 Henderson和Wooten首先提出的中枢黑质纹状体途径多巴胺受体阻滞是最为广
2、泛接受的观点。5恶性综合征和五HT综合征恶性综合征（NMS）的发病机制 抗精神病药物 1、阻滞视丘下部多巴胺受体可影响体温调节，2、阻滞纹状体多巴胺受体可引起锥体外系反应，6恶性综合征和五HT综合征恶性综合征（NMS）的发病机制 有人提出5羟色胺和多巴胺的平衡是影响NMS发病重要因素 在黑质纹状体途径，多巴胺受体阻滞或5羟色胺过度释放可造成相似的临床表现，给患者服用5羟色胺再摄取抑制剂可促进NMS的发生7恶性综合征和五HT综合征恶性综合征（NMS）的发病机制 原发性骨骼肌缺陷 NMS和恶性高热临床表现类似，如高热、肌强直、肌酸激酶升高、死亡率10-30等 两种疾病应用丹曲林钠治疗都有效；两类患
3、者肌肉都有异常收缩反应。提示两者可能有相似的病理生理学机制。8恶性综合征和五HT综合征恶性综合征的发病机制 抗精神病药物可能影响NMS患者肌细胞钙转运，造成肌强直、横纹肌溶解和高热等反应 抗精神病药物可能直接对肌肉产生毒性作用。有实验提示NMS可能与基因改变有关。危险因素9恶性综合征和五HT综合征NMS发病率及诱因 其发生率约为0.09%-3。以年轻男性患者居多。不局限于某些精神疾患及抗精神病治疗过程中，在多发性创伤，止吐、镇静、术前用药的患者也可发生NMS 酗酒者由于酒精毒性作用和营养不良，可能导致肌肉代谢异常，更易诱发NMS 一般认为NMS发生与周围环境、温度无关。精神疾患、紧张症、脱水、
4、狂躁、血清铁降低都是诱发NMS危险因素 先天性中枢多巴胺系统疾患、感染、并发脑部疾病患者都易于发生NMS10恶性综合征和五HT综合征NMS发病率及诱因 所有可阻滞多巴胺-2受体的药物都可能诱发NMS。氟哌啶醇是文献报道中诱发NMS最多的药物。（新型抗精神病药物中也可发现）具有抗精神病药物特性的药物也可诱NMS，如胃复安、异丙嗪等。NMS的发生与用药时间长短和药物过量无关。较大剂量、快速给药、非肠道用药易诱NMS。11恶性综合征和五HT综合征NMS临床表现 NMS多在用药后的几周内出现多数NMS在服药后24-72小时发生 16患者在应用抗精神病药物后24小时发生NMS 66患者在一周内发生 几乎
5、所有病例都在服药后30天内发病。NMS本身是自限性疾病，停药7-10天后恢复。60左右患者在一周内恢复，30天内绝大多数的患者可恢复。12恶性综合征和五HT综合征NMS临床表现 NMS早期临床表现包括意识的改变，患者常表现为嗜睡，应与抗精神病药物的过度镇静相区别，必要时可减药或停药，以作观察。13恶性综合征和五HT综合征NMS临床表现 难以控制的锥体外束和延髓损害症状，如强直（可见齿轮样、铅管样的强直）、吞咽、发音困难 体温升高（可达40以上），心动过速，呼吸急促，血压不稳、出汗（常表现为大汗淋漓）、流口水、肌阵挛、阵颤、血中肌酸激酶升高等 任何服用抗精神病药物的患者出现上述症状都要考虑NMS
6、可能性。14恶性综合征和五HT综合征NMS临床表现 体温升高，是NMS主要症状之一，且往往伴有大量出汗 但亦有报道NMS患者无发热的，并且30NMS患者没有出汗 极度高温可造成危象和多种并发症，如不可逆的脑损害等。肌强直是NMS核心症状，可伴肌坏死15恶性综合征和五HT综合征NMS临床表现 肌张力增高可致肺顺应性降低，通气功能不足，肺部感染 肌张力升高多同时伴有运动障碍，发音困难，震颤麻痹等锥体外系损害症状 意识障碍可伴有烦躁、昏迷植物神经系统改变包括心动过速、血压波动、呼吸急促。少见的症状还有角弓反张、癜痫、巴彬斯基征、舞蹈病、牙关紧闭等16恶性综合征和五HT综合征NMS临床表现 NMS患者
7、实验室检查往往是非特异的，不具诊断意义。血白细胞升高是常见症状，可以从轻度升高到30 x 109/L。患者血中肌酸激酶的浓度往往升高，有时达非常高的水平（1000 IU/L），提示横纹肌溶解。血中肌酸激酶水平虽不具特异性，但却是估计横纹肌溶解严重程度和肾衰风险性的重要指标。17恶性综合征和五HT综合征NMS临床表现 实验室异常还包括酸中毒、低氧血症、血清铁降低、血中儿茶酚胺浓度升高、血电解质异常、凝血功能障碍、肝酶升高等 脑电图显示非局灶性、弥漫性慢波，呈非特异性脑病改变 但是脑部影像学检查、脑脊液检查、以及脓毒血症的相关检查往往为阴性18恶性综合征和五HT综合征NMS临床表现 70年代以前N
8、MS死亡率为76 1970-1980年间为22 1980年以后为15 约50患者死于肾功能衰竭，其它死因包括突发呼吸循环骤停、心功能衰竭、吸入性肺炎、肺栓塞、肝功能衰竭、DIC等 尸检往往无特异性改变。NMS患者康复后很少留有并发症，但亦有报道留有记忆缺失、锥体外系和小脑损害、外周神经损害、肌挛缩等。19恶性综合征和五HT综合征NMS的诊断标准 Levenson的诊断标准(1985)1,发热、CPK增高、肌肉强直 2,次要症状,心动过速,血压不稳,呼吸加快,意 识障碍,出汗,白细胞增加 具备2项主要症状及4项次要症状,和病史相符20恶性综合征和五HT综合征NMS的诊断标准 Adityanjee
9、的诊断标准(1988)1、意识障碍(含错乱、混浊、定向障碍、缄默、昏迷)2、肌肉强直 3、体温增高39度 4、自主N系统，具2项 心率90次/分,呼吸25次/分,血压不稳30Hg,大量出汗,尿失禁21恶性综合征和五HT综合征NMS鉴别诊断 患者服用抗精神病药物后出现发热、肌强直、自主神经系统改变须立即停止所有抗精神病治疗，直到得出确切诊断为止。与NMS混淆的疾病包括由其它疾病引起的横纹肌溶解、中枢系统感染、脑部肿瘤、破伤风等。鉴别诊断还要考虑抗精神病药物引起的中暑、紧张症、药物和单胺氧化酶抑制剂相互作用、中枢抗胆碱综合症、恶性高热等。22恶性综合征和五HT综合征NMS鉴别诊断 抗精神病药物外周
10、抗胆碱作用可抑制出汗和散热，其中枢抗多巴胺作用可干扰体温调节，从而诱发抗精神病药物所致中暑 危险因素包括闷热、潮湿的环境，过度激动，过度活动后未及时补充水分 与NMS不同之处是起病急，无锥体外束损害症状，没有出汗，有大量运动或暴露于高温环境的病史23恶性综合征和五HT综合征NMS鉴别诊断 抗帕金森氏病和抗胆碱药物可导致中枢抗胆碱综合症，其症状包括皮肤干燥、口干、瞳孔散大、尿潴留。病人往往有困惑、失去方向感、体温升高，但没有强直，毒扁豆碱治疗有效。挥发性麻醉剂和琥珀酰胆碱可诱发恶性高热，若患者用过抗精神病药物易于与NMS混淆，但NMS很少出现在术中。一些迷幻剂也可能导致高热，癫痫发作，强直，横纹
11、肌溶解和死亡。24恶性综合征和五HT综合征NMS鉴别诊断 急性致命性紧张症是一种少见的精神疾患，其和NMS有一些共同点，如高热、运动障碍、肌肉强直，CT、脑电图和其它的实验室检查难以将其与NMS区分开。其鉴别需要观察患者后几周变化。事实上NMS本身就被定义为一种药物引起的医源性、致命性紧张症。25恶性综合征和五HT综合征NMS鉴别诊断 5HT综合征为5-HT综合征是使用二种或二种以上的5HT能药物所导致的可能威胁生命的并发症 临床上多见于三环类抗抑郁剂（TCA）和单胺氧化酶抑制剂（MAIO）合用时。主要表现为意识障碍、发热、寒战、皮肤潮红、出汗、肌阵挛、反射亢进、共济失调、震颤、行为紊乱。进一
12、步发展可能导致癫痫大发作、昏迷。这严重时可导致死亡26恶性综合征和五HT综合征NMS治疗 治疗 NMS基本治疗措施是早期诊断、停止用药、加强监护和护理、积极降温、补充水分。此外还要积极治疗并发症。NMS本身是自限性疾病，充分支持治疗是最重要的 特异性药物治疗和电休克疗法（electroconvulsive therapy,ECT）效果还不确定，甚至有学者认为药物治疗反而会延缓NMS恢复。应根据患者症状和医生经验来选择治疗方案27恶性综合征和五HT综合征NMS治疗 苯二氮卓类药物可以有效缓解紧张症，可以首先试用。氯羟安定1-2 mg注射，并根据症状调整剂量，起效后口服维持效果。溴隐亭、金刚烷：症
13、状较重的患者身上应用。溴隐亭常用剂量是2.5-10 mg，每日四次。主要副作用是低血压，呕吐，精神症状加重。患者往往在用药后数小时体温下降，肌强直缓解，血压平稳。28恶性综合征和五HT综合征NMS治疗 丹曲林钠：对于伴有显著肌强直和高热患者可考虑使用，其常用于恶性高热，可抑制肌浆网释放钙，松弛肌肉。NMS患者应用丹曲林钠可抑制肌肉收缩，降低体温，减慢心率和呼吸频率。首剂量2 mg/kg静脉注射，必要时每10分钟重复一次，每日剂量可达10 mg/kg。口服剂量为每日50-200mg。剂量大于10 mg/kg时可出现肝损害。29恶性综合征和五HT综合征NMS治疗 ECT：可改善NMS症状，适用下列
14、情况：1、特发性致命性紧张症不能排除者；2、经其它治疗NMS症状无改善者；3、患者伴有显著的紧张症；4、NMS缓解后患者仍然伴有残余紧张状态以及精神症状30恶性综合征和五HT综合征NMS治疗 预防：NMS患者康复后再次接受抗精神病药物治疗，约30患者可能再次出现NMS。须认真评估抗精神病药物应用指征，减少危险因素 NMS 恢复后两周再考虑用药。可考虑换用非传统抗精神病药物，缓慢增加药量，并仔细观察有无NMS早期症状 部分患者可考虑ECT等作为替代疗法。31恶性综合征和五HT综合征5HT综合征 是一组因5HT能亢进、过量而导致的认知和行为障碍、植物神经的紊乱、神经肌肉的异常综合征32恶性综合征和
15、五HT综合征5HT综合征发病机理综合征发病机理 正常情况下，5HT从突触前神经元释放，刺激突触后受体，然后通过主动运转（或再吸收）将5HT从突触间隙运回突触前神经元，在此经过“再包装”或被单胺氧化酶（MAO）破坏。34恶性综合征和五HT综合征5HT综合征发病机理综合征发病机理 当SSRI和MAOI等合用时，由于SSRI阻断了5HT的再吸收而MAOI抑制了5HT的降解，使突触间隙的5HT 没有逸出的途经，导致5HT综合征的发生。临床前的研究提示，5-HT综合征主要由突触后5HT1受体被激活所至。但也有认为和5HT2受体有关35恶性综合征和五HT综合征5HT综合征发病机理综合征发病机理 Grama
16、m等以及 Marley 和Wozniak认为抗抑郁剂阻断5HT和多巴胺再吸收效力之间的平衡决定5HT综合征的危险性，对5HT再吸收有显著作用而对多巴胺作用很小的抗抑郁剂（如：帕罗西汀、氯米帕明）可能在与MAOI合用时有更高的危险性，中间比例的药（如：舍曲林、米帕明、万拉法辛）合用时危险性可能较小36恶性综合征和五HT综合征5HT综合征临床表现综合征临床表现 认知和行为障碍认知和行为障碍：表现为意识障碍、躁动、行为紊乱。但是这些情况在早期易被忽视，容易和病人的精神症状相混淆，临床上常常被认为是病人的精神症状的加重和恶化，这些症状包括焦虑、激动、轻度的躁狂、头疼、睡眠障碍。进一步发展可能导致癫痫大
17、发作、昏迷。37恶性综合征和五HT综合征5 HT综合征临床表现综合征临床表现 植物神经的紊乱植物神经的紊乱：发热、寒战、出汗、腹泻、对血压的不同反应、呕吐、恶心在临床上较为常见，但是偶可见瞳孔扩大和瞳孔对光反应消失、皮肤潮红、腹部绞痛。38恶性综合征和五HT综合征5HT综合征临床表现综合征临床表现 神经肌肉的异常神经肌肉的异常：最常见的症状：肌阵挛、反射亢进、共济失调、震颤 注意：在休息时的震颤、牙齿打战以及步行困难大部分严重的病例常发生全身肌肉强直，持续的肌肉收缩导致体温增高，代谢性酸中毒、横纹肌溶解以及呼吸功能的损害。肌肉强直也可能相对局限于下肢，临床上可见下肢的反射亢进、以及双侧巴彬斯基
18、阳性等39恶性综合征和五HT综合征5HT综合征诊断标准综合征诊断标准Sternbach的的5HT综合征诊断标准：综合征诊断标准：A符合在确诊给药方案外增加已知的5HT能药物剂量，至少必须存在下例临床特征中的3项；肌阵挛反射亢进寒战出汗腹泻发热共济失调震颤B排除了其他病原学原因（如：感染、代谢、药物滥用、撤药）C在出现症状前没有使用抗精神病药但Sternbach的诊断标准包含的内容较为广泛，其中很多情况在单一使用5HT再吸收抑制剂时都可发生，Lejoyeux 等在一组有38例使用氯米帕明（75mg/d在三日中增加到150mg/d）中发现有26%的病人被认为符合Sternbach的诊断标准。因此在
19、使用上述标准时因根据病人的临床症状，谨慎为之。40恶性综合征和五HT综合征鉴别诊断鉴别诊断 恶性综合征恶性综合征：是病人对各种精神抑制剂的一种特应性反应，最常见的是拮抗D2有高效的精神抑制剂，也有认为在撤去多巴胺激动剂后发生，其开始常与增加精神抑制剂的剂量有关，但现在也有人报道在同时使用锂剂，氟西汀、和MAOI等5HT 能药物后开始。单独使用抗抑郁剂时发生恶性综合征十分罕见。41恶性综合征和五HT综合征鉴别诊断鉴别诊断 恶性综合征症状的发展和5HT 综合征相比，较为缓慢，常常需要几天到几周，而且症状的消退一般较慢。意识障碍、出汗、植物神经系统紊乱、体温增高、椎体外系症状和肌酸酐激酶升高在这二种
20、综合征都可发现。但肌肉强直、肌酸酐激酶升高在恶性综合征中常常是主要的表现，而震颤、肌阵挛和腹泻在5HT综合征中则更为突出。此外5HT综合征中的体温增高常常没有恶性综合征中的严重，其肌酸酐激酶升高的幅度也较恶性综合征低。42恶性综合征和五HT综合征5 HT综合征治疗综合征治疗 停用有关的药物：5HT综合征是一种自限性疾病，常常在停药24小时后很快消失。因此停用有关的药物是临床上必须的选择。43恶性综合征和五HT综合征5 HT综合征治疗综合征治疗 抗5HT能药物的使用：一般在症状持续或严重时采用。美西麦角：2-6mg，最高剂量6mg/d 赛庚啶：起始剂量4-8mg，以后每2-4小时4mg，总量为0
21、.5mg/kg/d44恶性综合征和五HT综合征5 HT综合征治疗综合征治疗 抗精神病药物对5HT 2受体有阻断作用：如氯氮平、氯丙嗪以及维思通等在一定的情况下也可考虑。但是由于上述药物可能降低5HT综合征的病人癫痫发作的阈值，临床上应用是应加以注意45恶性综合征和五HT综合征5 HT综合征治疗综合征治疗 支持治疗：降温：体温不高是可给予物理降温，必要时可使用药物。苯二氮桌类药物的使用：对于5HT 导致的肌肉强直和癫痫发作有效。可肌肉注射也可静脉滴注。一般视病情而定。46恶性综合征和五HT综合征5 HT综合征预防综合征预防 尽量避免同时使用2个以上的5HT能的药物，如必须使用时应密切观察，特别是在老年病人中。出现上述症状时，特别是病人有意识问题的时，应考虑此症的可能，即刻减药或停药，以免不必要的后果发生。47恶性综合征和五HT综合征
