1、乳腺癌内分泌治疗进展2021/1/52ERoER可分为ER和ERoER 核受体超家族中的一员，包含595个氨基酸，通过调控雌激素反应基因（ERE）的转录活性发挥作用，该基因的异常（缺失，甲基化等）与肿瘤耐药（他莫昔芬）有关oER 包含530个氨基酸，可与ER 形成异二聚体，其表达与他莫昔芬耐药和肿瘤侵袭性增加，较差的预后有关2021/1/53PRoPR蛋白合成受ER所调控，其水平可能提示ER的功能。oER和PR共同表达常表示肿瘤对内分泌治疗有更好的反应。o在所有乳腺癌中ER-/PR+的患者占5%左右，这可能是由于ER检测假阴性的存在或PR有独立于ER的调节通路。此类患者对内分泌治疗的反应与ER
2、阳性肿瘤类似。2021/1/54雌激素及其代谢产物的肿瘤相关作用机制2021/1/55雌激素合成和代谢基因的异常与罹患肿瘤风险增加有关2021/1/56雌激素的合成与分解2021/1/57雌激素在绝经前后的合成和靶器官2021/1/58内分泌治疗的前提-雌激素受体（ER）2021/1/59ER相关信号传导通路2021/1/510内分泌药物治疗的作用机制2021/1/511内分泌治疗机制2021/1/512AI类药物的作用机制 其作用机制为抑制芳香化酶的作用，从而阻断绝经后妇女体内外源性雄激素向雌激素的转变。2021/1/513AI的分类2021/1/514TAM及其代谢产物的结构式2021/1
3、/515AI的化学结构式2021/1/516ER状况与内分泌治疗的关系oER阳性者内分泌治疗的有效率为50-60%；阴性者低于10%。o同时PR受体阳性者，有效率可达70%以上。oER受体阳性者的预后较阴性者好。o用于指导制订治疗方案。2021/1/517内分泌治疗的种类o双侧卵巢切除：n降低或阻断雌激素对肿瘤的作用n手术切除或放射去势o肾上腺切除术及脑垂体切除术o内分泌药物治疗2021/1/518内分泌药物治疗1o雌激素：n治疗剂量；己烯雌酚；10%患者造成肿瘤的发展o雄激素：n治疗剂量；骨转移者效果好；丙睾酮；不良反应o黄体酮类药物n甲孕酮；一般作为内分泌二线用药；o肾上腺皮质激素n抑制脑
4、垂体ACTH的生成2021/1/519内分泌药物治疗2o抗雌激素药物：Tamoxifen他莫昔芬n结构与雌激素相似，作用机制是与雌二醇在靶器官内争夺雌激素受体，减少胞质内雌激素受体的含量o亦直接作用于癌细胞o用于绝经前，绝经后o雌激素合成抑制剂：n肾上腺分泌的雄烯二酮转化为雌酮需要芳香化酶的作用n芳香化酶抑制剂（AI，Aromatase Inhibitor）n第一代，第二代，第三代（阿诺新，Aromasin）n甾体类，非甾体类n推荐用于绝经后2021/1/520内分泌药物治疗3 促生殖腺激素释放激素类似物 GnRH-an选择性的药物垂体切除术，药物性卵巢去势n其作用是可逆的n主要应用于绝经前n
5、药物主要有Goserelin等2021/1/521内分泌治疗的问题-耐药三苯氧胺耐药o耐药机制n雌激素代偿及三苯氧胺的局部代谢nER的缺失和突变n选择性信号传导通路n三苯氧胺的雌激素样作用和抗雌激素样作用的平衡2021/1/522内分泌治疗的问题-不良反应2021/1/523内分泌治疗的循证医学研究oUpfront研究oSwitch主要研究oSequence主要研究oExtended研究2021/1/524Upfront研究oATACoBIG 1-98oTEAM芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂/灭活剂灭活剂他莫昔芬他莫昔芬5yrsR2021/1/525Switch主要研究oIES 031AI3-2
6、年年他莫昔芬他莫昔芬2-3年年R他莫昔芬他莫昔芬3-2年年2021/1/526Sequence主要研究oBIG 1-98oABCSG 8AI3年年R他莫昔芬他莫昔芬2年年他莫昔芬他莫昔芬2年年他莫昔芬他莫昔芬3年年AI2年年他莫昔芬他莫昔芬3年年BIG1-98ABCSG 82021/1/527Extended研究oMA 17oB 33他莫昔芬他莫昔芬5年年RAI 5年年Placebo 5年年2021/1/528AIs Upfront 方案临床研究ATAC Trialists Group.Lancet 2005;69:6062.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;
7、published online Jan 2.2021/1/529AIs Upfront方案临床研究结果*HR+患者患者*单药治疗患者单药治疗患者ATAC Trialists Group.Lancet 2005;69:6062.Coates AS,et al.J Clin Oncol 2007;published online Jan 2.*ATAC试验100个月DFS，提高 4.8%2021/1/530AI的安全性特征与TAM不同o二者共有的二者共有的AEsAEsn绝经症状绝经症状oTAMTAM更多见的更多见的AEsAEs 血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血血栓栓塞、子宫内膜问题、阴道出血/排
8、液排液oAI AI 更多见的更多见的AEsAEsn肌肉关节症状肌肉关节症状nBMD BMD 降低，骨质疏松降低，骨质疏松nAIAI对心血管系统和血脂代谢的影响对心血管系统和血脂代谢的影响2021/1/531热潮红ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:;2021/1/532关节痛ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.,Th
9、urlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:;2021/1/533妇科症状/子宫内膜癌ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.,Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:;51-mo monotherapy update2021/1/534血栓栓塞ATAC Trialists Group.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.,
10、Thurlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Coates.ESMO 2006.At:;2021/1/535心血管事件1.Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;2.Femara EU SPC,March 2006;3.Coates.ESMO 2006.At:;4.Arimidex(anastrozole)PI,2005;研究研究事件事件P PAITamoxifenBIG 1-98心脏事件心脏事件4.1(5.5)3.8(5.0)P=0.6126mo(51mo)心梗心梗0.60.4NRCVA/TIA1.0(1
11、.4)1.0(1.4)P=0.91ATAC缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病4.13.4P=0.1(68mo)心梗心梗1.21.1NR缺血性脑血管疾病缺血性脑血管疾病2.02.8P=0.03发生率发生率(%)(%)2021/1/536骨质疏松/骨折*Patient-reported.Baum et al.Lancet.2005;365:60;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747;Thrlimann et al.N Engl J Med.2005;353:2747ATAC研究显示，中位随访研究显示，中位随访33.3个月，阿那曲唑导致骨折发生率明显高于
12、他莫昔芬个月，阿那曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬BIG 1-98研究显示，中位随访研究显示，中位随访25.8个月，来曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬个月，来曲唑导致骨折发生率明显高于他莫昔芬2021/1/537AIs Upfront方案小结oATAC和和BIG1-98研究显示，阿那曲唑和来曲唑作研究显示，阿那曲唑和来曲唑作为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬为初始辅助治疗，有效性稍优于他莫昔芬 （在（在DFS方面，而非方面，而非OS）o毒性反应有差异，应根据每个个体病人进行衡量毒性反应有差异，应根据每个个体病人进行衡量o对于低危至中危患者，绝对收益非常小，鉴于一些对于低危至中危患者，绝对
13、收益非常小，鉴于一些特别的毒性反应（如关节痛）可考虑应用他莫昔芬特别的毒性反应（如关节痛）可考虑应用他莫昔芬Smith IE.SABCS,20072021/1/538正在进行的Upfront研究 TEAM研究绝经后绝经后ER+早期乳腺癌早期乳腺癌随随机机化化他莫昔芬他莫昔芬 5 年年依西美坦依西美坦5年年亚组研究包括：亚组研究包括：骨骼骨骼血脂血脂绝经症状绝经症状QOL/耐受性耐受性起始于起始于2001年，约有年，约有4400例患者参与例患者参与原设计为他莫昔芬原设计为他莫昔芬5年与依西美坦年与依西美坦5年对比，由于年对比，由于IES031研究结果显示研究结果显示Switch方案较他莫昔芬方案
14、较他莫昔芬5年改善年改善DFS，TEAM研究更改了设计方案研究更改了设计方案他莫昔芬他莫昔芬2-3年年+依西美坦依西美坦3-2年序贯年序贯由于由于IES031IES031研究结果显示研究结果显示SwitchSwitch方案较他莫昔芬方案较他莫昔芬5 5年，改善年，改善DFSDFS，TEAMTEAM研究更改了原设计方案研究更改了原设计方案2021/1/539正在进行的Upfront研究 MA27绝经后绝经后ER+乳腺癌术后乳腺癌术后随随机机化化阿那曲唑阿那曲唑依西美坦依西美坦随随机机化化随随机机化化塞来昔布塞来昔布安慰剂安慰剂塞来昔布塞来昔布安慰剂安慰剂起始于起始于2004年，预计包括年，预计包
15、括6830例患者，例患者，AIs疗程疗程5年，主要终点为年，主要终点为DFS，次要终点包括次要终点包括OS、至远处复发时间、对侧乳腺癌证据、安全性、至远处复发时间、对侧乳腺癌证据、安全性由于心血管毒性反应的报道，由于心血管毒性反应的报道，随机化至塞来昔布组已经中止随机化至塞来昔布组已经中止2021/1/540正在进行的Upfront研究 FACE研究绝经后绝经后ER+早期乳腺癌早期乳腺癌随随机机化化来曲唑来曲唑5年年阿那曲唑阿那曲唑5年年预计纳入预计纳入4000例患者，全球例患者，全球250个中心个中心FACE试验主要研究终点为无病生存率试验主要研究终点为无病生存率(DFS);次要终点次要终点
16、(疗效疗效)为总生存率为总生存率(OS),至远处转移时间及至对侧乳腺至远处转移时间及至对侧乳腺癌发生时间。研究还将对比来曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性癌发生时间。研究还将对比来曲唑及阿那曲唑的安全性和耐受性,包括骨折发生率、心血管事件发生率和血包括骨折发生率、心血管事件发生率和血脂水平等。在预计的试验分析中脂水平等。在预计的试验分析中,还包括对不同淋巴结累及数目的分层分析还包括对不同淋巴结累及数目的分层分析,对对HER-2状况的分析等状况的分析等 2021/1/541AIs Switch方案临床研究2021/1/542AIs Switch方案临床研究结果The Intergroup Exeme
17、stane Study(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561):559-70.Boccardo F,et al.J Clin Oncol 2005;23:513847.Kaufmann M.Americam Society of Clinical Oncology Annual Meeting,Atlanta,Georgia,June 26,20062021/1/543IES研究显示Switch方案显示提高总生存率o在不同的患者亚组，依西美坦均显示其总生存优势在不同的患者亚组，依西美坦均显示其总生存优势The Intergroup Exemestane S
18、tudy(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561):559-70.2021/1/544Switch方案显示良好的安全性oIES研究显示，依西美坦研究显示，依西美坦Switch方案能显著降低血栓方案能显著降低血栓栓塞事件的风险，其他心血管不良事件的发生率无显栓塞事件的风险，其他心血管不良事件的发生率无显著差异著差异 o严重妇科事件发生率显著低于他莫昔芬严重妇科事件发生率显著低于他莫昔芬 o可逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚可逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚n依西美坦治疗组试验治疗开始时，原用他莫昔依西美坦治疗组试验治疗开始时，原用他莫昔芬报告有子宫内膜增厚芬报告有
19、子宫内膜增厚(5mm)的患者，其中有的患者，其中有50的子宫内膜转变为正常的子宫内膜转变为正常o可显著延长骨折差异的出现可显著延长骨折差异的出现 Coombes et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561):559-70.2021/1/545骨折发生o依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗依西美坦导致骨折发生率与他莫昔芬比，在内分泌治疗7年后才发生显著差异年后才发生显著差异 Coombe
20、s et al.J Clin Oncol.2006;24(18S):933s.Abstract LBA527The Intergroup Exemestane Study(IES)group.Lancet.2007 Feb 17;369(9561):559-70.2021/1/546AIs Switch方案小结oIES031研究显示，依西美坦Switch方案显著提高DFS和OS；荟萃分析显示阿那曲唑Switch方案能提高DFS和OSoSwitch方案具有良好的安全性o对低危至中危患者，Switch方案是很好的选择2021/1/547AIs Extended方案临床研究*MA17结果公布后，NS
21、ABP数据监察委员会决定中止B-33继续招募患者并揭盲，此时共招募53%病例，揭盲后安慰剂组有44%的患者改服依西美坦2021/1/548AIs Extended方案临床研究结果Goss et al.JNCI 2005Mamounas et al.SABCS 2006Jakesz et al.ABCO 2005b2021/1/549AIs Extended方案临床研究2021/1/550AIs Extended方案临床研究结果Goss et al.JNCI 2005Mamounas et al.SABCS 2006Jakesz et al.ABCO 2005b2021/1/551MA 17研究
22、的安全性2021/1/552AIs Extended方案小结oMA17、B-33、ABCSG 6a研究显示，Extended方案能显著降低患者复发风险oExtended方案的安全性良好2021/1/553Switch方案可能更适合我国国情o在我国，对于低危在我国，对于低危/中危的激素受体阳性早期乳中危的激素受体阳性早期乳腺癌患者，腺癌患者，Switch方案可能是更好的选择方案可能是更好的选择n我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄我国乳腺癌发病的流行病学特点：发病年龄轻轻n经济状况经济状况n他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用他莫昔芬的疗效、骨保护和心血管保护作用2021/1/554其他辅助
23、AIs 策略的应用o对高危复发风险患者对高危复发风险患者 先卵巢去势先卵巢去势/抑制，抑制，之后初始全程应用之后初始全程应用AIso对已用对已用TAM 5 年的高危复发风险患者年的高危复发风险患者 如卵巢功能已达绝经水平，如卵巢功能已达绝经水平，或经卵巢去势或经卵巢去势/抑制之后，抑制之后，可再后期扩展应用可再后期扩展应用AIs2021/1/555总结(1)o对所有原发性浸润性乳腺癌，都需确定其对所有原发性浸润性乳腺癌，都需确定其ER和和PR状状态。态。o对受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结对受体阳性的浸润性乳腺癌患者，不论年龄、淋巴结状态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治状
24、态或是否应用了辅助化疗，都应考虑辅助内分泌治疗。疗。2021/1/556总结(2)o芳香化酶抑制剂已成为辅助内分泌治疗的选择之一芳香化酶抑制剂已成为辅助内分泌治疗的选择之一nUpfront方案、方案、Switch方案、方案、Extended方案方案DFS,均较他均较他莫昔芬提高，莫昔芬提高，但但OS 仅仅Switch方案优于他莫昔芬方案优于他莫昔芬nAI总体来说耐受性良好，总体来说耐受性良好，其不良反应是可以预测和管理的其不良反应是可以预测和管理的o监测和预防监测和预防AI治疗引起的骨丢失问题是必要的，治疗引起的骨丢失问题是必要的，IES研究显示，研究显示，Switch方案有一定的骨优势方案有一定的骨优势o仍需对仍需对AI的心血管和血脂代谢影响作更多研究的心血管和血脂代谢影响作更多研究o结合我国国情，对低危结合我国国情，对低危/中危的雌激素阳性早期乳腺癌，中危的雌激素阳性早期乳腺癌，Switch方方案可能是更好的选择案可能是更好的选择2021/1/557Thanks！2020/11/558谢谢观赏！
