1、疾病状态下的药代动力疾病状态下的药代动力学肝病学肝病主要内容主要内容l前言前言l临床药代动力学临床药代动力学l疾病对药代动力学的影响疾病对药代动力学的影响 肝脏疾病状态下的药代动力学 肾病状态下的药代动力学 心衰状态下的药代动力学 内分泌疾病状态下的药代动力学 2 苯巴比妥减弱氯丙嗪的睡眠作用苯巴比妥减弱氯丙嗪的睡眠作用 发现药物代谢酶的诱导作用发现药物代谢酶的诱导作用 士的宁所致痉挛死亡的性别差士的宁所致痉挛死亡的性别差 药物代谢酶活性的性别差药物代谢酶活性的性别差 药物作用和毒性反应的差异更多药物作用和毒性反应的差异更多的来源于作用部位的的来源于作用部位的药物浓度药物浓度药动学的差异药动学
2、的差异临床药代动力学的由来临床药代动力学的由来前言前言3国外 上世纪60年代开始进行临床药代动力学研究 80年代相继出版了临床药物动力学专著 Applied PharmacokineticsEvans著 Clinical Pharmacokinetics Concept and Application Rowland著 Basic Clinical Pharmacokinetics Winter著 Clinical PharmacokineticsMangall著 我国 70年代末开始在部分医院开展 80年代末卫生部要求三级医院必备研究和应用条件 本世纪开始在各大医院广泛开展4临床药代动力学的
3、定义临床药代动力学的定义 临床药代动力学是应用药代动力学的原理，研究人体对药物的作用，阐明药物及制剂在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的规律，以及内部因素（生理、病理和遗传）、外部因素（药物剂型、给药方式和饮食）与药效之间的相互关系。对患者实施个体化药物治疗，以达到药效的个体差异最小化，毒副反应发生率最低化。5研究内容研究内容临床药代动力学临床药代动力学 *评价新药的药代动力学 *预测药物制剂的临床疗效和验证药 品的质量 *临床给药方案的研究 *体内代谢产物的分析 *不同人群的药代动力学 *不同患病的药代动力学疾病状态下的药动学疾病状态下的药动学 病理状态对药物体内过程的影响6病态药动学研究的必
4、要性病态药动学研究的必要性 对自身健康的重视对自身健康的重视 医疗体制的改革，保险制度的规范化医疗体制的改革，保险制度的规范化 提高药物治疗的有效性提高药物治疗的有效性 保证患者用药的安全性保证患者用药的安全性 重视治疗费用的经济性重视治疗费用的经济性7药物的体内过程药物的体内过程 吸收吸收 (Absorption)分布分布 (Distribution）代谢代谢 (Metabolism）排泄排泄 (Excretion)药代动力学影响因素药代动力学影响因素89药物的体内过程药物的体内过程n 对吸收过程的影响对吸收过程的影响l 药物剂型药物剂型l 胃肠内的胃肠内的pHpH值值 l 首过效应首过效应
5、l 胃排空速度胃排空速度10l 剂型的影响剂型的影响 改变药物的吸收改变药物的吸收速度速度 改变剂型，改变给药途径，从而改变吸收速度 改变改变药物的吸收药物的吸收路径路径 将小分子药物结合载体，通过淋巴吸收、转运和释放11 不同的给药途径，其吸收速度顺序不同的给药途径，其吸收速度顺序 吸入吸入 舌下舌下 直肠直肠 肌注肌注 皮下皮下 口服口服 皮肤皮肤12l 胃肠道的胃肠道的pHpH值值 药物的被动吸收均以分子状态通过膜屏障药物的被动吸收均以分子状态通过膜屏障 大多数药物为有机弱酸或弱碱，解离度影响药物的吸收大多数药物为有机弱酸或弱碱，解离度影响药物的吸收 解离度与药物所处环境的解离度与药物所
6、处环境的pH值值 弱酸性药物弱酸性药物弱碱性弱碱性药物药物 HA=H+A-10pH-pKa=A-HABH+=H+B10pKa-pH=BH+B 例如：某药为弱酸性例如：某药为弱酸性 pKa=5.4 血液中的血液中的pH=7.4 胃液中的胃液中的pH=1.4 在两种体液分子浓度相同时，血液中在两种体液分子浓度相同时，血液中的离子浓度是胃液的的离子浓度是胃液的100倍倍1415胃肠道胃肠道pHpH胃胃1-21-2十二指肠十二指肠5-65-6空肠空肠6-76-7回肠回肠7-87-8结肠结肠6-76-7胃肠道的胃肠道的pHpH值值l 首过效应首过效应 药物在经过吸收过程中进入循环前，由 于代谢酶的作用而
7、消失，以及与p-AG特异性 结合后，重新泵回吸收部位不能进入循环系 统，使药物吸收率的明显降低的现象。可分为：肠道首过效应 5-FU 肝首过效应 大多数从肝脏代谢的药物 肺首过效应 氯仿 16药物药物代谢酶代谢酶乙酰羟基洋地黄毒甙，普鲁卡因脱羟酶阿司匹林，氯贝丁酯，匹氨西林酯酶乙醇醇脱氢酶氨基水杨酸，异烟肼、磺胺类药乙酰化酶地昔帕明N-脱甲基酶炔雌醇CYP450、硫酸转移酶氟西泮、非那西丁CYP450异丙肾上腺素，扑热息痛硫酸转移酶吗啡、睾丸素葡萄糖醛酸转移酶环孢霉素、奥索地平CYP3A417肠内代谢的药物肠内代谢的药物 P-gp P-gp 是多药耐药基因（MDR1）的表达产物，分子量为170
8、000，是ATP结合盒式转运体家族重要成员。存在于肠上皮细胞肠上皮细胞、血脑屏障、内皮组织、肝细胞和肾小管的细胞膜上。其在肠壁细胞膜内与药物结合后，再通过肠壁将进入肠壁细胞的药物释放于肠道内，减少药物在肠内的吸收。例如 减少地高辛、环孢霉素的吸收 增加紫杉醇的外排18P-P-糖蛋白糖蛋白l胃排空速度胃排空速度(GER)(GER)因因 素素GERGER因因 素素 GERGER1 1、胃内容量、胃内容量4 4、药物的摄入、药物的摄入 小小 抗胆碱药抗胆碱药 大大 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药2 2、饮食组分、饮食组分 胃复安胃复安 脂质脂质5 5、体位（侧卧位）、体位（侧卧位）蛋白蛋白6 6、精神紧张
9、、精神紧张 高淀粉高淀粉7 7、疾病、疾病 高渗透压高渗透压 急性腹痛急性腹痛 酒精酒精小量小量 开腹手术开腹手术 大量大量 胃溃疡胃溃疡 冷水冷水 十二指肠溃疡十二指肠溃疡3 3、胃内、胃内pHpH上升上升 头疼头疼 外伤、疼痛外伤、疼痛19 细胞膜屏障细胞膜屏障 与血浆蛋白结合与血浆蛋白结合 体液的体液的pHpH与药物的与药物的pKapKa 局部的血流速度局部的血流速度20n 对于分布的影响对于分布的影响l 血液组织的屏障血液组织的屏障 血脑屏障（血脑屏障（BBBBBB）血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。只有脂溶性高的小分子药物才能通过
10、血脑屏障，同时也有载体的参与,当有炎症发生时，增加小分子物质的通透性。BBB对于保护脑组织有重要的意义 21胎盘屏障胎盘屏障 胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障可经口服吸收的药物几乎都能通过胎盘屏障进入胎儿，只是进入程度和速度的不同脂溶度、分子大小是主要影响因素(MW 600易通过；1000 不能)母血pH=7.44;胎血pH=7.30。弱碱性药物在胎血内易离解胎盘有代谢（如氧化）药物的功能转运方式主要以简单扩散 22 血血-眼屏障眼屏障 血血-关节囊屏障关节囊屏障2324l蛋白结合率蛋白结合率特点特点 可逆性可逆性 药物的结合型与游离型呈动态平衡 结合物的药理活性暂时消失，储存于血液中 特异性低特异
11、性低 血浆蛋白可以与不同的药物结合，不同的药物的蛋白结合率有 明显的差异 竞争性竞争性 药物间或药物与内源物间的蛋白结合可能出现竞争 和置换 饱和性饱和性血浆白蛋白血浆白蛋白 血浆白蛋白的浓度存在着明显的个体差异，且白蛋白浓度与药物的非结合型药物浓度无相关性。1 1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白 其浓度仅为白蛋白的1/50-1/60，容易引起饱和，因此，对于与1-酸性糖蛋白结合的药物更易该引起游离药物浓度变化25 酸性药物主要与白蛋白结合 碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合26 特殊组织的结合特殊组织的结合 碘 甲状腺 硫喷妥钠 脂肪 四环素 骨骼 地高辛
12、心肌27l体液的体液的pHpH和药物的和药物的pKapKa28巴比妥类药物中毒，碱化血液和尿液，加速药物的排泄29l局部血流局部血流 药物代谢过程药物代谢过程 脂溶性药物脂溶性药物 第一相反应（氧化、还原、水解反应）第二相反应（葡萄糖醛酸化、硫酸化、氨基酸化、乙酰化、谷胱甘肽化）水溶性代谢产物水溶性代谢产物 尿和胆汁排泄3031药物氧化代谢药物氧化代谢 (Oxidation)Oxidation)细胞色素P450单氧化酶系非微粒体酶单胺氧化酶细胞色素细胞色素P450P450代谢酶的特点代谢酶的特点 主要存在于微粒体内 少数存在于其它核膜中 在肝脏的活性特别强 为其它脏器的3-30倍 其中CYP3
13、A活性在小肠也特别高 分子多样性 同一类酶有多个分子种类 只氧化脂溶性药物 基质特异性差 一种酶可代谢多个药物 一个代谢途径可有多个酶参与 活性可被多个化合物诱导（活性容易被其它化合物所抑制3233CYP1A1/2CYP1B1CYP2A6CYP2B6CYP3A4/5/7CYP2C19CYP2C9CYP2C8Non-CYP enzymesCYP 2D6CYP2E1人类肝药酶活性的影响因素人类肝药酶活性的影响因素影响因素影响因素活性的变化活性的变化低蛋白饮食 低下高蛋白饮食 增加高龄低下-不变妊娠低下-不变吸烟增加一些水果蔬菜增加甲状腺功能低下低下肝硬化低下肾病不变-低下癌症不变-低下糖尿病不变-
14、低下34 药物的排泄药物的排泄 尿中排泄尿中排泄 肾小球滤过（40埃）肾小管分泌 肾小管再吸收 胆汁中排泄胆汁中排泄 代谢产物的硫酸化 葡萄糖醛酸化等 排泄后在肠道吸收肠肝循环 非胆的消化道排泄非胆的消化道排泄 唾液 胃液 胰液 肠液 其它途径其它途径 汗腺 乳腺 35 疾病状态下的药代动力学疾病状态下的药代动力学 肝病 肾病 循环系统疾病 内分泌系统疾病疾病状态下的药代动力学疾病状态下的药代动力学36肝病状态下的药代动力学肝病状态下的药代动力学37主要内容主要内容 肝脏的生理解剖及功能肝脏的生理解剖及功能 疾病状态下的病理过程疾病状态下的病理过程 与药代动力学相关因素与药代动力学相关因素 药
15、动学参数与肝功检查值药动学参数与肝功检查值 对于肝病患者用药时的注意点对于肝病患者用药时的注意点肝病状态下的药代动力学肝病状态下的药代动力学38肝脏的解剖位置肝脏的解剖位置39肝脏的组织学结构肝脏的组织学结构40肝内血流走向肝内血流走向41肝内胆汁的流向肝内胆汁的流向42毛细胆管毛细胆管 胆小管胆小管小叶间胆管小叶间胆管肝左、中、右管肝左、中、右管胆总管胆总管肝外胆道肝外胆道43肝的组织结构和化学组成特点肝的组织结构和化学组成特点 肝具有肝动脉和门静脉双重血液供应;肝存在肝静脉和胆道系统双重输出通道;肝具有丰富的肝血窦;肝细胞含有丰富的细胞器如内质网、线粒体、溶酶体、过氧化物酶体等和丰富的酶体
16、系，有些甚至是肝所独有的。44肝功能的调节肝功能的调节 神经调节神经调节 主要来源于两侧的迷走神经迷走神经和两侧7-10交感神经及右侧膈神经的分支。交感神经交感神经调节肝动脉的舒缩（直接作用于血管壁细胞），而影响肝的血流量。迷走神经可通过释放胆碱直接作用于肝细胞分泌胆汁和收缩胆管和门静脉和门静脉的舒缩迷走神经（迷走神经（+）交感神经（交感神经（+）胆汁分泌增加胆汁分泌减少胆囊、胆管收缩肝糖原形成糖原分解门静脉收缩肝动脉收缩45 促胰液素、胰高血糖素、胰岛素、缩胆囊素、促 胃液素和血管活性肠肽都促进胆汁分泌促进胆汁分泌；生长抑 素和P-物质则抑制胆汁分泌 胃肠激素可影响肝脏处理胆红素的能力，主要
17、是 增加肝细胞对胆红素肝细胞对胆红素的结合能力 促胰液素和胰高血糖素能增强胆红素葡萄糖醛酸 基转移酶及CYP-450CYP-450酶的活性酶的活性 胰多肽抑制胆囊收缩而抑制胆汁的排泄 体液调节体液调节46 激素、代谢产物、神经递质及调质等可选择性作用于 平滑肌、括约肌及微血管门脉系统，也可以间接作用 于肝外肠及脾的血管阻力部分来影响肝的微循环，改 变血管阻力、以调节肝血流量及各部分血流分配、影 响血管敏感度。47肝脏的血液供应及血流动力学肝脏的血液供应及血流动力学肝脏的血液供应及血流动力学肝脏的血液供应及血流动力学肝脏的血液供应及血流动力学 肝脏是体内实质器官中血供最为丰富，代谢率最高的器官，
18、血流量约占心血流量的25%，约为1-1.3ml/min/g肝重 肝脏的血流量主要受肝动脉和门静脉双重供应，肝动脉占 1/3,门静脉占 2/3 当病态时，门脉和肝动脉的的血流比例就会发生变化。虽 然肝脏的血流也受体液、神经和肝血窦内压力等因素的调 节，门静脉和肝动脉间有一定的代偿互补机制，但肝动脉 却不能完全补偿减少的门静脉血流激素、代谢产物、神经递质及调质等可选择选择性作用于平滑肌、括约肌及微血管门脉系统，也可以间接作用于肝外肠及脾的血管阻力部分来影响肝的微循环，改变血管阻力、以调节肝血流量几各部分血流分配、影响血管敏感度。激素、代谢产物、神经递质及调质等可选择选择性作用于平滑肌、括约肌及微血
19、管门脉系统，也可以间接作用于肝外肠及脾的血管阻力部分来影响肝的微循环，改变血管阻力、以调节肝血流量几各部分血流分配、影响血管敏感度。激素、代谢产物、神经递质及调质等可选择选择性作用于平滑肌、括约肌及微血管门脉系统，也可以间接作用于肝外肠及脾的血管阻力部分来影响肝的微循环，改变血管阻力、以调节肝血流量几各部分血流分配、影响血管敏感度。48作用于肾上腺素受体的血管活性药物对肝血流的影响作用于肾上腺素受体的血管活性药物对肝血流的影响药物药物机制机制作用作用肾上腺素兴奋1、2及1、2受体小剂量扩张肝动脉、缩门静脉，大剂量缩肝动脉、肝窦，减少肝血流量去甲肾上腺素兴奋1，2及1受体缩肝动脉、门静脉及肝窦，
20、减少肝、肠、脾血流量异丙肾上腺素兴奋1、2受体扩肝动脉及肠、脾容量血管，对门静脉无直接作用阿拉明兴奋1，2及1受体肝动脉、门静脉的阻力血管及容量血管均收缩多巴胺兴奋多巴胺及1、1受体小剂量扩张容量血管，大剂量缩肝动脉、门静脉酚妥拉明非选择性拮抗受体阻止肝动脉、门静脉收缩酚苄明相对选择阻断1受体全身动脉和门静脉压下降，肝窦扩张柳丁胺醇选择性兴奋2受体剂量依耐性肝动脉扩张普萘洛尔非选择性拮抗受体降低肝动脉及肝窦的扩张反应49肝脏的主要生理功能肝脏的主要生理功能 肝脏的造血功能肝脏的造血功能 当造血需要增加过高超过骨髓造血能力的时候，肝脏可以补偿性 造血 内分泌功能内分泌功能 肝脏存在APUD细胞又
21、产生胰岛素、绒毛膜促性腺激素及促肾上腺 皮质激素等细胞，也可以提供一些激素合成的底物 肝脏的免疫功能肝脏的免疫功能 肝脏存在的枯否细胞，肝内的内皮细胞和Pit细胞及含有的IgG、IgA、IgM等多种分泌细胞为肝脏的免疫功能发挥作用 营养物质代谢功能营养物质代谢功能 合成胆汁功能合成胆汁功能 蛋白质合成功能蛋白质合成功能 生物转化功能生物转化功能50肝脏的代谢功能肝脏的代谢功能 在在糖及微量元素代谢中占有重要地位糖及微量元素代谢中占有重要地位 葡萄糖和糖元的相互转化，非糖物质的转化，维持血中糖含 量的恒定（80-120mg/dl）；还参与维生素和微量元素铁、铜、锰、锌等的代谢，并调节体内电解质钠
22、、钾、钙、氯的含量与 分布 在在脂类代谢中也起着重要的作用。脂类代谢中也起着重要的作用。肝细胞分泌的胆汁达600-1200ml/天,可以促进脂类的消化和 吸收是磷脂和胆固醇合成的重要场所 在在蛋白质的合成和分解过程中起着重要作用蛋白质的合成和分解过程中起着重要作用 除了合成自身的蛋白质以外，还合成大部分血浆蛋白质,占全身 总蛋白量的40%以上 另外，组织中含有丰富的氨基酸代谢酶，氨基酸代谢活跃 生物转化（包括药物、毒物、外来物）生物转化（包括药物、毒物、外来物）51反应反应 辅酶或结合物辅酶或结合物 细胞内定位细胞内定位第一相反应第一相反应 氧化反应氧化反应 细胞色素细胞色素P P450450
23、 NADPH.O NADPH.O2 2 微粒体微粒体 胺氧化酶胺氧化酶 黄素辅酶黄素辅酶 线粒体线粒体 脱氢酶类脱氢酶类 NADNAD+线粒体或胞液线粒体或胞液 还原反应还原反应 NADHNADH或或NADPH NADPH 内质网内质网 水解反应水解反应 胞液或微粒体胞液或微粒体第二相反应第二相反应 结合反应结合反应 转葡糖醛酸酶转葡糖醛酸酶 活性葡糖醛酸活性葡糖醛酸(UDPGAUDPGA)微粒体微粒体 转硫酸酶转硫酸酶 活性硫酸活性硫酸(PAPSPAPS)胞液胞液 谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转硫酶 谷胱甘肽谷胱甘肽(GSH)(GSH)胞液胞液 乙酰基转移酶乙酰基转移酶 乙酰乙酰CoA CoA 胞
24、液胞液 酰基转移酶酰基转移酶 甘氨酸甘氨酸 线粒体线粒体 甲基转移酶甲基转移酶 S-S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAMSAM)胞液与微粒体胞液与微粒体肝的生物转化反应肝的生物转化反应52胆色素胆色素 胆色素（bile pigment）是体内铁卟啉化合物的主要分解代谢产物，包括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素等 胆红素处于胆色素代谢的中心，是人体胆汁中的主要色素 胆红素亲脂疏水，对大脑具有毒性作用 5354 已有文献报道证实，已有文献报道证实，肝脏疾病可以改变肝脏疾病可以改变药物吸收和处置（药物吸收和处置（PK），也可以改变其有效），也可以改变其有效性和安全性（性和安全性（PD）慢性乙肝病毒和丙肝
25、病毒慢性乙肝病毒和丙肝病毒性肝炎性肝炎，急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、急性丁型肝炎或急性戊型肝炎、酒精性肝病酒精性肝病 药源性肝炎药源性肝炎 原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化 黄疸黄疸 1-抗胰蛋白酶缺乏症等肝病抗胰蛋白酶缺乏症等肝病慢性病毒性肝炎慢性病毒性肝炎（chronic viral hepatitischronic viral hepatitis）是指既往有乙型、丙型、乙型重叠丁型肝炎病毒感染半年以上，并有肝炎临床表现者。组织学检查可显示不同程度的肝细胞坏死和炎症 乙型肝炎病毒进入靶细胞胞浆后侵入肝细胞核，在体内复制的病毒经单核/巨噬细胞吞噬、加工、递呈进而激活免疫应答反应，诱发肝脏
26、的免疫病理损伤 丙型肝炎病毒进入细胞后的复制过程，可直接损伤肝细胞，同时诱导免疫病理损伤，以及机体对病毒的某些病毒成分发生的自身免疫反应55根据肝组织的损害程度分级根据肝组织的损害程度分级 轻度表现为门管区炎症，有中性细胞和浆细胞浸润，肝小叶保持完整，肝小叶内可有轻度肝细胞变性或点状坏死 中度炎症可见门管区扩大，有大量淋巴细胞和浆细胞浸润，炎性细胞浸润至门静脉周围，使肝界板破坏，侵入肝小叶。肝细胞可有嗜酸性变，气球样变等改变，肝小叶受累范围和程度不匀，常成灶性分布，结缔组织增 重症时，肝细胞坏死融合成带形成桥接坏死，这种病变多发展成肝硬化56自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎（autoimmune
27、hepatitisautoimmune hepatitis，AIHAIH）定义定义：是一类以自身免疫反应为基础，以高丙种球蛋白血症、高血清自身抗体为特征肝脏炎症性病变。病理病理：门管区大量浆细胞浸润，并向周围肝实质侵入行程界板炎症是主要特征。肝小叶内可见点状或片状或碎片状坏死，病情进展时也可出现桥接坏死，但门管区炎症一般不侵犯胆管系统，无脂肪变性及肉芽肿，除最轻症外几乎所有的AIH都存在不同程度的的纤维化，严重病例可有肝硬化。当用免疫抑制剂治疗炎症可以改变，可恢复到正常至静止期57药物性肝炎药物性肝炎（drug-induced liver diseasedrug-induced liver d
28、isease）定义定义 是指在使用某种或几种药物后，由药物本身或其代谢产物而引起的不同程度的肝损害 发病机制发病机制 *药物代谢异常药物代谢异常 I相反应中，最重要的肝药酶P450酶，受许多因素 的影响，解毒的速度变慢或毒性诱导酶速度加速；II相反应中还原 型谷胱甘肽、葡萄糖醛酸等绝对或相对不足影响药物毒性代谢产物 的生物转化，产生肝毒性 *免疫反应免疫反应 药物或代谢产物与肝内某些特异性蛋白结合成抗原诱导 免疫应答，导致肝脏免疫病理损伤 *遗传因素遗传因素，CYP450多态性影响药物或毒性代谢产物转化速度，导致 毒物蓄积，产生肝脏损伤58脂肪性肝病脂肪性肝病 定义定义 以肝细胞脂肪变性和脂肪
29、蓄积为病理特征，无过量饮酒史的临床 综合征，包括单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝硬化 单纯性脂肪肝单纯性脂肪肝 肝细胞脂肪变30%，无明显炎症、坏死和纤维化，视可见脂肪病变 的多少分为轻、中、重 脂肪性肝炎脂肪性肝炎 以肝细胞大泡性脂肪变为主，肝细胞呈气球样变，甚至伴有不同程 度的坏死，小叶内混合性炎症细胞浸润，是进展为肝硬化的关键期 脂肪性肝纤维化和肝硬化脂肪性肝纤维化和肝硬化 肝腺泡形成广泛窦周纤维化，继而出现局灶性或广泛门静脉周围纤维化，再出现局灶性 或广泛桥接纤维化，而后出现脂肪性肝硬化，59肝硬化肝硬化（hepatic cirrhosishepatic cirrhosis）定义定义
30、 是有不同原因引起的慢性、进行性、弥漫性，在肝细胞广泛变性和坏死基础上产生肝纤维组织弥漫性增生，并形成再生结节和假小叶，导致肝小叶正常结构和血管解剖的破坏，至晚期出现肝功能衰竭，门脉高压，和多种并发症的肝病 肝脏肝脏 在肝细胞坏死的基础上，小叶结构塌陷，弥漫性纤维化及肝脏结构破坏，代之以纤维包裹的异常肝细胞结节。根据结节的形态可分为：小结节型肝硬化（酒精性和淤血性）、大结节型肝硬化（慢性乙肝、丙肝继发的肝硬化)和大小结节混合型肝硬化(1-AT缺乏症，有些Wilson病和一些乙肝继发的肝硬化）脾脾 常中等肿大，门静脉压增高，脾慢性淤血，脾索纤维组织增生所致60 胃肠道胃肠道 由于门脉高压，食管、
31、胃底和直肠粘膜下层静脉曲张、淤血。胃肠粘膜常因淤血、水肿而增厚，常伴有慢性炎症 肾脏肾脏 乙肝引起的肝硬化由于乙肝抗原-抗体循环免疫复合物形成的免疫损伤，造成膜增殖性和系膜增殖性肾小球肾炎和肾小球硬化。门脉的增高使肾小球入球动脉痉挛，随着肾小球血流量的减少，可导致肾小管变性坏死，由于肝硬化时胆红素在肾小管沉积，胆栓形成，引起肾小管变性、坏死，导致急性肾功能衰竭61 体内胆红素生成过多，或肝细胞对胆红素的摄取、转化及排泄能力下降等因素均可引起血浆胆红素含量增多，称为高胆红素血症(hyperbilirubinemia)。胆红素为橙黄色物质，过量的胆红素可扩散进入组织造成组织黄染，这一体征称为黄疸(
32、jaundice)。血浆中总胆红素34mol/L时出现显性黄疸 大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞大量的游离胆红素存在于血浆中，与药物竞 争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药争结合蛋白，使药物游离浓度增高，影响药 物代谢物代谢黄黄 疸疸6263 1-抗胰蛋白酶缺乏症是血中抗蛋白酶成份-1-抗胰蛋白酶（简称 1-AT）缺乏引起的一种先天性代谢病，通过常染色体遗传。临床特点为新生儿肝炎，婴幼儿和成人的肝硬化、肝癌和肺气肿等。1 1-抗胰蛋白酶缺乏症抗胰蛋白酶缺乏症肝病的临床特点肝病的临床特点 初发时较为隐蔽初发时较为隐蔽 在一般的生化检查中,指标并无明显的异常，但实际上多有不同程度的肝细胞损
33、坏 临床的表现从几乎无症状到肝功能衰竭临床的表现从几乎无症状到肝功能衰竭 检验结果往往同临床表现有些差异检验结果往往同临床表现有些差异 64肝细胞损害引起的生理功能障碍肝细胞损害引起的生理功能障碍代谢障碍代谢障碍 糖代谢 可导致低血糖 蛋白代谢 主要是低蛋白血症 电解质代谢紊乱 钠、水储留胆汁分泌和排泄障碍胆汁分泌和排泄障碍 可产生高胆红素血症和肝内胆汁淤积凝血功能障碍凝血功能障碍 凝血因子在肝脏的合成减少，同时激活的凝血因子，在肝脏灭活清除减少，可诱发DIC生物转化功能障碍生物转化功能障碍 药物代谢障碍 解毒功能障碍 激素灭活减弱65 肝功能损坏引起的药物体内过程的改变肝功能损坏引起的药物体
34、内过程的改变l蛋白质合成的障碍蛋白质合成的障碍 出现低蛋白血症：血浆胶体渗透压降低，导致水肿，使有效循环减少；可引起转运蛋白减少，使药物的蛋白结合率降低，代谢酶数量的减少，影响药物代谢l生物转化功能障碍生物转化功能障碍 酶的活性降低，使药物代谢降低l胆红素代谢障碍胆红素代谢障碍 使药物的蛋白结合率降低66 与药物代谢相关酶的活性的变化与药物代谢相关酶的活性的变化l 急性肝病状态下几乎无变化，或仅轻 度降低l 慢性肝病特别是随着肝硬化程度的加 重，药酶活性呈明显的降低l 对于P450酶系以外的代谢酶即使在慢 性肝病过程中活性降低也是轻微的 6768CYP450CYP450酶系的含量的减少酶系的含
35、量的减少在脂肪肝、酒精肝炎和肝硬化时CYP的含量仅为正常肝的63%、36%和47%CYP450酶活性降低酶活性降低肝硬化时，总的CYP450酶活性和CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4的活性均明显降低69 肝的清除率下降肝的清除率下降 肝硬化时由于肝细胞广泛被破坏，导致细胞内药物代谢酶的数量减少，和活性的降低，使肝脏的固有清除率（CLh，int）降低 肝硬化时，肝脏的血流也明显降低，导致肝的总的清除率（CLh）降低 肝硬化时半衰期延长的药物肝硬化时半衰期延长的药物药物名称药物名称正常人（正常人（h）肝硬化（肝硬化（h）氯霉素4.610.45地西泮46.6105.6茶碱6.028.8 肝固有
36、清除率肝固有清除率 肝脏对药物分子代谢的能力，通常用CLh，int 肝清除率肝清除率 药物从在肝脏消除的量与血的流量呈正比，即A,hV,hA,hint,hC)CC(CLint,hA,hV,hA,hhCLQC)CC(QCL70低（低（0.20.70.7）卡马西平阿司匹林心得安安定奎尼丁可卡因吲哚美辛可待因去甲丙咪嗪萘普生硝苯地平利多卡因硝基安定去甲阿米替林哌替啶苯巴比妥吗啡普鲁卡因胺尼古丁水杨酸硝酸甘油茶碱普萘洛尔华法林维拉帕米在肝脏代谢药物的肝固有清除率在肝脏代谢药物的肝固有清除率71不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数不同肝脏疾病患者服用安替比林的药动学参数肝脏状态肝脏状态CYP450C
37、YP450(mol/g)药动学参数药动学参数t t1/21/2(h)CLCL(ml/min)AUCAUC(gh/ml)VdVd(L/kg)正常正常12.612.66.56.579793553550.570.57脂肪肝脂肪肝7.97.98.18.158584914910.540.54酒精性肝炎酒精性肝炎4.54.522.322.32929168116810.470.47肝硬化肝硬化5.95.928.928.91515196519650.460.46安替比林在肝脏的消除率在安替比林在肝脏的消除率在0.050.05以下，清除率不受血流的影响，是代谢依赖型药物，蛋以下，清除率不受血流的影响，是代谢依赖
38、型药物，蛋白结合不太高，并且几乎不从肾脏排泄白结合不太高，并且几乎不从肾脏排泄72不同程度的肝病与不同程度的肝病与CYPCYP酶及药动学参数的关系酶及药动学参数的关系73肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除肝硬化患者的氯苯丁酯的半衰期、清除率和游离型清除率的变化率和游离型清除率的变化半衰期半衰期(h)(h)血浆清除率（血浆清除率（ml/min)ml/min)全药物全药物游离型游离型正常人正常人17.517.57.17.1243243肝硬化患者肝硬化患者19.619.67.87.8115115氯苯丁酯是降脂类药物，蛋白结合率为90%以上，是代谢依赖型高蛋白结合率类药物 74 血浆血浆蛋白结合率降低
39、蛋白结合率降低l 肝功能障碍，低肝功能障碍，低蛋白血症蛋白血症 白蛋白白蛋白 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L时，无变化时，无变化 白蛋白白蛋白 30g/L30g/L时，逐渐降低时，逐渐降低 1 1-AG-AG 浓度减低，结合率下降浓度减低，结合率下降l 内源物质蓄积，产生竞争性抑制内源物质蓄积，产生竞争性抑制 血中的游离脂肪酸、高胆红素、尿素血中的游离脂肪酸、高胆红素、尿素 结合力减弱，结合率降低结合力减弱，结合率降低75游离药物的增加明显增加药物中毒的危险游离药物的增加明显增加药物中毒的危险76 肝脏疾病对于肝固有清除率高药物和肝固有清除率低的药物在血中蛋白结合率的影响是不同的肝脏疾病对
40、药物结合率的影响肝硬化对于肝固有清除率低的药物的影响更明显肝硬化对于肝固有清除率低的药物的影响更明显肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化 药药 物物 肝疾病肝疾病 游离型药物增加率（游离型药物增加率（%）肝固有清除率肝固有清除率高药物药物 利多卡因利多卡因AVHAVH无无哌替啶哌替啶AVHAVH无无吗啡吗啡C C1515心得安心得安C C3838肝固有清除率低药物肝固有清除率低药物 异戊巴比妥异戊巴比妥AVH/CAVH/C3838地西泮地西泮C C65-21065-210保泰松保泰松C C400400苯妥因苯妥因AVHAVH3333 C C4040奎尼丁奎尼
41、丁C C300300氯羟去甲安氯羟去甲安定定C C230230丙戊酸丙戊酸AVHAVH3737 C C260260氯苯丁脂氯苯丁脂AVHAVH无无C C290290AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化 77肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化肝病患者的药物与血浆蛋白结合率的变化 药药 物物 肝疾病肝疾病 游离型药物增加率（游离型药物增加率（%）肝固有清除率肝固有清除率高药物药物 利多卡因利多卡因AVHAVH无无哌替啶哌替啶AVHAVH无无吗啡吗啡C C1515心得安心得安C C3838肝固有清除率低药物肝固有清除率低药物 异戊巴比妥异戊巴比妥AVH/CAVH/C3838地西泮地西泮C C65-2
42、1065-210保泰松保泰松C C400400苯妥因苯妥因AVHAVH3333 C C4040奎尼丁奎尼丁C C300300氯羟去甲安定氯羟去甲安定C C230230丙戊酸丙戊酸AVHAVH3737 C C260260氯苯丁脂氯苯丁脂AVHAVH无无C C290290AVH：急性病毒型肝炎；C：肝硬化 78肝硬化患者的血浆中游离型利多卡肝硬化患者的血浆中游离型利多卡因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系因与血浆酸性糖蛋白浓度的关系1-AG(mg%)利多卡因游离型利多卡因游离型（%）a a为轻度；为轻度；b b为中度；为中度；c c为重度为重度79 肝脏血流的影响肝脏血流的影响 肝血流的减少，对不同种类药
43、物清除肝血流的减少，对不同种类药物清除率的影响不同率的影响不同8081肝硬化时肝血流减少的原因肝硬化时肝血流减少的原因正常人肝血流为心输出量的正常人肝血流为心输出量的1/4，约，约1.5L/mininthubhinthubhhCLfQCLfQCL，肝清除率（肝清除率（CLh）与肝固有清除率（）与肝固有清除率（CLh，int）当游离药物百分率f fub ub 90%时，当游离药物百分率 f fubub Q时，（2）式 CLHQ为低蛋白率，血流依赖性药物 当CLh，int Q时，（2）式 CLH CLh，int为低蛋白率，肝酶依赖型药物主要为肝酶依赖性型药物肝硬化时不同类型药物的清除率肝硬化时不同
44、类型药物的清除率药物分类药物分类 药药 名名 肝清除率肝清除率蛋白结合率蛋白结合率肝硬化时的肝硬化时的血浆清除率血浆清除率肝血流依赖型肝血流依赖型 心得安0.6-0.893 哌替啶0.6-0.960 利多卡因0.745-80 代谢酶依赖且高蛋白结合率型代谢酶依赖且高蛋白结合率型 苯妥英0.0390-西地泮0.0398 甲苯磺丁脲0.0298-华法林0.00399-代谢酶依赖且低蛋白结合率型代谢酶依赖且低蛋白结合率型 茶碱0.0959 异戊巴比妥0.0361 安替比啉0.071084在肝硬化时不同情况下对不同类型药物在肝硬化时不同情况下对不同类型药物肝脏清除率的影响肝脏清除率的影响药物类型药物类
45、型代谢酶代谢酶肝血流肝血流血浆蛋白血浆蛋白结合率降低结合率降低肝血流量肝血流量依赖型依赖型 代谢酶依赖代谢酶依赖且高蛋白结且高蛋白结合型合型 代谢依赖但代谢依赖但较低蛋白结较低蛋白结合型合型 85 首过效应与生物利用度首过效应与生物利用度酶活性降低酶活性降低 肝血流量减少肝血流量减少 首过效应减少首过效应减少 生物利用度提高生物利用度提高86AB血浆拉贝洛尔浓度血浆拉贝洛尔浓度（ng/ml)血浆拉贝洛尔浓度血浆拉贝洛尔浓度（ng/ml)时间时间（h）时间时间（h）慢性肝病患者静脉后和口服给药后的拉贝洛尔慢性肝病患者静脉后和口服给药后的拉贝洛尔体内药动学的变化体内药动学的变化A A 为健康人为健
46、康人 B B 为慢性肝病患者为慢性肝病患者87肝硬化患者的生物利用度和肝硬化患者的生物利用度和AUCAUC的变化的变化药名药名健康者的生健康者的生物利用度物利用度（%）肝硬化患者的变化（肝硬化患者的变化（%）生物利用度生物利用度清除率清除率AUCAUC拉贝洛尔拉贝洛尔3333+91+91-44-44+190+190利多卡因利多卡因3333+122+122-57-57+157+157镇痛新镇痛新1818+277+277-44-44+240+240哌替啶哌替啶4848+80+80-36-36+102+102茶碱茶碱7272+18+18-41-41+29+2988 胆管闭塞症对不同类型药物代谢的影响
47、胆管闭塞症对不同类型药物代谢的影响89 血浆中胆红素和胆汁酸明显增加，使肝药酶活性降低，同时也使药物的蛋白结合率降低，增加药物的代谢药物药物代谢依赖型代谢依赖型半衰期（半衰期（h h）消除率消除率苯甲磺丁脲98%6.2 2.8增加苯巴比妥60%25.4 31.2减少90 药动学参数与肝功检查值药动学参数与肝功检查值91血浆清除率血浆清除率半乳糖排泄半乳糖排泄血清白蛋白血清白蛋白凝凝 血血 酶酶 原原血浆半衰期血浆半衰期分分 布布 容容 积积 慢性肝病患者的安替比林的药动学参数与慢性肝病患者的安替比林的药动学参数与肝功能检查值的相关性肝功能检查值的相关性 肝病患者；健康者9293 Child-P
48、ughChild-Pugh分级标准分级标准用于肝功能储备功能的评判，评分越高肝脏的储备功能越差用于肝功能储备功能的评判，评分越高肝脏的储备功能越差安替比林清除率安替比林清除率(ml/min)D-D-心得安清除率心得安清除率(ml/min)靛氰绿清除率靛氰绿清除率（ml/min)靛氰绿清除率靛氰绿清除率（ml/min)靛氰绿清除率与靛氰绿清除率与安替比林、心得安清除率的相关性安替比林、心得安清除率的相关性肝病患者；健康者94 慢性肝病对药物代谢的影响因素较多，在给慢性肝病患者的用药时应该考虑到药物在肝脏中的代谢，还应该考虑药物及其代谢产物将会给肝脏带来负担和毒性。对于这些病人，用药应注意：l 用药种类应尽量的少；l 要充分了解药物的药动学特性，并对于治疗窗窄 的药物应进行治疗药物监测l 避免使用在肝脏代谢的同类药物l 尽量使用非肝消除的药物 对于肝病患者用药时的注意点对于肝病患者用药时的注意点9596
