1、糖尿病治疗新进展糖尿病治疗新进展糖尿病治疗进展一、药物的研究进展二、手术治疗三、胰岛移植和干细胞移植糖尿病治疗进展药物的研究进展糖尿病治疗进展由阿斯迪康与施贵宝公司联合生产的抗糖尿病新药Dapagliflozin已经完成了III期临床验证工作，有望近期上市。Dapagliflozin属于钠葡萄糖转运体2抑制剂，可以通过抑制肾脏再吸收葡萄糖而达到降低血糖的目的。该药每天服用一次，可以单独用药，更可以与其它口服降糖药联合使用，起到降低血糖的效果，而且，这类药物可以降低体重。糖尿病治疗进展GK激活剂，代号分别为RO-28-0450、GKA1和GKA2。胰高血糖素样肽1受体（GLP-1R）小分子激动剂
2、。糖原异生抑制剂(emeri-amine，emoxir)已进入2期临床，此类药物较适用于合并有高脂血症的糖尿病患者糖尿病治疗进展l下一代类似物l具有葡萄糖感受器分子的类似物l组织选择性胰岛素l口服胰岛素胰岛素类似物胰岛素类似物:下一个是什么下一个是什么?速效预混基础糖尿病治疗进展0.00.51.01.52.02.50100200300时间(h)葡萄糖输注速率(mg/kg/min)Population mean predicted GIR vs.timeNN1250甘精胰岛素甘精胰岛素NN1250 新一代基础胰岛素类似新一代基础胰岛素类似物物作用特点 更长的作用时间-剂量更灵活，受错误注射剂量影
3、响小 在病人中的变异度小-低血糖更少 治疗成功率高NN1250 与甘精胰岛素对比与甘精胰岛素对比(每日每日1次次):1期临床数据期临床数据糖尿病治疗进展具有葡萄糖感受器分子的类似物具有葡萄糖感受器分子的类似物基本原理基本原理:按需释放有活性的胰岛素 期望更满意的血糖谱（减少餐后血糖高峰）期望低血糖事件发生更少程序程序:设计葡萄糖依赖的自聚性胰岛素类似物糖尿病治疗进展葡萄糖依赖的胰岛素合成葡萄糖依赖的胰岛素合成Glucose Glucose receptor receptor Glucose Glucose mimeticmimetic糖尿病治疗进展葡萄糖介导的胰岛素释放原理葡萄糖介导的胰岛素释
4、放原理葡萄糖受体:硼与碳水化合物/多元醇以mM的亲和性结合NHOHOHOHOHOHNHOOOO2NBOHOHOHNHOHONHGIVEQCCTSICSLYQLENYCNFVNQHLCGSHLVEALYLVCGERGFFYTPLysB29-硼多元醇胰岛素硼多元醇分子小，不影响生物学活性glucose glucose mimeticmimetic糖尿病治疗进展硼多元醇修饰的胰岛素为研发葡萄硼多元醇修饰的胰岛素为研发葡萄糖敏感的胰岛素提供了潜在可能糖敏感的胰岛素提供了潜在可能硼多元醇修饰的胰岛素形成可溶性高分子量无活性自聚体，在毫摩尔/升浓度范围的碳水化合物作用下可释放出有活性的胰岛素单体。待解决的
5、主要问题在山梨醇（小的碳水化合物）作用下可有效释放，但葡萄糖促进其释放胰岛素单体作用很弱。糖尿病治疗进展肝脏优先的胰岛素类似物肝脏优先的胰岛素类似物基本原理基本原理:模拟生理性的胰岛素分泌 期待更少的低血糖事件 期待体重获益程序程序:设计优先和胰岛素受体亚单位结合的类似物糖尿病治疗进展口服胰岛素面临的挑战口服胰岛素面临的挑战作为多肽链,可被胃肠道的消化酶降解失活。胰岛素相对分子质量大,较难通过肠道的黏膜屏障。胃肠道上皮紧密排列的上皮细胞,小肠上皮微绒毛中存在的各种酶,小肠上皮层存在的糖萼以及含糖蛋白、酶、电解质、水的黏液,构成了胰岛素口服吸收的天然屏障。进入血液循环以后,肝脏的首过效应也严重影
6、响了胰岛素的吸收利用。口服胰岛素本身有构象稳定性问题。糖尿病治疗进展耐酶的位点研究耐酶的位点研究ssA链链B链链A1B1A21B30ssss酶切位点酶切位点抗蛋白水解的胰岛素类似物抗蛋白水解的胰岛素类似物糖尿病治疗进展抗糜蛋白酶的胰岛素类似物抗糜蛋白酶的胰岛素类似物HI类似物 1类似物2类似物3糖尿病治疗进展胰岛素口服给药途径的研究胰岛素口服给药途径的研究吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂微粒给药系统脂质体乳剂其他（结肠定位片，肠溶包衣）糖尿病治疗进展吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂吸收促进剂、酶抑制剂与生物黏附制剂吸收促进剂吸收促进剂 增加肠黏膜的通透性 疏松上皮细胞间的紧密联结 促进肠黏
7、膜对大分子的吸收常用的有EDTA、柠檬酸、水杨酸、胆酸盐脂肪酸及其衍生物等。酶抑制剂酶抑制剂 抑制胃肠道消化酶对胰岛素的降解 延长胰岛素在吸收部位的停留时间 常见的有抑肽酶,胰蛋白酶抑制剂,凝乳蛋白抑制剂,BowmanBirk 酶抑制剂。糖尿病治疗进展微粒给药系统微粒给药系统微粒载药制剂包括微囊,微球,纳米粒,纳米囊保护胰岛素不被胃酸破坏显著提高胰岛素的生物利用度糖尿病治疗进展肠促胰岛素及类似物糖尿病治疗进展GLP-1是一种肠促胰岛素，可通过促进胰岛细胞葡萄糖依赖性胰岛素分泌、抑制胰岛细胞胰升糖素分泌、延缓胃排空、降低食欲等多重作用机制而发挥降糖效应，但可被二肽基肽酶-4（dipeptidyl
8、peptidase4，DDP-4）快速降解，故其在血中的半衰期仅为12min，需要持续输注才能发挥作用。DPP-4抑制剂可与DPP-4竞争性结合而抑制其活性，提高内源性GLP-1水平，从而发挥降糖作用。临床试验显示，DPP-4抑制剂单药治疗或与其他口服降糖药联合治疗可显著改善2型糖尿病糖尿病患者的血糖控制和细胞功能，且不增加体重，低血糖发生率与安慰剂相似。这类药物为口服制剂，其降低HbA1c的强度比GLP-1受体激动剂小，但没有后者的胃肠道不良反应，耐受性良好。糖尿病治疗进展以以GLP-1为标靶的改善血糖控制的方法为标靶的改善血糖控制的方法模拟模拟 GLP-1作用的药物作用的药物(肠促胰素类似
9、物肠促胰素类似物)不被不被DPP-4降解的降解的GLP-1衍生物衍生物能模拟能模拟GLP-1GLP-1的糖代谢调节作用的新的肽类的糖代谢调节作用的新的肽类延长内源性延长内源性GLP-1活性的药物活性的药物 DPP-4抑制剂抑制剂Drucker DJ,et al.Diabetes Care.2003;26:2929-2940糖尿病治疗进展GLP-1GLP-1类似物的研发类似物的研发 Exendin-4Amylin&Lilly（AC2993，ByettaTM）作为人工合成的）作为人工合成的Exendin-4，在体内的半衰期达到在体内的半衰期达到4小时左右。小时左右。LiraglutideNovo
10、Nordisk（NN2211），是一种酰胺化修饰的），是一种酰胺化修饰的GLP-1长效类似物，长效类似物，半衰期为半衰期为12小时。小时。CJC-1131加拿大加拿大Conjuchem，其，其N端第端第2位的位的L-Ala被被D-Ala取代，并在取代，并在C末端连末端连接酰胺类化合物，半衰期长达接酰胺类化合物，半衰期长达10-12天。天。ZP-10丹麦丹麦Zealand采用了结构诱导探针肽修饰的专利技术，法国采用了结构诱导探针肽修饰的专利技术，法国Sanofi-Aventis公司进一步的开发。公司进一步的开发。糖尿病治疗进展DPP-4DPP-4抑制剂的研发抑制剂的研发 西格列汀西格列汀Sita
11、gliptin(Januvia，默沙东默沙东)-2006年年10月月16日获美国日获美国FDA 批准批准-2007年年3月月26日获欧共体批准日获欧共体批准-已在已在40多个国际和地区获批准多个国际和地区获批准维格列汀维格列汀 Valdagliptin(诺华诺华)-已递交美国已递交美国FDAFDA审批审批 Saxagliptin（百时美施贵宝、阿斯利康百时美施贵宝、阿斯利康）Alogliptin(武田武田)糖尿病治疗进展DPP-DPP-4 4抑制剂的潜在优势抑制剂的潜在优势降低肝糖原的产生降低肝糖原的产生增强外周葡萄糖的利用增强外周葡萄糖的利用潜在的对潜在的对 细胞的细胞的保护保护/促生促生/
12、恢复的作用恢复的作用显著降低血糖显著降低血糖,真正血糖依赖性调节作用真正血糖依赖性调节作用低血糖发生的危险性低低血糖发生的危险性低不增加体重不增加体重口服，服用方便口服，服用方便 Modified from:Drucker DJ.Modified from:Drucker DJ.Diabetes CareDiabetes Care 2003;26:2929-2940.2003;26:2929-2940.糖尿病治疗进展手术治疗糖尿病糖尿病治疗进展2009年ADA糖尿病指南将糖尿病手术列为糖尿病治疗措施之一中国2型糖尿病防治指南（2010年版，讨论稿）中增加手术治疗对肥胖的2型糖尿病部分糖尿病治疗
13、进展常见手术方式常见手术方式胃转流术（Roux-en-y gastric bypass）(RYGB)迷你胃肠短路术(mini gastric bypass)胆胰分离术和十二指肠转位术(BPD&BPD-DS)袖状胃切除术(SLEEVE)可调节胃绑带术(LAGB)糖尿病治疗进展手术治疗的适应症手术治疗的适应症1、BMI35kg/m2，伴2型糖尿病；2、BMI32-34.9kg/m2，伴2型糖尿病，经过口服药物联合胰岛素治疗6个月以上A1c7%；3、年龄在18-60岁之间；4、2型糖尿病病程5年；5、胰岛自身免疫抗体测定阴性，C肽水平不低于0.3mg/L；6、无其他腹部手术的禁忌症。糖尿病治疗进展手
14、术治疗手术治疗DM的可能机制的可能机制1、食物对远端小肠的刺激增加，L细胞分泌GLP-1等肽类增多；2、避免近端小肠与食物接触，未知的升糖因子分泌减少；3、胃促生长素分泌减少；4、小肠对营养素的吸收改变，胰岛素敏感性增加；5、胆酸因素；6、其他未知的肠道因素。糖尿病治疗进展胃旁路术和腹腔镜胃旁路术方法：类似胃大部切除后的方法：类似胃大部切除后的RouxenYRouxenY 胃肠吻合术，是先将胃切开缩小成胃肠吻合术，是先将胃切开缩小成 约约1515至至30ml30ml，后接合至离，后接合至离Treitz Treitz ligament ligament下约下约1515至至6060公分的回肠处，公
15、分的回肠处，为防止胆汁反流，为防止胆汁反流，RouxRoux肠袢的长肠袢的长 度为度为100100到到150cm150cm。糖尿病治疗进展 该手术是限制型与吸收不良型手术的综合，其减重效果较好，上世纪90年代以后逐渐成为美国减重手术的主流。目前在美国是减重手术的首选，是美国减肥手术的金标准。糖尿病治疗进展优点：该术式既限制食物摄入又减少食物吸收,在成人常可快速减重同时可改善约80%的2型糖尿病及脂肪肝。缺点：早期的术后并发症有缝合处漏、伤口裂开、小肠阻塞、血栓性静脉炎、及肺部栓塞症。后期的术后并发症有接合处狭窄、切开处疝气、肠扭结、肠胃道出血、边缘性溃疡、胆结石、营养素的缺乏。糖尿病治疗进展腹
16、腔镜可调式胃捆扎术方法：此术式可形成一个小方法：此术式可形成一个小 的胃囊及一个可调节的胃囊及一个可调节 的出口，限制病人的的出口，限制病人的 进食而达到减重的效果进食而达到减重的效果糖尿病治疗进展优点：此术式十分安全，几乎无死亡病例，操作简单。胃束带可经术后往射水调节，为可复性手术，未破坏胃肠道的完整性、该手术并发症少。并发症：发生主要与胃束带的机械性故障有关，包括胃束带移位、阻塞、破裂、皮下泵倾斜、伤口感染等，少数病人减重效果不佳。糖尿病治疗进展术后并发症包括出血、吻合口瘘、消化道梗阻、溃疡等。深静脉血栓形成和肺栓塞是手术引起死亡的重要原因。远期并发症还包括营养缺乏、胆石症、内疝形成等。糖
17、尿病治疗进展胰岛移植的临床应用糖尿病治疗进展Edmonton方案成为胰岛移植成功的突破点糖尿病治疗进展胰岛移植示意图胰岛移植示意图糖尿病治疗进展胰岛移植的适应对象1型糖尿病血糖控制不理想且伴有严重无意识性低血糖反应1型糖尿病终末期肾病需要肾移植手术者1型糖尿病严重慢性并发症不能耐受胰腺移植手术者慢性胰腺炎需手术切除胰腺者（自体移植）糖尿病治疗进展胰岛移植有效性评估HbA1cOGTT血C肽（大于0.5ng/ml)糖尿病治疗进展供体胰岛失效原因胰胰 岛岛代谢因素代谢因素胰岛素抵抗胰岛素抵抗免疫损失免疫损失 自体免疫自体免疫 异体免疫异体免疫胰岛细胞自发性凋亡胰岛细胞自发性凋亡炎症因子对炎症因子对B
18、细胞的直接损伤细胞的直接损伤胰岛提取过程造胰岛提取过程造成成B细胞活力下降细胞活力下降糖尿病治疗进展对应研究策略异种移植异种移植干细胞干细胞基因工程改造胰岛素分泌细胞基因工程改造胰岛素分泌细胞糖尿病治疗进展目前用干细胞治疗糖尿病的方法如下：(1)自体骨髓干细胞移植：抽取糖尿病患者自身的骨髓干细胞，在体外经过药物的诱导，将骨髓干细胞定向培养、分化成能够产生胰岛素的细胞，再注入患者体内治疗糖尿病。(2)自体血液干细胞移植：即采用血液成分分离技术，经过小时以上的反复过滤，将患者自身血液内分散的骨髓干细胞集中起来，在体外经药物的作用，对干细胞的DNA进行修饰、扩增、更新和改造，使其基因重组，变成能分泌
19、胰岛素的细胞，再由灭毒的感冒病毒做载体，输入到患者体内相应的脏器。(3)人胚胎干细胞移植：胚胎干细胞是一种未分化的多功能细胞，存在于胚胎、骨髓、脐带、胎盘和成人的血细胞中，它可以培养成肌肉、神经、骨、胰岛细胞，以治疗相应的病症。从胚囊中分离出胚胎干细胞，并定向诱导分化为能分泌胰岛素的细胞，再移植到发病部位，就能修复受损的胰岛组织，从而治疗糖尿病。人胚胎干细胞移植具有免疫原性低、排斥反应轻等优点。(4)脐血干细胞移植：脐血干细胞再生能力强，是成人骨髓干细胞再生能力的1020倍。抽取的脐血可定向培养，从而分化出多种组织细胞以治疗相应的疾病。糖尿病治疗进展干细胞家族增添了一个新成员，即诱导性多潜能干
20、细胞（iPS细胞），iPS细胞是利用病毒载体进行体外基因转染等方法，通过细胞重编程诱导体细胞转化而来的干细胞。美国哈佛大学Melton研究小组将转录因子Oct4、Sox2及Klf4转染到来自2名1型糖尿病患者的离体成纤维细胞中，建立了1型糖尿病特异性的iPS细胞，该iPS细胞具有多潜能性，可在体外定向诱导分化为胰岛素分泌细胞，这项研究为制备个体化的患者和病种特异性干细胞积累了经验，该iPS细胞除了可作为研究1型糖尿病发病机理的重要工具，还可能作为1型糖尿病细胞替代治疗的潜在资源。在活体状态下，如果能够使关键的发育调节因子再表达，就可将一种类型的成体细胞直接转化为另一种类型的成体细胞，而无需象iPS细胞技术那样首先回到多潜能状态再诱导分化为胰岛素分泌细胞，这是一种更为直接的细胞再生治疗策略。Melton研究小组的研究证实，将3个转录因子Ngn3、Pdx1及Mafa导入到成年糖尿病小鼠胰腺后，胰腺外分泌细胞可转化为细胞样的内分泌细胞，这种细胞与天然的胰岛细胞在大小、形态、超微结构、功能相关基因表达等方面均无明显的差异，并可通过重建胰岛结构而消除链脲菌素糖尿病小鼠模型的高血糖。糖尿病治疗进展谢谢谢谢糖尿病治疗进展
