1、慢性丙型肝炎抗病毒治疗的慢性丙型肝炎抗病毒治疗的现状与进展现状与进展慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展1主要内容主要内容 慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的现状 慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展2慢性慢性丙肝丙肝是可以临床治愈的疾病是可以临床治愈的疾病主要目标=“治愈”l无病毒1l无症状l阻止疾病进展（坏死/纤维化）慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展3治疗对象治疗对象 只要确证为血清只要确证为血清HCV RNAHCV RNA阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。阳性的丙型肝炎患者就需要抗病毒治疗。最近研究显示，对于最近研究显示，对于ALTAL
2、T正常或轻度升高患者，只要正常或轻度升高患者，只要HCV RNAHCV RNA阳性阳性也应治疗也应治疗 （需用（需用PEG-IFNPEG-IFN）中国丙肝防治指南慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展4目前临床治疗丙肝的药物目前临床治疗丙肝的药物 干扰素干扰素 普通干扰素（IFN）聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2b(12KD)-2b(12KD)聚乙二醇化干扰素聚乙二醇化干扰素-2a(40KD)-2a(40KD)利巴韦林利巴韦林慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展5 联合治疗优于单药治疗联合治疗优于单药治疗 PEG-IFN优于普通优于普通IFN 利巴韦林禁忌者，单用利巴韦林禁忌者，单用PEG-
3、IFN或或 IFN 治疗治疗 药物选择药物选择PEG-IFNPEG-IFN与利巴韦林联合治疗是目前与利巴韦林联合治疗是目前最有效的方案最有效的方案中国丙肝防治指南慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展6各种治疗应答的定义各种治疗应答的定义RVR（快速病毒学应答，（快速病毒学应答，4周）、周）、EVR（早期病毒学应答，（早期病毒学应答，12周）、周）、治疗结束时病毒学应答治疗结束时病毒学应答 （EOTEOT）在治疗结束时检测不出在治疗结束时检测不出 HCV RNAHCV RNA持续性病毒学应答持续性病毒学应答 （SVRSVR）在治疗结束随访在治疗结束随访2424周结束时仍旧检测不出周结束时仍旧检测不出 H
4、CV RNAHCV RNA 反跳反跳 在治疗期间检测不出在治疗期间检测不出 HCV RNAHCV RNA ，但是后来又检测出但是后来又检测出 HCV RNA HCV RNA 复发复发 在治疗结束时在治疗结束时 HCV RNAHCV RNA 阴性，但是在随访期阴性，但是在随访期 HCV RNAHCV RNA 阳性阳性生化应答生化应答 血清血清ALTALT恢复正常恢复正常组织学应答组织学应答 随访期结束时组织学活性指数随访期结束时组织学活性指数（HAIHAI）评分（评分（KnodellKnodell评分系统评分系统2 2）改善）改善 2 2 分分1.Perry CM,Jarvis B.Drugs.
5、2001;61:2263-2288.2.Heathcote EJ et al.N Engl J Med.2000;343:1673-1680.慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展7IFN24 周周8%-12%PEG IFN48 周周39%-42%IFN48 周周15%-22%IFN/RBV48 周周 41%-44%PEG IFNPEG IFN/RBV/RBV888888原则原则 72%72%PEG IFNPEG IFNRBV RBV 61%61%-66%-66%PEGPEG干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案干扰素联合利巴韦林是目前的标准治疗方案慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展8基因基因1 1型患者需要
6、治疗型患者需要治疗4848周周29%41%0204060SVR(%)8042%52%10024-LD24-SD48-LD48-SDn=101 118 250 271LD=利巴韦林 800 mg/天;SD=利巴韦林10001200 mg/天慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展9基因基因2/32/3型患者需要治疗型患者需要治疗2424周周84%79%81%80%n=96 144 99 15324-LD24-SD48-LD48-SD0204060SVR(%)80100LD=利巴韦林 800 mg/天;SD=利巴韦林10001200 mg/天慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展1086%(n=390)75%(n=18
7、4)SVR“完全剂量完全剂量”(n=245)65%(n=253)所有患者所有患者14%(n=63)3%(n=3)独特的治疗独特的治疗1212周时疗效预测周时疗效预测 所有患者所有患者*(n=453)阴性预测值阴性预测值=97%*PCR 检测检测 HCV RNA 阴性或下降大等于阴性或下降大等于2 log早期病毒学应答早期病毒学应答*（EVR）Fried et al.NEJM,2002,347:975-982YesNo慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展11治疗治疗 12 12 周时的预测结论周时的预测结论 1212周时的早期病毒学应答科研预测周时的早期病毒学应答科研预测SVRSVR 如果取得如果取得1
8、212周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期周的早期病毒学应答，并保持全量治疗，预期的的SVR 75%SVR 75%基因基因1 1型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治型病人如果未取得早期病毒学应答，可考虑中断治疗或新的方案疗或新的方案慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展12聚乙二醇干扰素+利巴韦林800 mg/天治疗24周HCV基因 2/3型治疗48周或RGT停药或对治疗重新评估HCV RNA转阴或下降2 log 下降2 log第12周定量HCV RNA检测聚乙二醇干扰素+利巴韦林10001200 mg/天HCV 基因1型定量HCV RNA检测各国指南推荐标准疗程方案各国指南推荐标准疗程方案
9、HCV 基因型慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展13利巴韦林利巴韦林不可缺少的关键用药不可缺少的关键用药慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展14派罗欣联合治疗方案 利巴韦林有效预防复发，提高SVR率56%29%患者比例(%)0102030405060708090100 n=224 453 224 453 132 313SVR复发派罗欣 180g/周+利巴韦林1000/1200mg/天派罗欣 180g/周51%19%所有患者治疗48周69%59%EOTEOT：疗程结束时HCV RNA为阴性慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展15利巴韦林累积暴露剂量和SVR率 完成治疗的基因1型患者Reddy KR et al Cli
10、n Gastroenterol Hepatol 2007慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展16 起始足量起始足量 争取保量争取保量 全程使用全程使用 小幅度减量小幅度减量慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展17主要内容主要内容 慢性丙肝抗病毒治疗的现状慢性丙肝抗病毒治疗的现状 慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望慢性丙肝抗病毒治疗的进展与展望慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展18RGTRGT个体化治疗策略个体化治疗策略 慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展19患者的患者的个体差异个体差异需要需要个体化的治疗个体化的治疗方案方案Ferenci P.Semin Liver Dis.2004;24:25-31.NIH Consens
11、us Development Conference Statement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：病毒因素：基因型基因型病毒载量病毒载量 治疗因素：治疗因素：药物类型药物类型患者依从性患者依从性不良反应处理不良反应处理慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展20治疗应答的定义治疗应答的定义*RVR=快速病毒学应答快速病毒学应答*EVR=早期病毒学应答早期病毒学应答 慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展21 治疗过程中病毒学应答情况治疗过程中病毒学应答情况 证实了证实了个体差异存在个体差异存在时间(周)病毒载量4812RVR=快速病毒学应答cEVR=完全早期病
12、毒学应答pEVR=部分早期病毒学应答HCV RNA阴性 (2 log10无应答24慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展22Shiffman et al,AASLD 20084.0%24.0%26.0%5.0%56.0%62.0%68.0%88.0%0%20%40%60%80%100%RVR患者患者cEVR患者患者缓慢病毒缓慢病毒应答患者应答患者无无EVR应答患者应答患者复发复发SVRHCV-RNA转阴越慢转阴越慢,SVR率越低，复发率越高率越低，复发率越高个体差异直接影响治疗效果个体差异直接影响治疗效果慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展23RGTRGT个体化治疗策略的意义是个体化治疗策略的意义是 SVR S
13、VR是我们追求的治疗目标是我们追求的治疗目标 早期应答模式可以预测早期应答模式可以预测SVRSVR 固定疗程是导致复发的原因之一固定疗程是导致复发的原因之一慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展24HCVRNA病毒基因型病毒基因型治疗应答的病毒预测因素治疗应答的病毒预测因素基线基线治疗节点治疗节点快速病毒学应答快速病毒学应答RVR完全早期病毒学应答完全早期病毒学应答cEVR部分早期病毒学应答部分早期病毒学应答pEVR其它：其它：第第2周周第第4周周第第24周周慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展25RGTRGT个体化策略个体化策略基因基因1 1型型慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展26基因基因1 1型型1212周周H
14、CV RNAHCV RNA转阴的意义转阴的意义Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展27基因基因1 1型型1212周周HCV RNAHCV RNA转阴的意义转阴的意义1212周内周内HCV RNAHCV RNA转阴转阴(RVRRVR和和cEVRcEVR)是是获得获得SVRSVR可靠的预测因子可靠
15、的预测因子Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()SVR率(%)010203040506070RVR8068cEVR8790100慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展281、选择、选择合适药物合适药物2、保证用药、保证用药剂量剂量3、维持足够、维持足够疗程疗程怎样使更多的患者获得怎样使更多的患者获得RVR/CEVRRVR/CEVR？RGTRGT个体化策略管理个体化策略管理:基因基因1 1型型慢性丙肝抗病毒治疗现
16、状与进展29RGTRGT个体化策略管理个体化策略管理基因基因1 1型型pEVR/pEVR/延迟应答患者延迟应答患者(128/569)22%pEVR无RVR，12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+)SVR率(%)010203040506070RVR806827pEVRcEVR8790100(90/569)16%(240/569)42%RVR4周时HCV RNA()cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()Marcellin P et al.Hepatology.2007;46:820A.Abstract 1308.慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展30如何提高如何提高基因基因1 1型
17、型pEVRpEVR患者的患者的SVRSVR率率复发率升高导致复发率升高导致SVRSVR率降低率降低应对策略应对策略延长疗程延长疗程慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展31将基因1型pEVR患者的疗程延长至72周 12 48 724 0Ferenci et al.基因1/4型利巴韦林1000/1200 mg48周72周48周72周48周72周RVRRVR无应答周Berg et al.仅有基因1型利巴韦林800 mgTeraVic-4所有基因型利巴韦林800 mg随机分组1.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:1086 2.Snchez-Tapias J,et a
18、l.Gastroenterology 2006;131:451 3.Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 390慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展323125pEVR=未达到EVR，在治疗12周时，HCV RNA下降2 log10，但HCV RNA水平50 IU/mL25164646SVR(%)16%44%0102030405060708090100TeraVic-4利巴韦林800 mg/天33%46%Berg et al利巴韦林800 mg/天52%69%Ferenci et al利巴韦林1000/1200 mg/天48周72周1.Berg T,et a
19、l.Gastroenterology 2006;130:1086.2.Snchez-Tapias J,et al.Gastroenterology 2006;131:451.3.Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 390结结 果果慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展33*包括少量基因4型患者(10%)48 周周32%18%Ferenci et al.*RBV 1000/1200 mg/天天复发率复发率(%)010203040506070809010072 周周 n=170 154 101 99 85 62 29%21%Berg et al.RBV 800
20、mg/天天48%26%TeraVic-4 RBV 800 mg/天天基因1型pEVR患者延长疗程能明显降低复发率1.Berg T,et al.Gastroenterology 2006;130:1086.2.Snchez-Tapias J,et al.Gastroenterology 2006;131:451.3.Ferenci P,et al.57th AASLD 2006;Abstract 390慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展34RGT个体化策略管理基因1型无应答患者1.MacellinP,et al.EASL.April 11-15,2007,Spain,Poster 613.2.Roch
21、e data on file.(90/569)16%(240/569)42%(128/569)22%(111/569)20%RVR4周时HCV RNA()12周时HCV RNA下降2.0 log，但仍为(+)cEVR无RVR，12周时HCV RNA为()SVR率(%)501020304050607012周下降800 000 IU/mL)SVR率(%)490102030405060704周时HCV RNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL90100105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%Shiffman M,et al.57th AA
22、SLD 2006;Abstract 340.慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展37RGTRGT策略：策略：对未获对未获RVRRVR基因基因2/32/3型患者型患者延长疗程延长疗程 可提高可提高SVRSVR，降低复发，降低复发6576244ITT；派罗欣+利巴韦林1000/1200mg/天SVR复发24周周48周周RVR=治疗第4周时，HCV RNA 50 IU/mLWillems B,et al.42nd EASL 2007;Abstract 8020406080100患者(%)n=34372927慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展38RGTRGT个体化策略路线图个体化策略路线图延长疗程至延长疗程至72周
23、周RVR、cEVRHCV RNA()HCV基因型检测基因型检测HCV-基因基因1型型HCV-基因基因2/3型型聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+利巴韦林利巴韦林800 mg/天天治疗治疗聚乙二醇干扰素聚乙二醇干扰素+利巴韦林利巴韦林800/10001200 mg/天天治疗治疗非非EVR下降下降2 logpEVR下降下降2 log，HCV RNA(+)治疗治疗48周周基线时RVR 检测检测(4周周)EVR 检测检测(12周周)使用强化方案或使用强化方案或新的化合物新的化合物RVRHCV RNA()非非RVRHCV RNA(+)治疗治疗24周周延长疗程至延长疗程至48周周RVR 检测检测(4周周)慢性
24、丙肝抗病毒治疗现状与进展39目前的目前的RGTRGT治疗原则治疗原则G1/4G2/348周疗程周疗程24周疗程周疗程48周疗程周疗程48周疗程周疗程72周疗程周疗程48疗程疗程中止常中止常规治疗规治疗中止常中止常规治疗规治疗RVRcEVRpEVR非非EVR慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展40治疗应答的宿主预测因素治疗应答的宿主预测因素年龄年龄性别性别肝病严重程度肝病严重程度种族种族胰岛素抵抗胰岛素抵抗体重体重肝脂肪变性肝脂肪变性免疫状态免疫状态依从性依从性近年：近年：药物基因组研究药物基因组研究-宿主遗传多态性宿主遗传多态性慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展41药物基因组研究药物基因组研究组学技术组学技
25、术应答者应答者不良反应不良反应无应答者无应答者有依据的为患者选择不同的治疗方案有依据的为患者选择不同的治疗方案慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展42基因组检测已得到应用基因组检测已得到应用病毒病毒Tru-Gene-HIV1,CervistaHPV16/18乳腺癌乳腺癌预后预后Mammoprint*,Oncotype-Dx格列卫格列卫BCR-Abl*赫赛汀赫赛汀HER-2/neu*免疫抑制治疗免疫抑制治疗Allomap华法林华法林CYP299*&VCORC1*伊替立康伊替立康UGT1A1*药物代谢药物代谢AmplichipCYP2D6/2C19*FDA批准慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展43对比疗效的大规
26、模丙肝临床试验对比疗效的大规模丙肝临床试验已完成并发表数据已完成并发表数据慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展44IL28BIL28B/C C 等位基因与等位基因与SVRSVR有关有关GeD,etal.Nature.2009;461:399401.慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展45IL28B:IL28B:多个独立报道和数据确认多个独立报道和数据确认SuppiahV,etal.NatGenetics.2009;41:11001104.ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.TanakaY,etal.NatGenetics.2009;41:11051109.慢性丙肝抗病毒治
27、疗现状与进展46SNPrs12979860 C/TSNPrs12979860 C/T等位基因的全球流行情况等位基因的全球流行情况 或可解释或可解释SVRSVR的地区差异性的地区差异性ThomasDL,etal.Nature.2009;461:798802.慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展47IL28BIL28B 预测应答：与其它基线因素相比预测应答：与其它基线因素相比OR95%可信区间可信区间P值值CC基因型基因型vs.非非CC基因型基因型5.24.16.70.001病毒载量病毒载量600,000IU/mL3.12.34.10.001高加索人高加索人vs.亚洲人种亚洲人种2.82.04.00.00
28、1西班牙人种西班牙人种vs.亚洲人种亚洲人种2.11.33.60.004METAVIRF0122.61.84.00.001快速血糖快速血糖5.6mmol/L1.71.32.240),性别,BMI(30),病毒载量(600,000),ALT(ULN),快速血糖(5.6),肝脂肪变性(0%),肝纤维化(METAVIRF34),RBV(13mg/kg/d)ThompsonA,etal.AASLD2009慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展48探索性研究：探索性研究：延长疗程延长疗程 加大剂量加大剂量 特殊人群特殊人群 复发和应答不佳的再治疗复发和应答不佳的再治疗 慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展49新型小分子化
29、合物的研发进展新型小分子化合物的研发进展慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展50潜在的抗病毒靶点和治疗途径潜在的抗病毒靶点和治疗途径未来潜在的抗病毒靶点和治疗途径干扰素多聚酶免疫调节剂治疗性疫苗宿主靶点抗病毒靶点酶进入抑制剂蛋白酶解旋酶解旋酶受体进入受体进入慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展51代表性的新的小分子化合物代表性的新的小分子化合物II/III期临床试验见,2007/12慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展52未来的丙肝治疗方案未来的丙肝治疗方案 慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展53总 结lPEGPEG干扰素干扰素+RBV+RBV是目前标准的慢性丙肝治疗方案是目前标准的慢性丙肝治疗方案 按照基因型给药治疗方案
30、（按照基因型给药治疗方案（G1:48G1:48周；周；G2-3:24G2-3:24周）周）l早期（早期（4 4和和1212周）病毒学应答能预测长期疗效周）病毒学应答能预测长期疗效l根据治疗时的病毒学应答，采取个体化治疗方案根据治疗时的病毒学应答，采取个体化治疗方案是提高丙肝治疗疗效、降低复发率的方向是提高丙肝治疗疗效、降低复发率的方向lIL28B/CIL28B/C 等位基因与等位基因与SVRSVR有关有关l新型小分子化合物将来有望用于难治性丙肝患者新型小分子化合物将来有望用于难治性丙肝患者慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展54谢 谢慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展55此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！慢性丙肝抗病毒治疗现状与进展56
