1、专家组成员专家组成员结直肠癌术中缓释型氟尿嘧啶腹腔内化疗共识专家组结直肠癌术中缓释型氟尿嘧啶腹腔内化疗共识专家组20112011年年1 1月，上海月，上海蔡三军（组长）蔡三军（组长）复旦大学附属肿瘤医院复旦大学附属肿瘤医院陈锦先陈锦先 上海交通大学附属仁济医院上海交通大学附属仁济医院 李继坤李继坤 上海第一人民医院上海第一人民医院王王 强强 （执笔）（执笔）第二军医大学附属长征医院第二军医大学附属长征医院赵任赵任 上海交通大学附属瑞金医院上海交通大学附属瑞金医院全球结直肠癌发病情况结直肠癌新发病例数约结直肠癌新发病例数约120万居常见恶性肿瘤发病率第二位，结肠癌占万居常见恶性肿瘤发病率第二位，
2、结肠癌占60%，男性排第三位，女性排第二位；死亡率排第四位。男性排第三位，女性排第二位；死亡率排第四位。结直肠癌的发病率一直呈上升趋势，发展中国家结肠癌的发病率上升更明显结直肠癌的发病率一直呈上升趋势，发展中国家结肠癌的发病率上升更明显WHO IARC 2008中国常见恶性肿瘤新发病率和死亡率结直肠癌复发转移的形式结直肠癌复发转移的形式2000年日本大肠癌研究会5826例病人统计结果直肠结肠国内外研究概况国内外研究概况1 1、腹膜播散的主要形式、腹膜播散的主要形式p临床转移临床转移腹膜癌结节（或腹膜癌结节（或腹膜种植）腹膜种植）p亚临床转移亚临床转移游离癌细胞游离癌细胞 临床转移临床转移腹膜癌
3、结节腹膜癌结节p 预后差、终末阶段预后差、终末阶段p 中位存活时间约中位存活时间约6 6个月个月6 months-Chua et al,Cancer6 months-Chua et al,Cancer，19891989（n=100n=100）5.2 months-EVOCATE,Cancer5.2 months-EVOCATE,Cancer，20002000（n=1100n=1100）7 months-Jayne et al,Br J Surg7 months-Jayne et al,Br J Surg，20022002（n=349n=349）p 治疗手段治疗手段减瘤手术减瘤手术腹腔温热灌洗及
4、术后早期腹腔化疗腹腔温热灌洗及术后早期腹腔化疗全身化疗全身化疗p 治疗效果不佳，中位生存时间无明显提高治疗效果不佳，中位生存时间无明显提高减瘤手术减瘤手术 +术中腹腔内化疗或温热化疗术中腹腔内化疗或温热化疗 对腹膜癌结节的治疗作用对腹膜癌结节的治疗作用？Cytoreductive Surgery and Intraperitoneal Chemotherapy for Peritoneal CarcinomatosisSurgical Treatment of Carcinomatosisof Colorectal Ca OriginCompleteness of Cytoreduction
5、ScoreNetherlandsR-1 absence of residual tumorR-2a residual tumor,no nodules larger than 2.5 mmR-2b residual tumor 2.5 mmSugarbakerVerwaal et al,J Clin Oncol 2003aggressive cytoreduction in combination with HIPEC(MMC,41-42 C)Randomization105 patientsPalliative Chemotherapy51 patientsExperimental Arm5
6、4 patientsHIPEC49 patientsstandard adjuvant chemo33 patientsstandard chemotherapy44 patientsVerwaal et al,J Clin Oncol 2003Overall SurvivalVerwaal et al,J Clin Oncol 2003But There is Toxicity 4 deaths(8%)with HIPEC all related to sepsis7(15%)fistulasAll got J-tubeVerwaal et al,J Clin Oncol 2003减瘤+术中
7、腹腔温热化疗 获益 和 风险 并存获益 大于 风险亚临床转移亚临床转移游离癌细胞游离癌细胞 p 亚临床转移的检测方法亚临床转移的检测方法 细胞学涂片细胞学涂片 癌标志物免疫组化方法癌标志物免疫组化方法 RT-PCR RT-PCR 癌标志物癌标志物 mRNAmRNA水平（定量）：水平（定量）：CEACEA、CK20CK20、MUC 1MUC 1、LamininLaminin、ephrin B4ephrin B4、matrilysinmatrilysinLancet Oncol 2009;10:7279腹腔脱落癌细胞与术后生存率相关腹腔脱落癌细胞与术后生存率相关脱落癌细胞腹膜播散的过程癌细胞癌细胞
8、ECC(+)ECC(+)亚临床转移亚临床转移胃肠浆膜胃肠浆膜转移淋巴结被膜转移淋巴结被膜医源因素医源因素细胞因子细胞因子活性活性 侵袭力侵袭力粘附分子粘附分子粘附力粘附力 种种 子子腹膜损伤腹膜损伤临床转移临床转移粘附粘附增殖增殖结节形成结节形成土土 壤壤多种细胞因子多种细胞因子医源因素医源因素间皮细胞脱落间皮细胞脱落间皮下基质裸露间皮下基质裸露腹膜纤维化腹膜纤维化腹膜种植转移的机理腹膜种植转移的机理 -种子土壤学说种子土壤学说进展期胃癌(浆膜浸润浆膜浸润)、22例 CY（+）/663 例无肉眼腹膜播散；均根治性切除手术 全腹腔大量冲洗 开腹后冲洗，每次1L，共12次-Cytology 关腹前
9、冲洗，每次1L，共12次-RT-PCR for CEA腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的Gastric Cancer 2002;5:16872开腹后，在细胞学检测水平，第7次（7 L水）转阴性关腹前，在RT-PCR检测水平，第9次（9 L水）转阴性p 无浆膜浸润进展期胃癌无浆膜浸润进展期胃癌腹腔大量生理盐水冲洗腹腔大量生理盐水冲洗切除后每次以生理盐水切除后每次以生理盐水100ml100ml，共，共1010次；冲洗次；冲洗部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有动脉周围，收集每次的冲洗液，部位：上腹腔，胃左血管根部，肝固有动脉周围，收集每次的冲洗液，检测检测CEA+CK20CEA+CK20表
10、达量表达量 6th 3.8105 cells/100 ml 8th 2.8 cells/100 ml 9th 0 cells/100 ml10th 0 cells/100 ml Clin Cancer Res 2003；9：67885腹腔大量冲洗对游离癌细胞的清除是困难、有限的无盐水腹腔冲洗 作用有限Dis Colon Rectum 2004;47:2114-9结直肠癌切除术后腹腔无盐水冲洗液渗透压变化1L/each time无盐水腹腔冲洗 浸泡32分钟以上才能裂解全部癌细胞Dis Colon Rectum 2004;47:2114-9Mean Surviving cell numbersTi
11、me(minutes)CONCLUSIONS:Current distilled peritoneal lavage methodology is inadequate because complete cell lysis requires water incubation for longer time periods than is currently practiced.腹腔内化疗药物清除途径腹腔内化疗药物清除途径腹腔内药 物壁层腹膜淋巴系统淋巴系统门静脉门静脉肝脏肝脏体循环腹腔化疗药代动力学优势显著腹腔化疗药代动力学优势显著腹腔液腹腔液门静脉门静脉股动脉股动脉120120、240mi
12、n240minp 腹腔浓度较股静脉高腹腔浓度较股静脉高139139、6464倍倍 p 门静脉较股静脉高门静脉较股静脉高13.313.3、6.56.5倍倍 腹腔给药可明显提高药剂的有效浓度，延长作用时间，毒副作用未见增加腹腔给药可明显提高药剂的有效浓度，延长作用时间，毒副作用未见增加化疗干预的时机须早 a.腹腔化疗药物的穿透力很有限J Natl Cancer Inst 1997;89(7):480-87肿瘤负荷越大，对化疗越不敏感，因此，在内科治疗之前祛除肿瘤巨块不仅可以减少肿瘤负荷，而且可以减少耐药肿瘤细胞的比例。手术后肿瘤负荷降低，可刺激残存的肿瘤细进入细胞增殖周期，使细胞毒类药物对增殖期细
13、胞的杀伤作用明显增强。腹腔化疗干预的时机须早腹腔化疗干预的时机须早 b.b.术中及术后早期是手术创造的最佳化疗机会窗术中及术后早期是手术创造的最佳化疗机会窗 p 亚临床转移灶导致腹膜复发的实验依据亚临床转移灶导致腹膜复发的实验依据肿瘤切除术后微小残留癌灶的生物学特征肿瘤切除术后微小残留癌灶的生物学特征l当天残留癌便呈现加速增殖动力学改变，一周后肉眼可见瘤灶当天残留癌便呈现加速增殖动力学改变，一周后肉眼可见瘤灶l当天比当天比3 3天后化疗对残留天后化疗对残留癌细胞动力影响大癌细胞动力影响大l3 3天后化疗需较高剂量才天后化疗需较高剂量才能达到当天较低剂量的能达到当天较低剂量的效果（细胞动力学指标
14、）效果（细胞动力学指标）24小时3d7dBernard Fisher,et al cancer research 1983,43(4):1488-1492 化疗最佳机会窗短暂，错过时机腹腔化疗难凑效Sugarbaker分析发现11.Kaiumarz S.Sethna,Paul H.Sugarbaker.Cancer Therapy.2004,2:79-84 腹腔腹腔持续持续6 6天灌注天灌注5-FU5-FU可降低高危结肠癌的局部复发率提高生存率可降低高危结肠癌的局部复发率提高生存率Adjuvant intraperitoneal 5-FU in high-risk colon cancer:A
15、 multicenter phase III trial.267267例例134134例例133133例例手术根治切除手术根治切除+5-Fu 1.0g+5-Fu 1.0g静脉化疗静脉化疗手术根治切除手术根治切除+5-Fu 1.0g+5-Fu 1.0g静脉化疗静脉化疗+5-FU+5-FU0.6g/m2/d0.6g/m2/d腹腔化疗（腹腔化疗（4-104-10天，共天，共6 6天天）结果：整体结果：整体5 5年生存率：年生存率：74%(IPC)vs 69%(Control)74%(IPC)vs 69%(Control)II II期病例期病例5 5年生存率：年生存率：89%(IPC)vs 73%89
16、%(IPC)vs 73%结论：可降低结论：可降低IIII期病例术后复发率期病例术后复发率Ann Surg,2000;231:449-5685%经肝脏分解为无活性物质稳固的三联复合物两个关键酶5-Fu5-Fu是大肠癌化疗的基石是大肠癌化疗的基石5-Fu是细胞周期特异性药物，静脉用半衰期仅10-20min2 2.王波.关于5-Fu应用者血药浓度监测的研究.实用肿瘤学杂志，1993,8（3）：185-7 3.Shyu RY,Jiang SY,Jong YJ,Cheng KC.1.Cells Tissues Organs,2004,177(1):37-46 4.Takanori Hattori,Bur
17、khard elpap,Peter.Cancer Res,1984 Nov,44(11):5266-72 5.Yousuf N,Khan S,Sheikh Y,Hyams D.J Surg Res.1991 Dec,51(6):457-62缓释化疗作用时间可覆盖多个细胞周期时间，杀灭残留癌细胞更有效中人氟安缓释化疗有效作用360-500小时缓释型5-FU术中化疗是在手术彻底减负荷的基础上，长效作用因手术减负荷而进入化疗敏感期的残留癌细胞方 法 位 置 时间浓 度AUC犬 腹主动脉旁植氟 尿嘧啶植入剂100mg1158 h g/g976 h g/g44 hg/ml10 hg/g5-FU500mg
18、/m连 续5天2小时静 滴23cm处 腹膜 组织3cm处淋巴结外周血肿瘤组织氟尿嘧啶一日口 服卡培他滨2500mg/m24h2-12h240h240h0.236g/ml0.51g/ml2.01.7g/g1.710.55 g/g（2）（）1氟尿嘧啶植入剂与其它剂型药代动力学简单比较组织最低抑瘤浓度0.05 g/g血液最低抑瘤浓度 0.1 g/ml （1）毕建威、魏国等，植入用缓释氟尿嘧啶犬腹膜和腹主动脉旁植药实验研究中华外科杂志20055 （2）Schuller J,Cassidy J,Dumont E,et al.Preferential activation of capecitabine
19、in tumor following oral administration to colorectal cancer patients.Cancer Chemother harmacol,2000;45:291-297.中人氟安局部药代动力学21例胃癌患者术中植入中人氟安总量600mg测腹水药物浓度1d 21例直接抽腹水4d 11例直接抽腹水 10例注入NS再抽腹水7d 6例直接抽腹水 15例注入NS再抽腹水10d 21例均注入生理盐水再抽腹水陈彧泮，王天翔.中国实用外科杂志,2009 29(12)sup(2):33-35第第10d10d所有腹水标本的药物浓度均高于起效浓度（所有腹水标本的药
20、物浓度均高于起效浓度（0.1mg/L0.1mg/L）中人氟安术中区域性缓释化疗适应症进展期有高危复发风险的结直肠癌患者。肿瘤侵及浆膜或侵及周围临近组织、器官者；有淋巴结转移者；有癌性腹水或腹腔冲洗液细胞学检查游离癌细胞为阳性或可疑阳性者；腹腔冲洗液CEA、CK20等微转移分子标志物阳性或可疑阳性者；术中切除肿瘤中瘤体被过度挤压或瘤体、肠管被分离破裂者，等不推荐使用情况 肿瘤穿孔伴有弥漫性腹膜炎患者；肠梗阻患者；有严重的贫血、低蛋白血症和大量腹水者用法、用量 在完成手术操作、腹腔冲洗后腹腔内撒播使用缓释型氟尿嘧啶，推荐剂量为600-900mg。腹膜返折以上结直肠癌患者，可均匀撒播在瘤床、肠系膜、
21、盆腔和后腹膜表面等部位；腹膜返折以下直肠癌患者，可均匀撒播在骶前、侧盆壁、肠系膜和后腹膜表面等部位。此外，结合结直肠癌腹膜播散、淋巴转移规律，也可以采用对腹腔内某些区域定量撒播。例如：右半结肠根治术可以按照瘤床表面400-600mg、相邻肠系膜表面200mg、后腹膜表面100-200mg和盆腔内100mg撒播；低位直肠癌根治术可以按照骶前200-300mg、盆侧壁100-200mg、肠系膜200mg和后腹膜表面200mg撒播使用。注意事项（1）术中应尽量均匀撒播，使药物均匀地分布在腹腔及其相应部位。应避免在腹部切口和会阴部切口下放置药物；避免在脉络化的血管表面放置药物，尤其是受损之血管旁集中给
22、药。特别强调避免各种形式的单点集中给药；（2）吻合口旁一般不推荐撒播药物。若在吻合口旁使用，给药剂量也不应超过100mg。中人氟安大肠癌术中缓释化疗的结果Study or Subgroup莫 隽 全 2006李 志 群 2008占 敏 2009胡 明 2009陈 文 山 2009朱 鸿 波 2009王 建 华 2010闵 长 国 2010Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Chi=5.31,df=7(P=0.62);I=0%Test for overall effect:Z=4.39(P 0.0001)Events57302051234Total4085
23、263234305048345Events139946591873Total4076213234285046327Weight17.1%13.1%13.3%6.7%8.5%8.4%12.2%20.7%100.0%M-H,Fixed,95%CI0.30 0.09,0.930.67 0.24,1.890.17 0.04,0.770.10 0.01,1.890.29 0.05,1.560.07 0.00,1.330.51 0.16,1.630.52 0.21,1.250.37 0.24,0.58Year200620082009200920092009201020105-Fu SRIN-5-Fu SR
24、IOdds RatioOdds RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours experimentalFavours control5-Fu SRI对术后对术后2年局部复发率的影响年局部复发率的影响中人氟安术中区域性缓释化疗降低了大肠癌局部复发率中人氟安术中区域性缓释化疗降低了大肠癌局部复发率肖军等，国内肖军等，国内995例大肠癌根治术中植入缓释氟尿嘧啶安全性及疗效的荟萃分析例大肠癌根治术中植入缓释氟尿嘧啶安全性及疗效的荟萃分析.中华普外科杂志，中华普外科杂志，2011Study or Subgroup莫 隽 全 2006李 志 群 2008占 敏 2009
25、朱 鸿 波 2009胡 明 2009陈 文 山 2009王 争 2009王 建 华 2010闵 长 国 2010Total(95%CI)Total eventsHeterogeneity:Chi=0.93,df=6(P=0.99);I=0%Test for overall effect:Z=4.15(P 0.0001)Events64100243222Total408526303234365048381Events129500698655Total407621283234345046361Weight19.7%17.5%10.3%10.9%15.9%14.5%11.3%100.0%M-H,Fi
26、xed,95%CI0.41 0.14,1.240.37 0.11,1.250.13 0.01,1.20Not estimableNot estimable0.29 0.05,1.560.35 0.10,1.260.34 0.08,1.350.29 0.06,1.520.33 0.19,0.55Year2006200820092009200920092009201020105-Fu SRIN-5-Fu SRIOdds RatioOdds RatioM-H,Fixed,95%CI0.010.1110100Favours experimentalFavours control5-Fu SRI对术后对术后2年生存期的影响年生存期的影响中人氟安术中区域性缓释化疗提高大肠癌患者中人氟安术中区域性缓释化疗提高大肠癌患者2 2年生存率年生存率中人氟安大肠癌术中缓释化疗的结果从目前的文献和上海574例患者观察结果分析：中人氟安术中区域性缓释化疗不增加术后吻合口瘘、肠梗阻、化学性腹膜炎、切口感染等手术相关并发症的发生率；不影响术后肠功能恢复；不影响术后全身化疗的进行；小小 结结1.中人氟安用药是安全有效的；2.需要设计更为严格的MRCT证实临床疗效；3.应用过程中要注意规范使用；
