1、精神分裂症研究进展及治疗理念的演变 精神分裂症研究进展及治疗理念1 20 20 世纪世纪8080年代以来，精神分年代以来，精神分裂症的治疗理念发生着深刻的变化，裂症的治疗理念发生着深刻的变化，这种变化原于对精神分裂症本质的越这种变化原于对精神分裂症本质的越来越深入的了解。来越深入的了解。精神分裂症研究进展及治疗理念2 自自18961896年克雷丕林命名早发性痴呆到年克雷丕林命名早发性痴呆到2020世纪初布鲁勒命名精神分裂症，再到世纪初布鲁勒命名精神分裂症，再到2020世纪中世纪中叶，精神分裂症一直被认为属于功能性精神障叶，精神分裂症一直被认为属于功能性精神障碍之列。碍之列。克雷丕林认为，早发性
2、痴呆可能是大脑克雷丕林认为，早发性痴呆可能是大脑 器质性损害疾病的推侧，以及实质上属认知功器质性损害疾病的推侧，以及实质上属认知功能损害的所谓能损害的所谓“痴呆痴呆”的临床描述，长期未得的临床描述，长期未得到证实。到证实。精神分裂症研究进展及治疗理念3 20 20世纪世纪8080年代以来的年代以来的3030多年，分子多年，分子遗传技术遗传技术 ；神经生化，生理，精神药理学；神经生化，生理，精神药理学；CTCT、MRIMRI、PETPET等脑影相技术以及组织病理学等新理等脑影相技术以及组织病理学等新理论新技术在分裂症病因学研究中的广泛应用，论新技术在分裂症病因学研究中的广泛应用，使人们对分裂症的
3、认识从临床现象学水平提高使人们对分裂症的认识从临床现象学水平提高到分子水平，对分裂症本质的认识得以逐步深到分子水平，对分裂症本质的认识得以逐步深入。入。精神分裂症研究进展及治疗理念4 众多基础研究中的新发现应用于解众多基础研究中的新发现应用于解释分裂症的病因，发病机理，临床现象，提出释分裂症的病因，发病机理，临床现象，提出了一系列理论和假设。如：分子遗传理论，神了一系列理论和假设。如：分子遗传理论，神经生化假说，大脑病理和结构改变和神经发育经生化假说，大脑病理和结构改变和神经发育异常假说等。异常假说等。这些理论的创立，进一步改变着人这些理论的创立，进一步改变着人们对分裂症的防治理念。们对分裂症
4、的防治理念。精神分裂症研究进展及治疗理念5 一、神经发育异常假说 二、神经退形性假说 三、分子遗传学研究 四、神经生化病理研究 五、神经心理学研究精神分裂症研究进展及治疗理念6一 神经发育异常假说 该学说认为该学说认为:遗传因素以及一些早期遗传因素以及一些早期的环境因素干扰了神经系统的正常发育的环境因素干扰了神经系统的正常发育,导致神导致神经元增殖经元增殖,分化异常分化异常,胞突过度修剪胞突过度修剪,突触异常联突触异常联系系,形成了患分裂症的形成了患分裂症的易感性易感性.但在幼年不出现但在幼年不出现精神症状精神症状,仅为一些轻微的躯体运动异常或人格仅为一些轻微的躯体运动异常或人格改变改变(分裂
5、样人格分裂样人格).).青春期内分泌和其他生理功青春期内分泌和其他生理功能剧烈变化能剧烈变化,神经系统发育缺陷相对显著神经系统发育缺陷相对显著,临床临床上表现为分裂症状上表现为分裂症状.精神分裂症研究进展及治疗理念7“二次打击假说”（Two-hit Hypothesis)在神经发育早期，中枢神经系统发育可因有害遗传在神经发育早期，中枢神经系统发育可因有害遗传或环境因素的影响而受阻，形成对不利因素的或环境因素的影响而受阻，形成对不利因素的易感性易感性。潜在的此类神经发育缺陷可能会表现为轻度的发育潜在的此类神经发育缺陷可能会表现为轻度的发育延迟，轻度的认知功能损害，以及易感儿童中表现为社交焦虑，延
6、迟，轻度的认知功能损害，以及易感儿童中表现为社交焦虑，并导致异常的社交行为，变得更为孤独。并导致异常的社交行为，变得更为孤独。当此易感个体受到诸如成瘾性物质滥用，社会负性当此易感个体受到诸如成瘾性物质滥用，社会负性生活事件，情感性障碍或其他应激等社会心理因素的生活事件，情感性障碍或其他应激等社会心理因素的“第二次打第二次打击击”时促使分裂症的发生。时促使分裂症的发生。精神分裂症研究进展及治疗理念8神经发育异常假说的证据确一）神经影像学证据 1）侧脑室扩大（Johnstone 1976);脑结构异（前额叶、中颞叶、左侧颞上回容积缩小、丘脑容积缩小及基底节容积增大）；导水管狭窄、蛛网膜和中隔囊肿、
7、胼胝体发育不全等脑形态发育异常出现的频率高于一般正常人。2)类似形态学异常也可表现于分裂症患者家属中，提示遗传因素可能构成分裂症脑结构异常的基础。精神分裂症研究进展及治疗理念9 二)神经病理学证据 1)中颞叶,内侧海马,海马旁回,内侧嗅皮层,前额叶和扣带皮层在神经元排列位置和分层异常 2)神经细胞迁移、排列、分布过程主要发生在胚胎期,如丘脑的发生及核团分化发生于孕妇1014周,持续至此16周,形成传入、转出神经联络.这些神经元分布异常提示分裂症在孕期23个月发育异常明显.3)Feingberg提出,分裂症大多起病于青春期是因为青春期前后突触修剪异常的结果.精神分裂症研究进展及治疗理念10 4)
8、特定脑区(前额叶)可能存在轴突修剪过程增强(delta睡眠、膜合成、灰质体积和前额叶代谢率变化较健康人更明显),即轴突消失、树突增生减少.过度修剪表现为连结不全或无连结,影响神经环路的优化.5)突触神经细胞浆减少导至神经元可塑性降低,进而降低神经元的调节能力,至使在青春期对学业,家庭,人际交往能力降低.上述神经细胞改变达到一定程度时,分裂症的症状和体征就会出现.精神分裂症研究进展及治疗理念11 三)对母孕期及婴幼儿期神经发育风险因素研究的证据:Susser(1996)对二战期间冬季饥荒年代出生的所有个体研究发现:母孕期暴露于营养缺乏、营养不良、缺乏母乳喂养、病毒感染以及母孕期吸烟、饮酒、接触毒
9、物、可能影响胎儿神经系统发育而增加子女成年后患分裂症的可能性.精神分裂症研究进展及治疗理念12 四)病前轻度生理异常,个性及社会适应障碍发育异常的证据:1)生理异常:分裂症患者头面部以及外胚层有关器官的一些细微改变(Cohen 1993、Green 1991、Lane 1997):腭部升高证据证据、中面部和下面部狭长和伸长、上眶凹陷或突出、内眦赘皮、眼裂下斜、鼻翼不对称、唇耳距离增加、嘴的寛度变小、耳廓突出、耳廓小、手掌长、小指内屈、横纹掌等。此外,神经运动异常,表现为舞蹈样运动及上肢异常姿勢;2)童年期表现尿床超过三岁,视觉和运动协调能力差且笨拙.精神分裂症研究进展及治疗理念13 3)个性和
10、社会适应障碍异常 分裂症患者在明显的分裂症状出现前的儿童青少年期,表现出一些个体性偏离及社会适应困难.Niemi 综述研究指出:运动缺乏熟练性、神经系统软体征、注意缺陷、言语短期记忆差、社交技能不足、阳性思维障碍和MMPI精神病症状得分高,在分裂症症状高危儿童中较对照组多见.精神分裂症研究进展及治疗理念14二 神经退行性假说 精神分裂症具有进行精神分裂症具有进行性的特点性的特点,是一个功能进行性丧失是一个功能进行性丧失的神经退行性过程的神经退行性过程.精神分裂症研究进展及治疗理念15神经退行性变的证据 相当部分病人起后逐渐衰退,而不是疾病过程平稳,尤其在起病初的几年.1)早期抗精神病药物治疗可
11、抑制某些患者的疾病进程;2)未治疗期越长,预示预后不良,提示可能神经毒性作用影响精神状态;3)多次发作后,每次发作需较长时间才能恢复,“正常”的间歇期缩短;精神分裂症研究进展及治疗理念16 4)对未治的首发分裂症研究发现,接受治疗前,患者病程与脑结构呈正相关,尤其是左侧颞上回体积.随访发现,MRI检查的左颞上回体积经抗精神病药物治疗后趋向恢复正常,提示分裂症早期特定脑区的解剖学改变可能是可逆的.精神分裂症研究进展及治疗理念17神经退行性改变的机理 神经递质谷氨酸某种形式的过度活动,即所谓神经毒性引起神经退行性变.精神分裂症研究进展及治疗理念18基本观点 1)谷氨酸的N-甲基-D-天门冬氨酸(N
12、-methy-D-aspartic acid,NMDA)受体介导兴奋毒性是导致神经退行性变的最后共同通路.2)兴奋毒性始于某个病理过程,最终激活谷氨酸活性,使钙离子通道过度开放,大量钙离子內流,细胞内的酶激活,自由基产生并产生毒性.3)自由基对细胞的打击逐渐积累,最终导至细胞死亡.精神分裂症研究进展及治疗理念19 4)有限度的兴奋毒性,通过“修剪”机制去掉大脑的“死枝”,保持树突结构正常.5)超限度的兴奋毒性,就会导致各种形式的神经退行性变(此过程也可用来解释AD,帕今森氏病等许多神经精神疾病发生的退行性变).精神分裂症研究进展及治疗理念20神经发育异常假说和神经退行性变假说的理论意义 1)从
13、不同的側面揭示精神分裂症的病因和发病机理.2)其核心差异是对精神分裂症本质的不同认识,即分裂症究竟是“状态性”疾病还是“素质性”疾病.精神分裂症研究进展及治疗理念21 3)若为“状态性”疾病,分裂症的一系列特征与特定的症状表现相联系,在疾病发生后出现,随病情缓解而消失,更倾向于环境因素在疾病发生,发展,演变占重要作用.4)若是“素质性”疾病,分裂症的遗传和早期发育因素对疾病的发生将起主导作用.精神分裂症研究进展及治疗理念22 5)目前,较多证据报道支持分裂症的神经发育异常假说(即“素质性”假说),但不能排除神经退行性变在疾病发生和进展中的作用(即“状态性”假说).6)两者可能共同存在,可能在疾
14、病某一阶段一种过程中占主导.7)精神分裂症也表现有异质性,不同亚型发病机理可能不同(如早发与晚发).精神分裂症研究进展及治疗理念23三 分子遗传学研究 1)80年代以来,分子遗传学技术的进步为敏感基因定位提供了可能,但现已证实,寻找控制分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能.2)90年代以来,大样本,多基因同步研究证实,分裂症可能是一种多基因遗传,由若干基因的叠加所致.3)特别是通过基因扫描技术发现,与分裂症可能相关的阳性基因在2、4、5、6、8、10、22号染色体上.4)分裂症已成为有代表性的多基因遗传疾病.精神分裂症研究进展及治疗理念24四 神经生化病理研究 一)多巴胺功能亢进假说:此假说源
15、于精神药理学的研究.1)苯丙胺引起类急性分裂症症状.2)苯丙胺抑制中枢突触部对DA的再摄取,使受体部位DA含量增高.3)抗精神病药通过阻滞DA受体的功能发挥治疗作用,即是DA受体阻滞剂,抗精神病药的效价是与D2受体亲和力强弱有关.4)多巴胺功能亢进被认为是分裂症发病机理之一.精神分裂症研究进展及治疗理念25 二)谷氨酸生化假说 1)谷氨酸是皮层神经元的主要兴奋性神经递质,是皮层外投射神经元和内投射神经元的氨基酸神经递质.2)精神分裂症患者局部有谷氨酸化合物及其代谢酶通路的神经生化病理改变.3)临床上,谷氨酸受体拮抗剂,如环苯哌碇(PCP)能引起人类一过性精神症状,出现幻觉,忘想.BPRS评分上
16、升,也能引起因阴性症状.精神分裂症研究进展及治疗理念26 4)NMDA受体(谷氨酸受体的一种)功能障碍在分裂症的病理生理中起重要作用.5)NMDA受体不仅为谷氨酸激活,也能被甘氨酸激活.6)甘氨酸能逆转NMDA拮抗剂的行为效应,临床上高剂量甘氨酸(30克/日)能改善分裂症的阴性症状,可能成为处理分裂症阴性症状的新途径.精神分裂症研究进展及治疗理念27 三)多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说:1)大脑皮层控制感觉输入和警觉水平的功能是通过纹状体,丘脑,中脑网状结构的反馈系统完成的.2)刺激DA机制可能增加感觉输入和警觉水平(兴奋作用).3)刺激皮层纹状体谷氨酸系统则相反,起抑制作用.4)精神分
17、裂症是由于皮层下DA功能系统和谷氨酸功能系统的不平衡所致.精神分裂症研究进展及治疗理念28五 神经心理学研究 1)神经心理学研究发现,精神分裂症是一种表现为广泛认知功能损害的疾病,损害范围涵盖多个认知领域.2)不同疾病状态、疾病类型、不同的发展阶段、认知损害的侧重不同.3)药物、老化、合并疾病也对认知功能产生影响.精神分裂症研究进展及治疗理念29 精神分裂症认知功能损害分三个层面，三者相互独立，生物基础各异，相互影响。1）初级认知功能损害：涉及注意保持，感知觉，简单学习记忆，运动协调等基本认知功能。2）中级认知功能损害：涉及计划，整和，决定和监控，无关刺激抑制等。执行功能属于此类。此类功能是完
18、成社会适应，生物发展的基础，是分裂症患者普遍存在的损害，是素质性指标。3）高级认知功能损害：涉及思维联想、逻辑推理、情感、意志活动等过程、是认知活动的高级形式、在分裂症中以精神症状形式得以表现，是属于广义的认知功能损害。精神分裂症研究进展及治疗理念30疾病本质的认识和治疗观念的进展 上述多学科基础研究的重大发现和相关理论的创立,促使人们对精神分裂症本质的认识发生了深刻变化,导致了对精神分裂症治疗理念随之发生着重大的转变.精神分裂症研究进展及治疗理念31一)分裂症疾病本质认识的转变 1)从所谓“功能性”到“存在脑器质性损害”的疾病.2)此种损害始于胚胎期,直到青春晚期或成年期发病,表现明显症状.
19、3)精神分裂症是一种慢性,致残性,反复发作的终生性疾病.精神分裂症研究进展及治疗理念32二)精神分裂症治疗观念的转变 1)对临床症状的认识,过去只重视阳性症状,现转为全面关注分裂症的五维症状,即阳性症状,阴性症状,认知功能损害症状,情感症状和攻击性症状.尤其认识到,认知功能损害和阴性症状是直接影响患者功能性结局的核心症状.2)对分裂症征状的治疗从只重视控制阳性症状提高到全方位改善五维症状的水平上,其中特别重视认知功能损害和阴性症状的治疗,从而进一步影响了抗精神病药物的选择.精神分裂症研究进展及治疗理念33精神分裂症症状的多维度概念阳性症状阳性症状情感症状攻击和攻击和自伤自杀行为自伤自杀行为阴性
20、症状精神分裂症研究进展及治疗理念34 3)过去,只顾及单次发作的控制,现在愈来愈重视和强调全程治疗,甚至终生治疗,以降低复发率.精神分裂症研究进展及治疗理念35 4)以往,人们在分裂症的治疗过程中只将注意力集中在对症状的控制上,现在更加强调患者生活质量和社会职业功能的康复.从只对病忽视人转为既对病又更重视人的观念转变.精神分裂症研究进展及治疗理念36 5)从简单的强制性治疗转向强调提高患者及其亲属对治疗的依从性转变,以保证全程治疗的目标得以实现.患者对药物治疗依从性的好与坏,直接影响疾病预后的观念普遍增强.精神分裂症研究进展及治疗理念37精神和躯体疾病患者对药物治疗的依从性76%(10)0.2
21、5-1012评估非精神障碍患者的依从性(微电子监控)65%(18)1.5-1210对抗抑郁剂的依从性58%(19)3-2424对抗精神病药物的依从性依从率(SD)跟踪时间(月)研究的数量Cramer JA,Rosenheck R.Psychiatr Serv.1998(Feb);49(2):196-201精神分裂症研究进展及治疗理念38难以断定不依从的病人010203040506070临床医生Byerly M,et al.Presented at ACNP 2002,Puerto Rico 不依从的患者(%)依从性的电子监测设备精神分裂症研究进展及治疗理念39 6)为提高依从性,更重视对影响依
22、从性相关因素的控制.这些因素包括:药物的药理学特征(受体药理学,药代动力学和药效学特征);药物不良反应的多寡和严重程度;服药方法是否简易;药物卫生经济学特征;患者自知力的完整程度;家属的理解,关怀和社会支持等.精神分裂症研究进展及治疗理念40 7)全病程治疗和提高依从性原则的确立,推动了新型抗精神病药物的研发,推广和应用,新型抗精神病药物的显著优势已逐步成为精神分裂症的一线治疗药物.精神分裂症研究进展及治疗理念41复发复发 口服利培酮口服利培酮 口服阿立哌唑口服阿立哌唑 口服齐哌西酮口服齐哌西酮口服奥氮平口服奥氮平肌注长效非经典抗精神病药肌注长效非经典抗精神病药口服奎硫平口服奎硫平口服氯氮平口
23、服氯氮平肌注长效传统抗精神病药肌注长效传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药精神分裂症研究进展及治疗理念42首发口服利培酮 口服阿立哌唑 口服齐哌西酮口服奥氮平口服奎硫平 肌注长效非经典抗精神病药 口服高效价传统抗精神病药口服中等效价传统抗精神病药口服氯氮平口服低效价传统抗精神病药肌注长效传统抗精神病药精神分裂症研究进展及治疗理念43复发 口服利培酮口服阿立哌唑 口服齐哌西酮口服奥氮平肌注长效非经典抗精神病药口服奎硫平口服氯氮平肌注长效传统抗精神病药口服高效价传统抗精神病
24、药口服中等效价传统抗精神病药口服低效价传统抗精神病药精神分裂症研究进展及治疗理念44换用长效肌注非典型抗精神病药换用长效传统抗精神病药(如氟哌啶醇癸酸酯)加用长效肌注非典型抗精神病药 换用其他口服抗精神病药加用长效传统抗精神病药(如氟哌啶醇癸酸酯)加用附加治疗药物加用另一种口服抗精神病药精神分裂症研究进展及治疗理念45换用长效肌注非典型抗精神病药换用长效传统抗精神病药(如氟哌啶醇癸酸酯)加用长效肌注非典型抗精神病药 不调整药物治疗；强化心理社会干预换用未曾用过的口服抗精神病药常规监测血药浓度加用长效传统抗精神(如氟哌啶醇癸酸酯)加用另一种口服抗精神病药精神分裂症研究进展及治疗理念46 8)对抗
25、精神药物的选择,已不仅考虑疗效,更强调考虑疗效与风险的关系:分裂症需要全程治疗以取得-优良疗效和最低的治疗风险-使生活质量少受损害-依从性提高-复发率下降-取得较好预后.反之,间断治疗和不良反应导致-疗效差和高风险-使生活质量下降-依从性差-反复发作-预后恶劣.精神分裂症研究进展及治疗理念47 9)抗精神病药物的开发和治疗选择不仅考虑急性期治疗阶段药物所致的锥外反应、心血管系统、造血系统、自主神经系统、肝功能损害等不良反应,而且更关注在长期治疗中药物所致的体重增加、肥胖、糖尿病风险、内分泌紊乱等问题.第一代-第二代-第三代抗精神病药物相继研发成功和应用,充分反映了上述观念的转变.精神分裂症研究
26、进展及治疗理念48关于体重增加的荟萃分析关于体重增加的荟萃分析Allison DB,Mentore JL,Heo M,et al.Am J Psychiatry.1999(Nov);156(11):1686-169672 小时至小时至10周的研究周的研究 利培酮精神分裂症研究进展及治疗理念49 新型抗精神病药物的代谢异常Consensus Dev.Conference on Antipsychotic Drugs&Obesity&Diabetes.Diabetes Care.2004;27(2):596-558药物体重增加 糖尿病风险 血脂异常 +=加重；-/+无差别；D=结果有矛盾.*药物，缺乏长期数据精神分裂症研究进展及治疗理念50 10)对合并多种抗精神病药物治疗的危害性,认识愈来愈深刻.其危害表现在:过量用药 增加(近期或远期)不良反应 药物相互作用 死亡率增高 增加不依从风险 难以判断原因还是结果 费用增高 缺乏证据精神分裂症研究进展及治疗理念51结语 基础科学研究的进步-疾病本质认识的深入-治疗理念的改变和手段的更新-疾病预后的不断改善-精神分裂症最终被攻克.相互促进 深入向上 永无止境 精神分裂症研究进展及治疗理念52谢 谢 精神分裂症研究进展及治疗理念53此课件下载可自行编辑修改，供参考！感谢您的支持，我们努力做得更好！精神分裂症研究进展及治疗理念54
