1、中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心全国第四届个体化医学培训班，长沙，2011-6-个体化医学长沙论坛 卫生部临床药理国家培训中心刘昭前刘昭前 教授教授 糖尿病和高脂血症个体化药物治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心个体化药物治疗个体化药物治疗Polymorphic metabolic enzymeDrugspharmacokineticspharmacodynamicsPolymorphic transporterPolymorphic receptor中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培
2、训中心 国家GCP培训中心个体化药物治疗个体化药物治疗个体化医学的基础个体化医学的基础基因在所有人类疾病和健康中起重要作用基因在所有人类疾病和健康中起重要作用人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础人类基因组序列为发现疾病基因提供了基础遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用遗传信息对疾病诊断、治疗和预后有重要作用 个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用个人遗传信息在医疗保健中起着重要作用遗传信息已用于药物的开发和评价遗传信息已用于药物的开发和评价个体化个体化中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心Prevalence of T2DM中南大学临床药理研究所 湘
3、雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病个体化药物治疗糖尿病个体化药物治疗糖尿病概况糖尿病概况药物效应个体差异药物效应个体差异个体化用药个体化用药p 磺脲类磺脲类p 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类p 氯茴苯酸类氯茴苯酸类p 双胍类双胍类p CYP450p 转运体转运体OAYP,OCT,MDRp PPAR过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体(PPAR)p 发生与致病发生与致病p 治疗治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病概况糖尿病概况糖尿病糖尿病是全球第是全球第4位致死性疾病，在中国是第位致死性疾病，在中国是第3位致死因素
4、。位致死因素。目前全球约有目前全球约有2.39亿人患有糖尿病。中国约有亿人患有糖尿病。中国约有2500万糖尿万糖尿病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到病患者，若加上潜在人群，受糖尿病威胁的总数达到4000万人。到万人。到2025年，中国患者预计可达年，中国患者预计可达5000万以上。万以上。在发达国家上升在发达国家上升45，在发展中国家上升在发展中国家上升200 糖尿病患病率呈全球糖尿病患病率呈全球性增加，性增加，发展中国家发展中国家尤尤为明显为明显中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病发生与致病糖尿病发生与致病一、糖尿病一、糖尿病 由于
5、遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致由于遗传、环境、免疫等因素相互作用，导致胰胰岛素分泌绝对或相对不足岛素分泌绝对或相对不足，引起蛋白质、脂肪、水和电，引起蛋白质、脂肪、水和电解质等一系列解质等一系列代谢紊乱综合征。代谢紊乱综合征。典型特征：典型特征：高血糖为主要标志，并伴有高血糖为主要标志，并伴有“三多一少三多一少”症症。诊断诊断：空腹血糖：空腹血糖：7mmol/L 或餐后血糖：或餐后血糖：11.1mmol/L三多：多饮、多食、多尿一少：体重减少中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临临 床床 表表 现现中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国
6、家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血管病外周血管病糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网膜病变神经病变神经病变临临 床床 表表 现现中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临临 床床 分分 型型妊娠期才发现或才被诊断妊娠期才发现或才被诊断的糖尿病或糖耐量异常。的糖尿病或糖耐量异常。2型糖尿病型糖尿病1型糖尿病型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠期糖尿病其他特殊类型其他特殊类型胰岛胰岛细胞破坏，使胰岛细胞
7、破坏，使胰岛素分泌绝对不足。素分泌绝对不足。多见于青少年，必须用胰岛素治疗多见于青少年，必须用胰岛素治疗胰岛素分泌异常和靶组织胰岛素分泌异常和靶组织对胰岛素敏感性降低。对胰岛素敏感性降低。多见于中老年，多见于中老年，（多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素（多）饮食控制口服降糖药；（少）用胰岛素胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛细胞功能的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷内分泌系统疾病感染、药内分泌系统疾病感染、药物或化学物质等。物或化学物质等。包括营养不良型、继发性糖尿病等包括营养不良型、继发性糖尿病等中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病
8、发病机制糖尿病发病机制 1型型糖糖尿尿病病发发病病机机制制环境因素环境因素遗传因素遗传因素免疫紊乱免疫紊乱HLAII类基因类基因-DR3和和DR4病毒感染（柯萨奇）病毒感染（柯萨奇）某些食物（牛奶）、化学制剂某些食物（牛奶）、化学制剂胰岛胰岛B细胞免疫性损害细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（等（+）1型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛B细胞进行性广泛破细胞进行性广泛破坏达坏达90%以上至完全丧失以上至完全丧失中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制遗传遗传环境环境2型糖尿病型糖尿病正正 常常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰
9、岛素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食饮食活动活动2030405060年龄年龄(岁岁)糖尿病发病机制糖尿病发病机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心糖尿病的治疗糖尿病的治疗目前不能根治目前不能根治p主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。主要是：控制血糖到正常水平，并减少并发症的发生。p药物包括：药物包括：胰岛素和口服降糖药。胰岛素和口服降糖药。治疗糖尿病的原则治疗糖尿病的原则o总体原则：总体原则：早期治疗、长期治疗、综合治疗、早期治疗、长期治疗、综合治疗、治疗措施个体化治疗措施个体化o治疗要点：治疗要点：国际糖
10、尿病联盟（国际糖尿病联盟（IDF）提出糖尿病现代治疗的）提出糖尿病现代治疗的5个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物个要点：糖尿病教育、饮食控制、运动治疗、血糖监测、药物治疗治疗o治疗目标：治疗目标：纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，纠正代谢紊乱，消除糖尿病及其相关问题的症状，防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活防止或延缓并发症的发生，延长寿命，降低病死率，提高生活质量。质量。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心口服降糖药分类口服降糖药分类 针对胰岛素不足的药物针对胰岛素不足的药物 1、细胞修复剂或再生剂细胞
11、修复剂或再生剂 2、胰岛素制剂、胰岛素制剂 3、胰岛素降解抑制剂、胰岛素降解抑制剂 4、胰岛素促泌剂、胰岛素促泌剂 （1）磺酰脲类药物）磺酰脲类药物 （2）苯丙酸衍生物）苯丙酸衍生物 （3）氨基酸衍生物）氨基酸衍生物 （4）类胰高糖素肽）类胰高糖素肽-1针对胰岛素抵抗的药物针对胰岛素抵抗的药物 1、噻唑烷二酮类（胰、噻唑烷二酮类（胰岛素增敏剂）岛素增敏剂）2、双胍类药物、双胍类药物 3、胰岛素受体激动剂、胰岛素受体激动剂 4、L-酪氨酸衍生物酪氨酸衍生物 5、化学元素、化学元素针对葡萄糖产生过多的药物针对葡萄糖产生过多的药物 1、-葡萄糖苷酶抑制剂葡萄糖苷酶抑制剂 2、糖异生抑制剂、糖异生抑制
12、剂口口服服降降糖糖药药中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心常用口服降糖药的应用剂量范围常用口服降糖药的应用剂量范围类类 别别药 物剂 量 范 围磺脲类磺脲类甲苯磺丁脲5002000mg/日格列吡嗪2.520mg/日格列美脲16mg/日格列喹酮15180mg/日格列本脲510mg/日噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮48mg/日吡格列酮1530mg/日氯茴苯酸类氯茴苯酸类瑞格列奈0.54mg/日那格列奈60120mg/日双胍类双胍类苯乙双胍25-75mg/日二甲双胍250mg750mg/日药物效应多态性药物效应多态性中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临
13、床药理国家培训中心 国家GCP培训中心治疗个体差异治疗个体差异常用口服降糖药的应用剂量范围波动幅度很大目前治疗模式下存在问题目前治疗模式下存在问题治疗个体差异治疗个体差异有研究表明，30的患者在服用正常剂量的二甲双胍时会出现较为明显的胃肠道反应，少数患者还会发生更为严重的乳酸性酸中毒口服降糖药口服降糖药药在疗效和药在疗效和不良反应存不良反应存在明显个体在明显个体差异，呈现差异，呈现多样化结果多样化结果Bailey CJBiguanides and NIDDMDiabetes Care 1992；15：755-772中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心类
14、类 别别药药 物物相相 关关 基基 因因磺脲类磺脲类甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C19格列吡嗪格列美脲格列喹酮格列本脲噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类罗格列酮CYP2C8CYP2C9PPARr曲格列酮吡格列酮氯茴苯酸类氯茴苯酸类瑞格列奈CYP2C8CYP3A那格列奈双胍类双胍类苯乙双胍OCT1OCT2二甲双胍常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因常用口服降糖药与影响其疗效的相关基因中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异1.CYP450(cytochrome P450)p Catabolizing drug into ina
15、ctive metabolitesp Bioactivating prodrugs into their active forms中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异降糖药相关降糖药相关CYP450主要多态性主要多态性CYP2C9*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低CYP2C8*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低CYP2C19*2、*3:导致代谢活性缺失导致代谢活性缺失CYP3A5*3:导致代谢活性降低导致代谢活性降低中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物转运体的遗
16、传变异药物转运体的遗传变异p有机阴离子转运多体OATPp有机阴离子转运体OCTp多药耐药相关蛋白MDR2.肝转运蛋白中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心药物代谢酶的遗传变异药物代谢酶的遗传变异SLCO1B1 T521C、11187GA:转运功能降低转运功能降低OCT1 P341L、P283L:转运功能降低或缺失转运功能降低或缺失MDR1 C3435T、G2677T：转运功能降低：转运功能降低中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心受体的遗传变异受体的遗传变异3.过氧化物酶体增生激活受体过氧化物酶体增生激活受体(PP
17、AR)高选择性和强激动药为高选择性和强激动药为噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类 （TZDsTZDs）:罗格列酮罗格列酮、吡格列酮等、吡格列酮等属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达属激素受体超家族，在脂肪、肌肉、肝中表达为人胰岛素作用的关键靶组织为人胰岛素作用的关键靶组织为为基因转录基因转录的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关的调控因子；被激活后调控与胰岛素效应有关的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转的多种基因的转录，这些基因的功能涉及葡萄糖的产生、转运、利用及脂肪代谢的调节。运、利用及脂肪代谢的调节。相关突变：相关突变：Pro12Ala，导致受体敏感性增加，导致受体敏感性增加中
18、南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物磺酰脲类药物作用机制：作用机制：刺激胰岛刺激胰岛b b细胞分泌胰岛素可与细胞分泌胰岛素可与b b细胞膜上的细胞膜上的SUSU受体受体特异性结合关闭特异性结合关闭K+K+通道，使膜电位改变开启通道，使膜电位改变开启Ca2+Ca2+通道，通道，细胞内细胞内 Ca2+Ca2+升高，升高，促使胰岛素分泌促使胰岛素分泌代表性药物：代表性药物：第一代：第一代：甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等甲苯磺丁脲、醋磺己脲、妥拉磺脲等第二代：第二代：格列本脲（优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列本脲（优降糖）
19、、格列吡嗪、格列美脲、格列波脲等格列波脲等中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物降糖机制磺酰脲类药物降糖机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物受体磺酰脲类药物受体那格列奈那格列奈瑞格列奈瑞格列奈(36 kD)磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体磺脲类药物受体去极化去极化ATP格列美脲（格列美脲（65 kD）格列本脲（格列本脲（140 kD）Kir 6.2中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰
20、脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗SUR1高亲和力磺脲类受体高亲和力磺脲类受体1，作为，作为ATP敏感钾通道敏感钾通道的一种亚基的一种亚基，起着调控血糖引起的胰腺，起着调控血糖引起的胰腺b细胞细胞分泌胰岛素分泌胰岛素的重要作用，的重要作用，因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。因此该受体基因变异也将影响胰岛素分泌的数量和质量。有有2种功能意义的基因突变，其中种功能意义的基因突变，其中第第22外显子外显子ACC-ACT沉默突变的频率在沉默突变的频率在NIDDM患者中为患者中为7%，显著高于正常对照，显著高于正常对照组组2%（P=0.0008）。）。第第24内含子内含子-3t
21、c突变突变在在NIDDM中频中频率为率为62%，高于正常对照组，高于正常对照组46%（PACT（ThrThr）EXON 16(nt3)C-TMed Sci Monit,2002;8(7):CR512-515中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类降糖药的清除率与磺酰脲类降糖药的清除率与CYP2C9*3Shon 2002,Lee 2002,Kirchheiner 2002Niemi 2002Kirchheiner 2002Kidd 1999Niemi 2002020406080100甲苯磺丁脲 格列本脲
22、格列甲嗪格列美脲那格列奈CYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1百分率比较百分率比较 中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗磺脲类小结CYP2C9是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶是参与磺脲类药物代谢的主要药物代谢酶，其中，其中*3突变突变病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗病人服用磺脲类血药浓度较正常高，疗效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大；效较好的同时产生低血糖反应的可能性也大；SUR1受体受体Exon 18 C/T or T/TExon 16 C/T or T/T联合突变
23、者联合突变者对磺脲类引起的血浆对磺脲类引起的血浆C肽反应和胰岛肽反应和胰岛素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂素反应均下降。临床医生应根据具体情况调整药物剂量。量。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类作用机制：作用机制：降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的降糖作用：竞争性激活肌肉、脂肪组织的过氧化物酶体增过氧化物酶体增殖物活化受体殖物活化受体（PPAR）后，增加众多影响糖代谢的后，增加众多影响糖代谢的相关基因的转录和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用相关基因的转录
24、和蛋白质的合成，最终增加胰岛素的作用，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。，提高骨骼肌、脂肪组织胰岛素敏感性。代表性药物：代表性药物：罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等罗格列酮、吡格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮等也称格列酮类药物，是胰岛素增敏剂中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscleb-细胞细胞中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗PPAR 的 Pro
25、12Ala多态性对 罗格列酮 在II型糖尿病治疗中的效应的影响在罗格列酮治疗中，在罗格列酮治疗中，PPAR 基因携带基因携带Pro12Ala基因型基因型的病人比携带的病人比携带Pro12Pro基因型的病人有更好的治疗效应基因型的病人有更好的治疗效应Clin Pharmacol Ther 2005;78:202-8.中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心噻唑烷二酮类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类药物的个体化治疗Pro12Ala 突变是服用PPAR激动剂后导致药源性水肿的危险因子。(hazard ratio 4.42,P=0.0081)受体敏感性增加不仅可加强
26、治疗效果，还可能与药受体敏感性增加不仅可加强治疗效果，还可能与药物不良反应增大有关。物不良反应增大有关。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心磺酰脲类药物的个体化治疗磺酰脲类药物的个体化治疗噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类小结噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类主要由主要由CYP2C8代谢，代谢，CYP2C9参参与部分，但是与部分，但是CYP2C8*3在东方人罕见，而在东方人罕见，而CYP2C9参与代谢的比例过小，所以两种基因的多参与代谢的比例过小，所以两种基因的多态性对药物代谢影响不大。态性对药物代谢影响不大。PPARr的的12位突变位突变引起受体敏感性增加，导致降引
27、起受体敏感性增加，导致降糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。糖效果增加同时副作用风险增大，如水肿。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心THANK YOUSUCCESS2022-10-1039可编辑中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗去极化去极化 CaCa+K K+K K+关闭关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点瑞格列奈结合位点CaCa+磺脲类降糖药物结合位点磺脲类降糖药物结合位点 磺脲类降糖药物磺脲类降糖药物Fuhlendorff,Diabetes
28、 1998;47氯茴苯酸类氯茴苯酸类中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗作用机制：作用机制：与与SU类似，作用位点也是类似，作用位点也是胰岛胰岛细胞膜的细胞膜的K+ATP，促进胰岛素的分泌。，促进胰岛素的分泌。模拟胰岛素生理性分泌模拟胰岛素生理性分泌：恢复餐后早期胰岛素分泌时：恢复餐后早期胰岛素分泌时相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更相的作用更显著、更符合生理需求、控制餐后血糖效果更好、发生低血糖的机会更低。好、发生低血糖的机会更低。代表性药物：代表性药物：瑞格列奈，那格列奈瑞格列奈，
29、那格列奈 也称促胰岛素分泌药氯茴苯酸类氯茴苯酸类中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗SLCO1B1 521CC个体瑞格列奈AUC 0-及Cmax明显高于 521TC 及521TT01234570246810Repaglinide (ng/mL)SLCO1B1-11187GA (n=8)SLCO1B1-11187GG (n=48)Change in blood glucose (mmol/L)0123457-2-1012SLCO 1B1 -11187GG(n=48)SLCO 1B1 -11187GA(n
30、=8)Time(h)SLCO1B1-11187GA 杂合子个体有更高的瑞格列奈的AUC;与降糖效应有明显联系中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗SLCO1B1,ABCB1,CYP2C8,and CYP3A5等基因多态性对瑞等基因多态性对瑞格列奈降糖作用的影响格列奈降糖作用的影响Clin Pharmacol Ther 2005;77:468-78中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗AUC and Cmax of
31、 nateglinide were significantly higher in SLCO1B1 T521C carriers.Br J Clin Pharmacol 2006；June中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗瑞格列奈的血浆药物浓度与瑞格列奈的血浆药物浓度与 CYP2C8基因多态性基因多态性 相关：相关：CYP2C8*1/*3导致降低，导致降低，Clin Pharmacol Ther 2003;74:380-7；2005；77：4688765432100123457CYP2C8*1/*1
32、CYP2C8*1/*3CYP2C8*1/*4Time(h)Repaglinide(ng/mL)0.010.1110Repaglinide(ng/mL)0123457Time(h)CYP2C8*1/*1(n=19)CYP2C8*1/*3(n=6)Cmax(ng/mL)5.82.43.60.9*AUC0-12(ng h/mL)7.33.44.10.7AUC0-(ng h/mL)7.53.74.10.7与CYP2C8*3功能降低不符，可能原因 CYP2C8*3的底物特异性 其他代谢途径（CYP3A）代偿性功能增高；CYP2C8*3可能和一未知导致瑞格列奈血药浓度降低的多态性连锁 CYP2C8*3改变
33、某些生理功能，导致瑞格列奈清除率增高中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心氯茴苯酸类药物的个体化治疗氯茴苯酸类药物的个体化治疗那格列奈那格列奈(nateglinide)的药物代谢动力学受的药物代谢动力学受SLCO1B1 T521C 多态性影响多态性影响SLCO1B1 genotypesCmax(ng/mL)T1/2(h)AUC 0-8(ngh/mL)AUC 0-(ngh/mL)521TT2708 2441.24 0.125350.3 529.75705.1 523.4521TC&521CC4887 4751.84 0.3110156.9 667.6108
34、29.1824.4P value 0.0010.05 0.001A导致该类药的导致该类药的清除减慢和降糖效应增强。清除减慢和降糖效应增强。中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心双胍类药物的个体化治疗双胍类药物的个体化治疗双胍类双胍类作用机制：作用机制：抑制糖原异生，减少抑制糖原异生，减少肝脏肝脏葡萄糖产生，增葡萄糖产生，增加加肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织对对胰岛素的敏感性。促胰岛素的敏感性。促进组织对葡萄糖摄取进组织对葡萄糖摄取和降低葡萄糖在肠道和降低葡萄糖在肠道的吸收。的吸收。代表性药物：代表性药物：二甲双胍（甲富明）、苯乙双胍（苯乙富明）二甲双胍（甲
35、富明）、苯乙双胍（苯乙富明）中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心二甲双胍二甲双胍在肝脏发挥在肝脏发挥作用但基本作用但基本不经肝代谢不经肝代谢由由OCT1OCT1转运转运进入肝细胞进入肝细胞由由OCT2分泌分泌进入肾小管进入肾小管排泄排泄 OCT1和和OCT2的的基因突变可能影响基因突变可能影响二甲双胍的肾清除二甲双胍的肾清除率和肝脏对药物的率和肝脏对药物的摄取，进而影二甲摄取，进而影二甲双胍的药动学和降双胍的药动学和降糖效应。糖效应。30%70%双胍类药物双胍类药物不经肝不经肝脏代谢脏代谢，主要，主要以原以原形经肾排出形经肾排出双胍类药物的个体化治疗双
36、胍类药物的个体化治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心OCT1 408 Met Val 基因多态性是二甲双胍基因多态性是二甲双胍疗效的预测因子疗效的预测因子Responder(n=24)Nonresponder(n=9)408 Met Val19%28%（predictivepredictive accuracy=55.5%,P 0.05accuracy=55.5%,P T）突变突变等位基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。等位基因的个体具有较低的二甲双胍肾清除率。双胍类药物的个体化治疗双胍类药物的个体化治疗中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床
37、药理国家培训中心 国家GCP培训中心高血脂症个体化用药高血脂症个体化用药中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高血脂症概况高血脂症概况他汀类药物概况他汀类药物概况个体化用药个体化用药p 药动学相关的基因多态性药动学相关的基因多态性p 药效学相关的基因多态性药效学相关的基因多态性p 作用机制作用机制p 个体化差异个体化差异p 发生与致病发生与致病p 治疗治疗高血脂症个体化用药高血脂症个体化用药中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高脂血症概况高脂血症概况32%26%30%戒烟戒烟1950s降压降压1960s降胆固醇降
38、胆固醇1970s中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心高脂血症发生与致病高脂血症发生与致病高脂血症高脂血症 由于由于脂肪代谢脂肪代谢或或运转异常运转异常而使血浆中一种或多种而使血浆中一种或多种脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应脂质水平高于正常范围称为高脂血症。现严格说来应称为称为高脂蛋白血症高脂蛋白血症。血浆中血浆中高密度脂蛋白高密度脂蛋白-胆固醇胆固醇(HDL)(HDL)降低降低也是一种也是一种血脂代谢紊乱血脂代谢紊乱。临床表现临床表现脂质在真皮内沉积所引起的脂质在真皮内沉积所引起的黄色瘤黄色瘤脂质在血管内皮沉积所引起的脂质在血管内皮沉积所
39、引起的AS,产生产生CHD和和围围血管病血管病等等高胆固醇血症所引起的高胆固醇血症所引起的角膜弓角膜弓(老年环老年环)中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心临临 床床 表表 现现高脂血症的分类高脂血症的分类 按血脂水平分类按血脂水平分类 按病因分类按病因分类 原发性原发性 继发性继发性高胆固醇血症高胆固醇血症高甘油三酯血症高甘油三酯血症混合型高脂血症混合型高脂血症低高密度脂蛋白血症低高密度脂蛋白血症中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培
40、训中心 国家GCP培训中心甘油三酯（甘油三酯（triglyceride,TG）胆固醇（胆固醇（cholesterol,Ch）磷脂（磷脂（phosphatide,PHL）游离脂肪酸游离脂肪酸(free fatty acid,FAA)特点：不溶于水特点：不溶于水载脂蛋白（载脂蛋白（apolipoprotein,Apo）+脂蛋白脂蛋白（溶于血浆运输和代谢）（溶于血浆运输和代谢）胆固醇酯（胆固醇酯（CE）游离胆固醇（游离胆固醇（FC）TCCMVLDLLDLHDL按脂蛋白密度高按脂蛋白密度高低低 血脂血脂脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培
41、训中心载脂蛋白种类：种类：二十余种二十余种临床意义较为重要且认识比较清楚的有临床意义较为重要且认识比较清楚的有(11种种)Apo-AI、Apo-AII、Apo-IV、Apo-B100、Apo-B48Apo-CII、Apo-C、Apo-E、Apo-H、Apo-J和和Apo(a)主要功能：主要功能：p提供脂蛋白结构，转运脂类物质提供脂蛋白结构，转运脂类物质 p活化相关的酶活化相关的酶p与细胞膜受体结合与细胞膜受体结合脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心转运胆固醇到肝外组织转运胆固醇到肝外组织极低密度脂蛋极低密度脂蛋白白VLDL乳
42、糜微粒乳糜微粒CM低密度脂蛋白低密度脂蛋白LDL高密度脂蛋高密度脂蛋HLDL转运外源性甘油三酯转运外源性甘油三酯TG到肝脏。到肝脏。转运内源性甘油三酯转运内源性甘油三酯TG到脂肪及肌肉组织。到脂肪及肌肉组织。吸收外周组织中多余胆吸收外周组织中多余胆固醇运至肝脏固醇运至肝脏VLDL在血浆中的代谢物在血浆中的代谢物中密度脂蛋白中密度脂蛋白IDL脂蛋白代谢机制脂蛋白代谢机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心个体化医学个体化医学脂蛋白的代谢失常脂蛋白的代谢失常CMVLDLLDL家族性家族性高高Ch血血症症高高CM血症血症型高型高脂蛋白脂蛋白血症血症高脂血症高
43、脂血症HDLAS冠心病冠心病混合型混合型高高TG血症血症IDL家族性家族性高高TG血症血症b家族性家族性高高Lp(a)Lp(a)血症血症高血脂症发病机制高血脂症发病机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心脂蛋白的临床意义LDL是首要的是首要的致致AS因子因子。经过氧化或其他。经过氧化或其他化学修饰后的化学修饰后的LDL,LDL,具有更强的致具有更强的致ASAS作用作用。HDL被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆被认为是一种抗动脉粥样硬化的血浆脂蛋白脂蛋白,是冠心病的是冠心病的保护因子保护因子。CM、VLDL水平升高与水平升高与AS和和CHD有关有关高血脂症
44、发病机制高血脂症发病机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心他汀类药物他汀类药物他汀类药物他汀类药物即即HMGCoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂，是目前研究最，是目前研究最广泛，拥有病人数最多的一类调脂药广泛，拥有病人数最多的一类调脂药 他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已他汀类药物已使全球数千万患者从中受益，在我国已被广大医生公认为治疗高脂血症的被广大医生公认为治疗高脂血症的一线药物。一线药物。作用机制中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心常用他汀类药物的应用剂量范围常用他汀类药物的应用剂量范围药物名药物
45、名别名常规剂量洛伐他汀洛伐他汀(lovastatin)血脂康血脂康10-80mg/d 每晚顿服每晚顿服辛伐他汀辛伐他汀(simvastatin)舒降之舒降之5-80mg/d 每晚顿服每晚顿服普伐他汀普伐他汀(pravastatin)普拉固普拉固10-40mg/d 每晚顿服每晚顿服氟伐他汀氟伐他汀(fluvastatin)来适可来适可20-80mg/d 每晚顿服每晚顿服阿托伐他（阿托伐他（atorvastatin)立普妥立普妥10-80mg/d 每日一次每日一次药物效应个体差异药物效应个体差异常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家
46、GCP培训中心他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆他汀类药物降低血浆低密度脂蛋白胆固醇固醇 的幅度在个体间差异由的幅度在个体间差异由1 0 7 0 不等不等常用他汀类药物的应用剂量范围波动幅度很大严重副反应例如横纹肌溶解大多发生严重副反应例如横纹肌溶解大多发生在使用剂量过大或同时服用影响该类在使用剂量过大或同时服用影响该类药物代谢的其他药物情况下药物代谢的其他药物情况下个体化用药个体化用药基因多态性药效学药效学相关的基相关的基因多态性因多态性药动学药动学相关的基相关的基因多态性因多态性Aguilar-Salinas CA,Atherosclerosis,1998,141:203-207药物效应个体
47、差异药物效应个体差异中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心与他汀类药物药效学相关的基因多态性与他汀类药物药效学相关的基因多态性 目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因目前已发现多个可作为冠心病遗传标记的基因位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用位点突变，尽管携带不同突变等位基因的患者使用他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药他汀类药物治疗后均会产生降脂效果，但他汀类药物更倾向于改善携带物更倾向于改善携带高危心血管相关基因高危心血管相关基因突变患者突变患者的心血管事件发生率及死亡率。的心血管事件发生率及死亡率。药物效应个体差异药物效应个体差异
48、中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心分子标记分子标记 相关生理功能相关生理功能高危等位基因高危等位基因1载脂蛋白载脂蛋白E（ApoE）在肝脏参与合成极低密度在肝脏参与合成极低密度脂蛋白，参与脂质的准运脂蛋白，参与脂质的准运和分布。和分布。4等位基因（与等位基因（与2和和3等位基因比较）等位基因比较）2-纤维蛋白原纤维蛋白原促进动脉粥样硬化斑块的促进动脉粥样硬化斑块的生成生成-450G/A(野生型为野生型为-450G/G)3胆固醇酯转运蛋白胆固醇酯转运蛋白（CETP）胆固醇逆向转运过程的关胆固醇逆向转运过程的关键蛋白，介导不同脂蛋白键蛋白，介导不同脂蛋白
49、间的脂质转换间的脂质转换Tap基因多态性的基因多态性的B1等位基因（对应的是等位基因（对应的是B2的等位基因）的等位基因）4肝酯酶（肝酯酶（HL）)脂解酶的一种，主要负责脂解酶的一种，主要负责三酰甘油、三酰甘油、LDL、HDL的的代谢代谢C等位基因（与等位基因（与T等位等位基因比较）基因比较）药效学相关的基因多态性药效学相关的基因多态性与他汀类药物反应性相关的分子标记与他汀类药物反应性相关的分子标记中南大学临床药理研究所 湘雅医学检验所临床药理国家培训中心 国家GCP培训中心分子标记分子标记 相关生理功能相关生理功能高危等位基因高危等位基因5脂蛋白脂肪酶脂蛋白脂肪酶（LPL）脂蛋白脂肪酶对于乳
50、糜微粒脂蛋白脂肪酶对于乳糜微粒和和VLDL中的三酰甘油代谢发中的三酰甘油代谢发挥重要作用挥重要作用Asp（9）Asn基因基因突变突变6血小板糖蛋白血小板糖蛋白诱导血管内皮细胞增殖诱导血管内皮细胞增殖PIA2 多态性多态性7基质降解酶基质降解酶一种基质蛋白，同动脉粥样一种基质蛋白，同动脉粥样硬化的血管重构和粥样斑块硬化的血管重构和粥样斑块的破裂有一定关联性的破裂有一定关联性6A等位基因（与等位基因（与5A等位基因比较）等位基因比较）8HMG-CoA还原酶还原酶胆固醇合成的限速酶，为他胆固醇合成的限速酶，为他汀类药物作用的靶标汀类药物作用的靶标SNP12和和SNP299胆固醇胆固醇7羟化酶和羟化酶
