1、恶性肿瘤与血栓TrousseauTrousseau综合征恶性肿瘤与血栓形成 不容忽视的话题lTrousseauTrousseau综合征:肿瘤相关的游走性血栓性静脉炎l目前定义已拓展为:与肿瘤相关的血栓栓塞并发症,包括脑血管意外、心肌梗死、周围动脉闭塞、静脉血栓栓塞、肝静脉闭塞性疾病、血栓性血小板减少性紫癜/溶血尿毒症综合征、多脏器功能不全综合征及DICDIC等。肿瘤患者VTEVTE的危险性 新发VTE中约有20%为活动性肿瘤患者,比非肿瘤患者高至少6倍 肿瘤患者的血栓栓塞以静脉血栓栓塞为主:恶性肿瘤静脉血栓栓塞的发生率高达3%-20%,以腺癌为高。危险度高低与肿瘤类型相关:脑肿瘤肺、卵巢、胰腺
2、、结肠、胃、前列腺与肾的腺癌血液肿瘤(以往关注不够)血栓形成 肿瘤患者的隐形杀手 恶性肿瘤猝死患者的尸检表明:肺栓塞的检出率4555%,脑、肝、心脏及其他脏器血栓形成或栓塞也非少见。静脉血栓形成:肿瘤筛查？国外有学者提出:未明原因的静脉血栓或血栓性静脉炎,常规撒网式筛查隐匿性恶性肿瘤,项目一般包括:妇科检查/前列腺检查、大便潜血、痰找瘤细胞、肿瘤标记物测定、腹部与盆腔超声与/或CT、胃镜、结肠镜、乳房X射线造影等。静脉血栓形成:肿瘤筛查？1.肿瘤筛查的有些操作为有创性;2.结果假阳性会给患者带来精神负担;3.筛查的费用较高。因此,未明原因的静脉血栓形成患者行撒网式肿瘤筛查的建议尚不成熟。肿瘤患
3、者:及早发现血栓栓塞关键在于提高认识与警惕性。只有想不到,没有查不到！血管超声 血管造影 肺V/Q显像 CT血管成像 、定义 VTEVTE是指静脉内形成血凝块,导致深静脉血栓(DVTDVT)与/或肺栓塞(PEPE)静脉血栓栓塞症 (venous thromboembolism,VTE)(venous thromboembolism,VTE)深静脉血栓形成 (deep venous thrombosis,DVT)(deep venous thrombosis,DVT)肺栓塞症 (pulmonary thromboembolism,PE)(pulmonary thromboembolism,PE)
4、VTE=DVT+PEVTE=DVT+PE DVTDVT与PEPE在发病上的一致性 同一疾病在不同时期、不同部位的两种表现形式静脉血栓栓塞症概念的理解 病例,男,46岁,主要为低热、咳血两周。经CT及支气管镜诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)。给予健泽及顺泊化疗(GC方案)共进行二个疗程。停疗后四天突然发生胸痛、呼吸困难。经上呼吸机治疗无效死亡。临床诊断:化疗后肺感染,左 心衰竭。进行局部解剖 死因:肺静脉栓塞。肿瘤VTE的一级预防 Who?When?How?肿瘤VTE的一级预防 Who?When?How?急性静脉血栓栓塞(VTE)深静脉血栓(DVT)肺 栓 塞 (PE)不同肿瘤或不同治疗方式的血
5、栓发生率血栓发生率(%)恶性脑膜瘤(n=75)24、0宫颈癌(n=75)(DDP+EPO+放疗)22、6前列腺癌(n=30)17、0宫颈癌(n=53)(DDP+EPO+放疗)13、0卵巢癌(n=47)10、6生殖细胞肿瘤(n=179)8、4非霍奇金淋巴瘤(n=93)6、6霍奇金病(n=177)6、0肺癌(n=537)4、4宫颈癌(n=72)(DDP+放疗)2、7 注:上述肿瘤患者皆为接受化疗者血栓形成后 血栓后综合症 疼痛 肿胀 水肿 破溃 浅表溃疡 血栓脱落 肺栓塞非特异性如胸痛咳血低氧或死亡,也有患者并无症状PEPE的临床表现恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 手术 恶性肿瘤患者手术后血栓,尤
6、其是下肢静脉血栓的发生率高达50%50%左右:髋关节与膝关节置换3050%3050%;腹部手术30%30%。手术创伤、术后制动与中心静脉置管等是其原因。恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 中心静脉导管 肿瘤患者中心导管相关的静脉血栓发生率为240%240%。发生率的高低与导管的位置、导管的粗细、插管的部位有关。是否预防性抗凝？恶性肿瘤血栓形成的常见诱发因素 化疗药物 糖皮质激素、左旋门冬酰胺酶等可引起高凝倾向,如凝血因子增高,抗凝蛋白减少。另外,组织因子(TFTF)在活细胞中不具活性,但在细胞凋亡时活化,启动凝血,导致凝血酶的生成。化疗药、激素可使肿瘤细胞凋亡加速,增加血栓的危险性。增高肿瘤患者V
7、TEVTE危险性的因素 血管生成抑制剂 沙立度胺与来立度胺,尤其与化疗联合与(或)合用大剂量地塞米松。促红素 VTE危险性增高67%,生存率降低。FDA警示:肿瘤患者慎用EPO!增高肿瘤患者VTEVTE危险性的因素 激素治疗 乳腺癌采纳选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬(tamoxifentamoxifen)治疗VTEVTE的危险性增高2525倍,绝经后与与化疗联合者危险性更高。刘XX,女,43岁,卵巢癌,做卵巢及部分宫体切除,扫荡盆腔淋巴结手术,术前血液学、凝血项及纤溶检查正常。未进行血栓预防治疗。术中顺利,输血400ml,血浆400ml,术后六小时清醒,在术后监护室监护,血压、呼吸、心率、血气
8、、血离子均正常,PT正常,APTT较对比缩短10”(12”),FDP724,蛋白C下降。术后八小时病人突然出现烦躁不安,口渴,血压40mmHg,心率160次/分,咳血,呼吸急促,血氧下降,马上给予上呼吸机、升压药、胶体,马上排胸片、CT、凝血项,PT、APTT缩短。诊断:肺栓塞？马上给予若宝思泰,肝素抗凝治疗,病人未见好转,大约抢救30分钟后死亡。病理:局部肺解剖诊断:肺栓塞所致心肺衰竭*接受了治疗或未经治疗的死亡率 基于EPI-GETBO 研究、1所估算VTE、事件434,723543,454684,0190100,000200,000300,000400,000500,000600,000
9、700,000DVT PE 总死亡率*Cohen AT、Presented at the 5th Annual Congress of the European Federation of Internal Medicine;2005、1Oger E、Thromb Haemost、2000;83:657-60、事件数 2525个欧盟国家总的VTEVTE事件与死亡率*静脉血栓栓塞症(VTEVTE)主要的致死性疾病 每年VTE导致的死亡人数比乳腺癌或艾滋病死亡人数多45倍1,2 在美国每年肺栓塞症(PE)导致约三十万人死亡1 VTE住院患者致死率1=12%PE:老年患者中年死亡率达39%3 DVT
10、:老年患者中年死亡率达21%31.ACS、Breast cancer facts and figures、2001、2.Anderson,et al、Arch Intern Med 1991、3.Kniffin WD Jr,et al、Arch Intern Med 1994;154(8):861-6、4.Clagett,et al、Chest 1995;108:312S-334S、PE也许是住院患者中最有估计预防的致死性疾病4肿瘤VTE的一级预防 Who?When?How?肿瘤VTE的治疗肿瘤患者VTEVTE治疗 控制VTE进展,预防VTE复发 LMWHUFH华法林？LMWH比华法林出血并发
11、症少？减缓肿瘤进展？抗血管生成作用？影响肿瘤凋亡？影响肿瘤细胞黏附与转移？肿瘤患者VTEVTE治疗 控制VTE进展,预防VTE复发 LMWHUFH华法林？LMWH比华法林出血并发症少？减缓肿瘤进展？抗血管生成作用？影响肿瘤凋亡？影响肿瘤细胞黏附与转移？肿瘤患者VTEVTE治疗 控制VTE进展,预防VTE复发 LMWHUFH华法林？LMWH比华法林出血并发症少？减缓肿瘤进展？抗血管生成作用？影响肿瘤凋亡？影响肿瘤细胞黏附与转移？肿瘤VTE的二级预防预防静脉血栓指南 第6次ACCP指南 日本指南低危险度 早期活动 早期离床 中危险度 ES、IPC、LDH or LMWH ES or IPC 高危险
12、度极高危险度IPC、LDH or LMWH IPC or LDHLMWH、ES+LDH or IPC+LDH ES+LDH IPC+LDH新的抗凝血药的药代动力学特性 药 物 代 谢 半衰期 剂 量 监 测 阿加曲班 100%肝 45min 0、75g/kg/min 1、5-3、baselinePTT 比伐卢定 75%蛋白 25min 0、125mg/kg bolus 1、5-2、5、baselinePTT 25%肾水解 0、125mg/kg/hr磺达肝癸钠 100%肾 18hrs 0、1mg/kg once daily 0、5-1mg/L 4hours post-dose 有望上市的口服抗凝
13、药物 几种新的口服抗凝药正处于临床开发之中,包括因子Xa的直截了当抑制剂(rivaroxaban与apixaban)与凝血酶的直截了当抑制剂(dabigatran),其抗凝作用不依赖抗凝血酶,幸免了肝素的大多数缺点,且无需实验室监测。因此,以后它们有估计在相当比例的患者中取代肝素与VKA。但目前仍缺乏足够的长期应用这些药物的循证医学证据。治疗DVTDVT的新抗凝药物凝血酶抑制剂非口服用药 lepirudin*desirubin*bivalirudin*argatroban*经口服用药 DabigatranXa抑制剂 非口服用药 Fondaparinux*经口服用药 Rivaroxaban Apixaban YM150 DU-176b LY517717 PRT054021*FDA批准 2008、10涉及癌症患者VTEVTE防治的国外指南 美国胸科医师学会指南(ACCP指南)美国临床肿瘤学会癌症患者静脉血栓栓塞防治指南(ASCO指南)欧洲临床肿瘤学会指南(ESMO指南)美国国立综合癌症网络指南(NCCN指南)Lyman GH,et al、published online ahead of print October 29,2007、J Clin Oncol、2007;25、doi:10、1200/JCO、2007、14、1283、感谢您的聆听！
