1、消化系统药物消化系统药物 按治疗的目的分类按治疗的目的分类 抗溃疡药抗溃疡药 助消化药助消化药 止吐药和催吐药止吐药和催吐药 泻药和止泻药泻药和止泻药 肝病辅助治疗药肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药1.抗溃疡药抗溃疡药 Anti-ulcer Agents 消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠，消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠，是因胃液的消化作用引起的是因胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤胃粘膜损伤。发生溃疡的基本原因是发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多胃酸分泌过多和和胃胃粘膜的抵抗力下降粘膜的抵抗力下降，或两者兼有：，或两者兼有：当胃酸的分泌相对超过了当胃酸的分泌相对超过了 胃分泌的胃分泌的
2、粘液对胃的保护能力时或粘液对胃的保护能力时或 碱性的十二指肠碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时，含胃蛋白酶、低液中和胃酸的能力时，含胃蛋白酶、低pH值的胃液会使值的胃液会使胃壁消化胃壁消化，发生溃疡。，发生溃疡。胃酸的分泌过程胃酸的分泌过程 第一步：第一步：组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激胃壁细组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激胃壁细胞底胞底-边膜上相应的受体边膜上相应的受体(组胺组胺H2受体、乙酰胆碱受体受体、乙酰胆碱受体或胃泌素受体或胃泌素受体)，第二信使，第二信使cAMP或钙离子增加或钙离子增加。第二步：经第二信使第二步：经第二信使cAMP或钙离子的介导，或钙离子的介导，刺激刺激从细胞内向细胞顶端从细胞
3、内向细胞顶端传递传递。第三步：在刺激下，管状泡与顶端膜第三步：在刺激下，管状泡与顶端膜内陷内陷与形成的分与形成的分泌性微管泌性微管融合融合，原位于管状泡处的，原位于管状泡处的胃质子泵胃质子泵(H+/K+-ATP酶酶)移至分泌性胃管移至分泌性胃管,将氢离子从胞质泵向胃腔，将氢离子从胞质泵向胃腔，与从胃腔进入胞腔的钾离子交换，与从胃腔进入胞腔的钾离子交换，氢离子与顶端膜转氢离子与顶端膜转运至胃腔的氯离子运至胃腔的氯离子形成盐酸形成盐酸。抗溃疡药的类型抗溃疡药的类型 抗酸药抗酸药 抗胆碱药抗胆碱药 H2受体拮抗剂受体拮抗剂 抗胃泌素药抗胃泌素药 质子泵抑制剂质子泵抑制剂 胃粘膜保护药胃粘膜保护药 抗
4、微生物药物抗微生物药物一一H2受体拮抗剂受体拮抗剂(H2-Receptor Antagonist)1.西咪替丁西咪替丁:(Cimetidine):化学名：化学名：N-甲基甲基-N-2(5-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-4-基基)甲基甲基硫代硫代-乙基乙基-N-氰基氰基 胍胍又名：泰胃美、甲氰咪呱又名：泰胃美、甲氰咪呱SNNNNNNHHH2 21 11 13 35 54 4结构特点结构特点研究和开发研究和开发 20世纪世纪40年代已发现，在生物体内，组胺年代已发现，在生物体内，组胺是一种重要的是一种重要的化学递质化学递质 参与变态反应的发生参与变态反应的发生 促进胃酸和胃蛋白酶分泌促进胃酸和胃蛋白酶
5、分泌HNNNH2组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂 抗组胺药（抗组胺药（H1受体拮抗剂），可有效地减弱受体拮抗剂），可有效地减弱组胺的许多反应，用于抗过敏性疾病，但无组胺的许多反应，用于抗过敏性疾病，但无抑制胃酸分泌的作用。抑制胃酸分泌的作用。设想：设想：应该是存在不同的组胺受体亚型，并应该是存在不同的组胺受体亚型，并把可能存在胃壁细胞与胃酸分泌有关的受体把可能存在胃壁细胞与胃酸分泌有关的受体（H2受体）？受体）？H HC Cl lN NO O开始研究开始研究H2受体拮抗剂受体拮抗剂 1964年，以药物学家年，以药物学家Black博士为首的研究小博士为首的研究小组，开始了组，开始了H2受体拮抗剂的研
6、究工作，受体拮抗剂的研究工作，在英国迪朗特（在英国迪朗特（Durant），美国史克（），美国史克（Smith Kline&French）公司开发）公司开发，目标：目标：得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。以组胺为先导化合物以组胺为先导化合物 四年研究四年研究200多个组胺多个组胺衍生物，发现衍生物，发现N胍基胍基组胺有抗组胺有抗H2受体作用。受体作用。NHNH2NH2NHN第一个第一个H2受体拮抗剂受体拮抗剂NHNH2NH2NHN动态构效分析方法动态构效分析方法 在生理在生理pH条件下，咪唑衍生物存在条件下，咪唑衍生物存在阳离子阳离子，1,4和和1,5互变异构体
7、。互变异构体。+H+H+CationHNNHR1,4 isomer 1,5 isomerHNNRNNHR+4580%3%两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同 咪丁硫脲主要质点是阳离子咪丁硫脲主要质点是阳离子(40%)，而而1,4互互变异构体最少。变异构体最少。组胺的主要质点是组胺的主要质点是1,4互变异构体互变异构体(约约80%)，阳离子阳离子(约约3%)。HNNNH2NHNNHNHS 若拮抗剂的若拮抗剂的活性质点活性质点主要是主要是1,4互变异构体，与互变异构体，与组胺相同，则拮抗作用可能增强；组胺相同，则拮抗作用可能增强；而各化学质点的相应比例，受取代基而各化学质点的相应比例，
8、受取代基R的影响；的影响；通过改变通过改变R，增加，增加1,4互变异构体的量。互变异构体的量。HNNR R 在生理条件下，在生理条件下，1,4异构体占优势异构体占优势，阳离子占，阳离子占20%，拮抗活拮抗活性比咪丁硫脲强性比咪丁硫脲强5倍，但可引起肾损伤和粒细胞减少。倍，但可引起肾损伤和粒细胞减少。甲硫咪硫的试验被廹终止，可能与分子中的硫脲基有关。甲硫咪硫的试验被廹终止，可能与分子中的硫脲基有关。侧链次甲基换成硫原子侧链次甲基换成硫原子形成吸电子的形成吸电子的含硫四原子链含硫四原子链环的环的5位甲基位甲基使环上电子密度增加使环上电子密度增加 西咪替丁西咪替丁成为第一个高活性的成为第一个高活性的
9、H2受体拮抗剂的药物，受体拮抗剂的药物，1976 年在英国上市。年在英国上市。西咪替丁西咪替丁西咪替丁研究开发历程西咪替丁研究开发历程 上市时上市时20美元美元100粒，粒，药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物。药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物。HEAVEBOMB 西咪替丁的开发，是在生理知识基础上提出西咪替丁的开发，是在生理知识基础上提出相对合理的假设来设计药物的化学结构经典相对合理的假设来设计药物的化学结构经典案例。案例。合理药物设计合理药物设计。1988年，年，Black博士获得诺贝尔生理医学奖。博士获得诺贝尔生理医学奖。理化性质理化性质1.性状性状:白色或类白色的结晶性粉末
10、，白色或类白色的结晶性粉末，味微苦涩。味微苦涩。水中微溶，乙醇中溶解，水中微溶，乙醇中溶解，乙醚中不溶，乙醚中不溶，稀稀矿酸中溶解，矿酸中溶解，饱和水溶液呈弱碱性反应，饱和水溶液呈弱碱性反应，具具多晶多晶现象现象，产品的晶型与工艺条件有关。，产品的晶型与工艺条件有关。HHHSNNNNNN2.稳定性稳定性:对湿和热稳定，对湿和热稳定，在过量的稀盐酸中，氰基缓慢水解在过量的稀盐酸中，氰基缓慢水解氨甲氨甲酰胍，加热后，进一步水解酰胍，加热后，进一步水解 胍。胍。NNHSHNHNNHNNHSHNHNNNH2ONNHSHNHNNN3.鉴别反应鉴别反应:Cimetidine与铜离子结合与铜离子结合蓝灰色沉
11、淀蓝灰色沉淀 (含含S,-CN的胍基，络合反应的胍基，络合反应)Cimetidine 经灼热经灼热,放出放出H H2 2S S气体，使醋酸气体，使醋酸铅试纸变黑色铅试纸变黑色 (含含S)S)HHHSNNNNNN体内代谢体内代谢 Cimetidine的分子极性较大，的分子极性较大，脂水分配系数小，脂水分配系数小，pKa为为6.8，在酸性条件下，在酸性条件下，主要以主要以质子化形式质子化形式存在。存在。口服口服吸收良好，生物利用度为静脉注射的吸收良好，生物利用度为静脉注射的70%。口服，药物大部分以原形药随尿排泄，主要代谢物口服，药物大部分以原形药随尿排泄，主要代谢物为为硫氧化物硫氧化物及少量的及
12、少量的咪唑环甲基被氧化咪唑环甲基被氧化为羟甲基的为羟甲基的产物。产物。临床用途临床用途 Cimetidine主要用于治疗活动性主要用于治疗活动性十二指肠溃疡，十二指肠溃疡，预防溃疡复发预防溃疡复发。对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效。对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效。中断后复发率高，需维持治疗。中断后复发率高，需维持治疗。与雌激素受体有亲和作用，产生雌激素样副作用与雌激素受体有亲和作用，产生雌激素样副作用 长期应用产生男性乳腺发育和阳痿，妇女溢乳。长期应用产生男性乳腺发育和阳痿，妇女溢乳。咪唑环与咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性，为酶抑制剂，酶结合可降低酶的活性，为酶抑制剂，合并
13、用药时要注意。合并用药时要注意。2.盐酸雷尼替丁盐酸雷尼替丁(Ranitidine Hydrochloride)N-甲基甲基-N-2-5-(二甲氨基二甲氨基)甲基甲基-2-呋喃基呋喃基甲基甲基硫代硫代乙基乙基-2-硝基硝基-1,1-乙烯二胺乙烯二胺 盐酸盐盐酸盐 英国葛兰素（英国葛兰素（Glaxo）公司开发）公司开发 HSNNNONO2.HClH121 12 21 12 25 5结构特点结构特点 用用呋喃环呋喃环替代组胺的咪唑环替代组胺的咪唑环,取代的取代的脒基脒基 为为反式异构体反式异构体(顺式无活性顺式无活性)含硫四原子链含硫四原子链理化性质理化性质1.性状性状:盐酸雷尼替丁为类白色至淡黄
14、色结盐酸雷尼替丁为类白色至淡黄色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩，晶性粉末，有异臭，味微苦带涩，易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色加深加深(S、N 氧化氧化)，在氨基酸溶液中在氨基酸溶液中(注射剂注射剂)稳定。稳定。2.鉴别反应鉴别反应:Rantidine 经灼热经灼热,放出放出H H2 2S S气体气体,使醋酸使醋酸铅试纸变黑色铅试纸变黑色 (含含S)S)体内代谢体内代谢 口服在胃肠道迅速吸收，约口服在胃肠道迅速吸收，约50%发生首过效应，发生首过效应，肌注的生物利用度为肌注的生物利用度为90%100%。代谢物代谢物:N-氧化、氧化、S-氧化、氧化、N-去甲基去甲基，
15、口服的口服的30%和肌注的和肌注的70%，在，在24小时内以原形药小时内以原形药从尿中排泄。从尿中排泄。临床用途临床用途 第二个上市第二个上市(1983年年)的的H2受体拮抗剂，受体拮抗剂，作用强于西咪替丁作用强于西咪替丁58倍，倍，对胃、十二指对胃、十二指肠溃疡疗效高，具有速效和长效的特点，肠溃疡疗效高，具有速效和长效的特点，无抗雄激素样的副作用，无抗雄激素样的副作用，用于用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎。性食管炎。3.法莫替丁法莫替丁(Famotidine):胍基取代的噻唑环代替了咪唑环胍基取代的噻唑环代替了咪唑环，磺酰胺基取代的胍基，磺酰胺基取
16、代的胍基，1981年由日本山之内（年由日本山之内（Yamanoouchi）制药株式会社。）制药株式会社。SNNH2NSNH2NNH2SNH2OOSNNNNNNHHH临床用途临床用途 1986年上市年上市 作用作用 强度强度:法莫替丁法莫替丁 雷尼替丁雷尼替丁 西咪替丁西咪替丁 副作用少副作用少 用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、返流性食管炎、胃泌素瘤。性食管炎、胃泌素瘤。结构特点结构特点 碱性芳杂环或碱性碱性芳杂环或碱性基团基团 含硫四原子链含硫四原子链 平面型的脒脲基团平面型的脒脲基团HHHSNNNNNNHHCl.NO2SNNNOHSNNH2NSNH2NNH
17、2SNH2OO二二.质子泵抑制剂质子泵抑制剂 质子泵即是质子泵即是H+/K+-ATP酶。酶。H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子和钾离子交换。子和钾离子交换。质子泵抑制剂的优点质子泵抑制剂的优点(相对于相对于H2受体拮抗剂受体拮抗剂)作用面广作用面广（对各种作用于第一步的刺激均可抑制）（对各种作用于第一步的刺激均可抑制）作用最强作用最强(抑制胃酸抑制胃酸)作用专一作用专一,选择性高选择性高,副作用较小副作用较小(仅存在于胃仅存在于胃壁细胞的表面壁细胞的表面)质子泵抑制剂的研究开发质子泵抑制剂的研究开发 20世纪世纪60年代，质子泵的发现，提供了抗年代
18、，质子泵的发现，提供了抗胃酸分泌药研究的新靶点胃酸分泌药研究的新靶点,在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大但对肝脏的毒性较大,经过结构改造，经过结构改造，发现苯并咪唑类的衍生物发现苯并咪唑类的衍生物替莫拉唑具有强抑制胃酸分泌的作用替莫拉唑具有强抑制胃酸分泌的作用 该作用不是通过拮抗该作用不是通过拮抗H2受体而产生的受体而产生的SO O 进一步研究发现，苯并咪唑类衍生物具有进一步研究发现，苯并咪唑类衍生物具有弱碱性，易通过细胞膜，在胃壁细胞的酸弱碱性，易通过细胞膜，在
19、胃壁细胞的酸性环境中，与氢离子作用，产生离子化合性环境中，与氢离子作用，产生离子化合物，此离子化后的活性化合物可抑制物，此离子化后的活性化合物可抑制H+/K+-ATP酶酶 于是在苯并咪唑类衍生物中，经过近于是在苯并咪唑类衍生物中，经过近10年年的研究，找到了副作用较小、抑制胃酸分的研究，找到了副作用较小、抑制胃酸分泌作用强的奥美拉唑，第一个上市的质子泌作用强的奥美拉唑，第一个上市的质子泵抑制剂泵抑制剂1.奥美拉唑奥美拉唑(Omeprazole):(R,S)-5-甲氧基甲氧基-2-(4-甲氧基甲氧基-3,5-二甲基二甲基-吡啶吡啶-2-基基-甲基亚磺酰基甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑苯并咪唑 又
20、名：洛塞克、奥克，又名：洛塞克、奥克，Losec 前药前药5 54 43 32 21 15 52 21 1HNNOSONO结构特点结构特点酸性酸性亚砜的光学活性亚砜的光学活性 药用其外消旋体。药用其外消旋体。已有名为已有名为吡帕拉唑吡帕拉唑的单一光学活性体的单一光学活性体(S体体),吸收吸收较奥美拉唑快。较奥美拉唑快。S SO OR R1 1R R2 2O OS SR R2 2R R1 1R R2 2R R1 1O OS SO砜理化性质理化性质1.性状性状:白色或类白色结晶白色或类白色结晶 易溶于易溶于DMF，溶于甲醇，溶于甲醇，难溶于水难溶于水2.酸碱性酸碱性:具弱碱性、弱酸性具弱碱性、弱酸
21、性(国外有钠盐供药用国外有钠盐供药用)3.稳定性稳定性:对光、强酸、对光、强酸、水溶液均不稳定水溶液均不稳定 低温避光保存低温避光保存作用机制作用机制(前药）前药）Omeprazole在体外无活性，进入胃壁细胞在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化为螺环后，在氢离子的作用下，依次转化为螺环中间体、次磺酸、次磺酰胺等形式，中间体、次磺酸、次磺酰胺等形式，次磺酰胺是次磺酰胺是Omeprazole的活性代谢物，的活性代谢物，Omeprazole是次磺酰胺的前药。是次磺酰胺的前药。因为次磺酰胺的极性太大，不能吸收，因为次磺酰胺的极性太大，不能吸收，不能作为药物应用，不能作为药物应用，
22、而在药物的作用部位能聚集奥美拉唑，而在药物的作用部位能聚集奥美拉唑，并能代谢成活性的次磺酰胺，并能代谢成活性的次磺酰胺，次磺酰胺次磺酰胺与与H+/K+-ATP酶的巯基作用，酶的巯基作用，形成二硫键形成二硫键(共价结合共价结合)，使，使H+/K+-ATP酶酶失活失活。奥美拉唑的生物转化奥美拉唑的生物转化与与H+/K+-ATP酶的不可逆结合酶的不可逆结合与与H+/K+-ATP酶结合为二硫键的酶结合为二硫键的共价化合物共价化合物 SulfenamideHNNNSOSEnzymeNNNSOO-H2O +H2OHNNNSOOHH+(slowly)SNHNNHOONNHNSOO Omeprazole Sp
23、iroderivate Sulfenic acidOOOO奥美拉唑奥美拉唑螺环中间体螺环中间体次磺酸次磺酸次磺酰胺次磺酰胺体内代谢体内代谢 Omeprazole口服后在十二指肠吸收，可选口服后在十二指肠吸收，可选择性聚集在胃壁细胞的酸性环境中，择性聚集在胃壁细胞的酸性环境中，在壁在壁细胞中可存留细胞中可存留24小时，作用持久，小时，作用持久，低浓度也有药效，低浓度也有药效，体内代谢产物多体内代谢产物多:在肝脏代谢后，产物经在肝脏代谢后，产物经肾脏排泄。肾脏排泄。临床用途临床用途 第一个上市的质子泵抑制剂第一个上市的质子泵抑制剂 用于十二指肠溃疡用于十二指肠溃疡 治愈率高，速度快，不良反应少治愈
24、率高，速度快，不良反应少 制剂：肠溶衣胶囊制剂：肠溶衣胶囊不良反应不良反应 Omeprazole因与因与H+/K+-ATP酶形成二硫键，酶形成二硫键，为共价结合，产生的是为共价结合，产生的是不可逆的抑制，不可逆的抑制，称为不可逆质子泵抑制剂称为不可逆质子泵抑制剂 但是若长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈但是若长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致机制，导致高胃泌素血症高胃泌素血症。长期处于这种状。长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成形成胃癌胃癌(有动物实验报道有动物实验报道)，因此，在临床上不能长期连续服用。因此，在临床上不能长期
25、连续服用。2.兰索拉唑兰索拉唑(Lansorprazole):吡啶环吡啶环4-位位:三氟乙基氧基三氟乙基氧基“Me-too”的药物的药物NNSONOFFFH临床用途临床用途 抑制胃酸分泌作用强于抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole 治疗效果类似治疗效果类似 不良反应相似，不能长期连续服用不良反应相似，不能长期连续服用可逆的质子泵抑制剂可逆的质子泵抑制剂 H+/K+-ATP酶的钾离子部位有两个酶的钾离子部位有两个与钾离子结合而活化的部位与钾离子结合而活化的部位,钾离子高亲和力部位钾离子高亲和力部位与氢离子交换而输出钾离子部位与氢离子交换而输出钾离子部位,钾离子低亲和力钾离子低亲和力部位部位
26、与酶的高亲和力部位作用，产生可逆性抑制：（正在开与酶的高亲和力部位作用，产生可逆性抑制：（正在开发）发）SCH32651ONNNH2SK&F96067NHNOO三三.其它其它 枸橼酸铋钾枸橼酸铋钾 为组成不定的含铋复合物为组成不定的含铋复合物,含铋量为含铋量为35.0%38.5%保持胃粘膜保持胃粘膜2.止吐药止吐药Antiemtic （自学）（自学）正常的呕吐是人的本能正常的呕吐是人的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁而剧烈的呕吐，可能会导致频繁而剧烈的呕吐，可能会导致 失水失水 电解质紊乱电解质紊乱 酸碱平衡失调酸碱平衡失调 营养障碍营养障碍 严
27、重的呕吐会发生食管贲门粘膜裂伤严重的呕吐会发生食管贲门粘膜裂伤呕吐对症治疗呕吐对症治疗 某些疾病导致的呕吐必需进行对症治疗某些疾病导致的呕吐必需进行对症治疗 妊娠妊娠 癌症病人的放射治疗癌症病人的放射治疗 癌症病人药物治疗癌症病人药物治疗止吐药止吐药 可阻断呕吐的神经反射环可阻断呕吐的神经反射环 反射环受多种神经递质的影响反射环受多种神经递质的影响组胺组胺乙酰胆碱乙酰胆碱多巴胺多巴胺5-5-羟色胺羟色胺止吐药的类型止吐药的类型 抗组胺受体止吐药抗组胺受体止吐药 (马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪 苯海拉苯海拉明明)抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药 (盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多)治疗运动性的恶
28、心，呕吐治疗运动性的恶心，呕吐 抗多巴胺受体止吐药（氯丙嗪）抗多巴胺受体止吐药（氯丙嗪）抗抗5-羟色胺受体止吐药羟色胺受体止吐药 (5-HT3拮抗剂拮抗剂)抗抗5-羟色胺受体止吐药羟色胺受体止吐药 (5-HT3拮抗剂拮抗剂)近年来发现影响呕吐的反射环近年来发现影响呕吐的反射环5-HT3主要主要分布在肠道分布在肠道 在中枢神经系统分布少在中枢神经系统分布少 特别适用于癌症病人的呕吐治疗特别适用于癌症病人的呕吐治疗其它止吐药其它止吐药 组胺受体、乙酰胆碱受体、多巴胺受体组胺受体、乙酰胆碱受体、多巴胺受体 在体内分布广泛在体内分布广泛 生理作用较复杂生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途许多
29、这些受体的药物兼有其它用途如：氯丙嗪、氢溴酸东莨菪碱、甲如：氯丙嗪、氢溴酸东莨菪碱、甲氧氯普胺氧氯普胺一一.5-HT3拮抗剂拮抗剂 5-羟色胺羟色胺(5-HT)是一种神经递质，也是是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能一种自身活性物质，具有多种生理功能 发现发现5-HT受体有多种亚型受体有多种亚型:5-HT1受体、受体、5-HT2受体、受体、5-HT3受体受体N NN NH H2 2H HO OH H发现发现 20世纪世纪70年代初，无意中发现甲氧氯普胺年代初，无意中发现甲氧氯普胺在高剂量时可以对抗顺铂引起的动物犬在高剂量时可以对抗顺铂引起的动物犬(雪雪貂貂)的呕吐的呕吐 以前
30、认为甲氧氯普胺是多巴胺以前认为甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮受体的拮抗剂抗剂 但止吐作用却与拮抗多巴胺但止吐作用却与拮抗多巴胺D2受体无关受体无关 大剂量为大剂量为5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂抗癌药物的致呕机制的发现抗癌药物的致呕机制的发现:80年代进一步的深入研究揭示了抗癌药年代进一步的深入研究揭示了抗癌药物的致呕机制物的致呕机制:癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小肠和延髓的肠和延髓的5-HT5-HT释放，通过与释放，通过与5-HT5-HT3 3受体受体结合，引起迷走神经兴奋，导致呕吐反结合，引起迷走神经兴奋，导致呕吐反射射.5-HT3受体拮抗剂能用于癌症
31、病人的呕受体拮抗剂能用于癌症病人的呕吐治疗吐治疗先导化合物先导化合物 以以5-HT和以甲氧氯普胺和以甲氧氯普胺(灭吐灵灭吐灵)为先导为先导化合物来开发止吐药化合物来开发止吐药 吲哚环的衍生物吲哚环的衍生物 苯甲酰胺的衍生物苯甲酰胺的衍生物N NN NH H2 2H HO OH HClH2NONNOH止吐药的开发止吐药的开发:1、以、以5-HT为先导化合物为先导化合物:类似药物类似药物 含有吲哚甲酰胺和吲哚甲酰酯的衍生物含有吲哚甲酰胺和吲哚甲酰酯的衍生物 连接的脂杂环通常是托品烷或含氮双环连接的脂杂环通常是托品烷或含氮双环 可能与早期试验得到的可能与早期试验得到的5-HT5-HT3 3受体拮抗剂
32、去甲可卡受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关因的结构有关NOOOOHH去甲可卡因NO OON托烷司琼2、以甲氧氯普胺、以甲氧氯普胺(灭吐灵灭吐灵)为先导化合物为先导化合物但在控制化疗的疗效上未能超过甲氧氯普胺但在控制化疗的疗效上未能超过甲氧氯普胺西沙必利将在促胃动力药中介绍西沙必利将在促胃动力药中介绍或同时改变苯环的上的取代基昂丹司琼昂丹司琼(Ondansetron):1,2,3,9-四氢四氢-9-甲基甲基-3-(2-甲基甲基-1H-咪唑咪唑-1-基基)-甲基甲基-4H-咔唑咔唑-4-酮酮2 21 11 193NONNN391 1H结构特点结构特点NH咔唑作用特点作用特点 1990年在法国和英国上市
33、年在法国和英国上市 Ondansetron是是高效高效、高选择性高选择性的的5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂 用于止吐的剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的用于止吐的剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1%无锥体外系副作用，毒副作用极小无锥体外系副作用，毒副作用极小对对5-HT5-HT1 1、5-HT5-HT2 2、肾上腺素、胆碱、组、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激肽、胺、神经激肽、GABAGABA等受体无拮抗作用等受体无拮抗作用临床用途临床用途 用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗助癌症病人的药物治疗 还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐还用于预防和治疗手术后的
34、恶心和呕吐2.格拉司琼格拉司琼(Granisetron):苯并吡唑苯并吡唑 甲酰胺甲酰胺 类似莨菪烷结构类似莨菪烷结构NNNONH临床用途临床用途 格拉司琼也是格拉司琼也是5-HT3受体拮抗剂，受体拮抗剂，1991年年上市上市 有效剂量小，半衰期较长，每日仅需注有效剂量小，半衰期较长，每日仅需注射一次射一次 合成较困难合成较困难3.氯波必利氯波必利:苯甲酰胺类苯甲酰胺类 5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂ClH2NOONNH二二.其它止吐药其它止吐药:抗乙酰胆碱受体止吐药抗乙酰胆碱受体止吐药 (盐酸地芬尼多盐酸地芬尼多)抗组胺抗组胺H1受体止吐药受体止吐药 (马来酸硫乙拉嗪马来酸硫乙拉嗪)盐酸地芬
35、尼多盐酸地芬尼多:(Difenidol Hydrochloride):叔醇叔醇 哌啶基哌啶基OHN.HCl临床用途临床用途 盐酸地芬尼多是抗乙酰胆碱受体止吐药盐酸地芬尼多是抗乙酰胆碱受体止吐药 可改善椎底动脉供血不足，对前庭神经系统可改善椎底动脉供血不足，对前庭神经系统有调节作用有调节作用 对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用 有止吐和抑制眼球震颤作用有止吐和抑制眼球震颤作用 可用于运动病可用于运动病 副作用小，在抗晕和止吐的同时，无抗组胺、副作用小，在抗晕和止吐的同时，无抗组胺、镇静及麻醉强化等作用镇静及麻醉强化等作用3.促动力药促动力药(自学自学)Proki
36、netics 促动力药是促使胃肠道内容物向前移动促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物的药物 临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病,如反流症状、反流性食管炎、消化不良、如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等肠梗阻等常用药物常用药物:甲氧氯普胺甲氧氯普胺(多巴多巴胺胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂)多潘立酮多潘立酮(外周性多巴胺外周性多巴胺D2受体拮抗受体拮抗剂剂)西沙必利西沙必利(可能是激活了可能是激活了5-HT4受体受体)红霉素红霉素(抗生素类抗生素类)一一.西沙必利西沙必利(Cisapride):H2O.HFONONOOClNH2结构特点结构特点作用特点作
37、用特点 Cisapride可选择性刺激肠肌间神经丛的可选择性刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱的释放，通过胆碱能神经系统乙酰胆碱的释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动起作用，促进食管、胃、肠道的运动 Cisapride 的作用可能是激活了的作用可能是激活了5-HT4受受体体临床用途临床用途 Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效有效，对反流病有效 Cisapride广泛用于各种以胃肠动力广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病障碍为特征的疾病 有致心律失常的副作用及与多种药有致心律失常的副作用及与多种药物作用，故国外已取消其上市物作用，故国外
38、已取消其上市二二.甲氧氯普胺甲氧氯普胺(Metoclopramide):又名：胃复安又名：胃复安 灭吐灵灭吐灵ClH2NONNOH结构特点结构特点临床用途临床用途 Metoclopramide为中枢性和外周性多巴为中枢性和外周性多巴胺胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂 Metoclopramide具有促动力作用和止吐作用具有促动力作用和止吐作用 于于20世纪世纪60年代上市，为第一个用于临床的促动力药年代上市，为第一个用于临床的促动力药 Metoclopramide临床用于改善糖尿病性胃轻瘫和特发性临床用于改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良有效胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡
39、性消化不良有效 甲氧氯普胺大剂量用于止吐甲氧氯普胺大剂量用于止吐 现发现多巴胺现发现多巴胺D2受体和受体和5-HT3受体的分布相似受体的分布相似 大剂量使用多巴胺大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际上起着受体拮抗剂实际上起着5-HT3受体拮抗剂的作用受体拮抗剂的作用 有中枢神经系统的副作用有中枢神经系统的副作用(嗜睡等嗜睡等)三三.多潘立酮多潘立酮(Domperidone):吗丁啉吗丁啉 由比利时杨森由比利时杨森 HNNONNONClH苯并咪唑酮环苯并咪唑酮环苯并咪唑酮环苯并咪唑酮环哌啶环哌啶环临床用途临床用途 Domperidone 为外周性多巴胺为外周性多巴胺D2受体拮抗剂受体拮抗剂 Dom
40、peridone促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠的运动，正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠的运动，协调幽门的收缩，也能增强食道的蠕动和食道下协调幽门的收缩，也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力。对小肠和结肠平滑肌无作用端括约肌的张力。对小肠和结肠平滑肌无作用 临床治疗适应症与临床治疗适应症与Metoclopramide相似。用于促相似。用于促进胃动力和止吐进胃动力和止吐4.肝胆疾病辅助治疗药物肝胆疾病辅助治疗药物(自学自学)Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases一一.肝病辅助治疗药
41、肝病辅助治疗药:肝脏病变可由病毒、细菌、原虫等病原体感染肝脏病变可由病毒、细菌、原虫等病原体感染,或因毒素、化学药品的损害，遗传基因的缺陷所或因毒素、化学药品的损害，遗传基因的缺陷所所致代谢障碍及自身免疫抗体异常引起所致代谢障碍及自身免疫抗体异常引起 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变变 病毒性肝炎的发病率最高，危害最大。至今尚无病毒性肝炎的发病率最高，危害最大。至今尚无特效药物以减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞特效药物以减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生再生 “保肝药物保肝药物”1.联苯双酯联苯双酯(Bifendate)4,4、-二甲氧基
42、二甲氧基-5,6,5,6-二次甲二氧二次甲二氧-2,2-二二甲酸甲酯联苯甲酸甲酯联苯OOOOOOOOOO1 12 24 45 56 61 12 24 45 56 6,结构特点结构特点理化性质理化性质 1.性状性状:联苯双酯为白色结晶性粉末，无臭联苯双酯为白色结晶性粉末，无臭无味无味 在氯仿中易溶，在乙醇或水中几乎在氯仿中易溶，在乙醇或水中几乎不溶不溶 有方片状和棱柱状两种结晶，有方片状和棱柱状两种结晶，熔点熔点不同但药理作用相同不同但药理作用相同2.鉴别反应鉴别反应:含酯基含酯基:联苯双酯的异羟肟酸铁盐试验联苯双酯的异羟肟酸铁盐试验暗紫色暗紫色 与与作用，再与作用，再与作用作用,生成生成产物产
43、物异羟肟酸盐异羟肟酸盐 含亚甲二氧基含亚甲二氧基:与浓硫酸反应，产生甲醛与浓硫酸反应，产生甲醛,加变色酸加变色酸 紫红色紫红色 含联苯基含联苯基:有特征的紫外吸收有特征的紫外吸收进行定性定量分析进行定性定量分析体内代谢体内代谢 剂型采用滴剂剂型采用滴剂 代谢途径代谢途径:临床用途临床用途 Bifendate是我国在研究中药五味子仁的乙是我国在研究中药五味子仁的乙醇提取物的基础上得到的醇提取物的基础上得到的“保肝药物保肝药物”能降低血清中的能降低血清中的谷丙转氨酶谷丙转氨酶，增强肝脏的，增强肝脏的解毒功能解毒功能和肝的和肝的保护功能保护功能 临床适用于临床适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶迁延性肝
44、炎及长期谷丙转氨酶异常患者异常患者 易反弹，停止服药后，部分病人的谷丙转易反弹，停止服药后，部分病人的谷丙转氨酶会升高，继续用药仍有效氨酶会升高，继续用药仍有效2.水飞蓟宾水飞蓟宾(Silibinin)OHOOHOOOOHOOHOH结构特点结构特点临床用途临床用途 Silibinin有改善肝功，稳定肝细胞膜的作有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用用 临床上适用于急、慢性肝炎，早期肝硬临床上适用于急、慢性肝炎，早期肝硬化，肝中毒等化，肝中毒等二二.胆病辅助治疗药胆病辅助治疗药:胆汁酸的肝肠循环可促进脂肪和脂溶性胆汁酸的肝肠循环可促进脂肪和脂溶性维生素的吸收维生素的吸收 许多疾病可干扰肝肠循环，干扰肝脏
45、由许多疾病可干扰肝肠循环，干扰肝脏由胆固醇合成胆汁酸胆固醇合成胆汁酸 利胆药可刺激肝脏增加胆汁的分泌，利利胆药可刺激肝脏增加胆汁的分泌，利于胆系疾患的治疗于胆系疾患的治疗 胆病辅助治疗药可用于急慢性肝炎的治胆病辅助治疗药可用于急慢性肝炎的治疗疗熊去氧胆酸熊去氧胆酸(Ursodeoxychlolic Acid)熊去氧胆酸存在于胆汁中熊去氧胆酸存在于胆汁中 熊去氧胆酸具有利胆作用熊去氧胆酸具有利胆作用 临床上用于治疗胆固醇结石及预防药物临床上用于治疗胆固醇结石及预防药物性结石的形成性结石的形成OHOHOHHHOHHH本章重点药物【掌握】西咪替丁、奥美拉唑【熟悉】抗溃疡药的结构类型及作用机制；雷尼替丁【了解】法莫替丁
