1、糖尿病肾病治疗进展糖尿病肾病治疗进展慢性肾慢性肾脏脏病病(CKD)(CKD)患病率患病率美国人群美国人群CKDCKD患病率患病率15.115.1日本日本2020岁以上人群岁以上人群CKDCKD患病率患病率1313中国中国2020岁以上人群岁以上人群CKDCKD患病率患病率10.1-13.510.1-13.5中国中国67%CKD67%CKD患者初诊时患者初诊时SCr2mg/dlSCr2mg/dl2糖尿病肾病治疗进展糖尿病肾病是美国人群中导致尿毒症的首位原发病因糖尿病肾病是美国人群中导致尿毒症的首位原发病因 USRDS 2009糖尿病糖尿病高血压高血压肾小球肾炎肾小球肾炎多囊肾多囊肾3糖尿病肾病治
2、疗进展中国人群糖尿病与糖耐量异常的患病率中国人群糖尿病与糖耐量异常的患病率（1980-2001980-2008 8）1980198119941995199620022008糖尿病糖尿病糖耐量异常糖耐量异常National Diabetes Research Group.Chin J Int Med 20:678,1981Pan XR,et al.Diabetes 20:1664,1997;Gu D,et al.Diabetologia 46:1190,2003Wenying Yang et al:N Engl J Med march 25,2010 1090-11014糖尿病肾病治疗进展Ada
3、pted from Breyer JA et al.Am J Kid Dis 1992;20(6):535.Time(yrs)052030DMDM发病时间发病时间 蛋白尿蛋白尿 出现出现ESRD结构开始改变结构开始改变肾小球基底膜逐渐增厚、肾小球基底膜逐渐增厚、系膜基质增加系膜基质增加 高血压高血压临床肾病临床肾病 血肌酐升高血肌酐升高,GFRGFR下降下降肾病初期肾病初期高滤过高滤过,微量白蛋白尿微量白蛋白尿,血压开始升高血压开始升高临床前期肾病临床前期肾病糖尿病肾病发病进程糖尿病肾病发病进程5糖尿病肾病治疗进展糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病的自然病程随着随着GFR下降下降时间GFRESRD
4、高血压高血压BP时间基底膜基底膜足细胞足细胞足突足突损伤的内损伤的内皮细胞皮细胞富含白蛋白滤液富含白蛋白滤液蛋白尿蛋白尿白蛋白渗漏白蛋白渗漏GFR 心血管死亡心血管死亡风险风险CV Risk(fold )20151051 0 20 40 60 80 1006糖尿病肾病治疗进展大约有大约有55%55%糖尿病糖尿病门诊患者合并并发症门诊患者合并并发症Biao X,Pan CY,Ji LN,et al.CODIC2,2007,发病率最高的三种并发症发病率最高的三种并发症中国中国2 2型糖尿病患者并发症情况型糖尿病患者并发症情况7糖尿病肾病治疗进展中国中国DMDM微量白蛋白尿患病率微量白蛋白尿患病率O
5、verall Prevalence3,141,012,443,50,05,010,015,020,025,030,035,040,045,050,0DiagnosticPercentageMacroMicroFINNormalDEMANDDEMAND研究：中国人群研究结果研究：中国人群研究结果 N=5143N=51438糖尿病肾病治疗进展发生心血管事件发生心血管事件肾功能丧失导致肾衰竭肾功能丧失导致肾衰竭-尿毒症尿毒症CVDCKDn已经成为人类死亡原因中的第已经成为人类死亡原因中的第5 59 9位位n日益成为国民经济的沉重负担日益成为国民经济的沉重负担9糖尿病肾病治疗进展ESRDESRD已成为
6、沉重的社会问题已成为沉重的社会问题未得到有效未得到有效治疗的病人治疗的病人有效治疗有效治疗的病人的病人398213114613305010015020025030035040045020012006201120162021PM Population人口增加人口增加 1.2%/1.2%/年年透析人口增加透析人口增加15%/15%/年年我国透析人数预测我国透析人数预测中国中国ESRD(ESRD(尿毒症尿毒症)现状现状约约100多万人多万人约约20万人万人10糖尿病肾病治疗进展01020304050 CKD CKD患者死亡的数量远超过患者死亡的数量远超过进展到终末期肾病的患者数量进展到终末期肾病的患
7、者数量Keith DS et al.Arch Intern Med 2004;164:659-6631.119.51.324.319.945.7234K/DOQI CKD 分期分期患者患者%对对27,998例例CKD患者进行为期最长患者进行为期最长66个月的随访个月的随访 终末期肾病终末期肾病死亡死亡CVDCKD11糖尿病肾病治疗进展慢性肾脏病慢性肾脏病(CKD)(CKD)进展分期与治疗策略进展分期与治疗策略 CKD死亡死亡并发症并发症(CVD)正常正常肾脏损伤肾脏损伤肾功能衰竭肾功能衰竭GFR下降下降高危人群高危人群 12糖尿病肾病治疗进展2012 KDOQI指南推荐的主要内容 糖尿病肾病的
8、一般血糖管理糖尿病肾病的一般血糖管理 糖尿病和糖尿病和CKD患者血脂的管理患者血脂的管理 血压正常的糖尿病患者蛋白尿的管理血压正常的糖尿病患者蛋白尿的管理 13糖尿病肾病治疗进展糖尿病肾病的一般血糖管理糖尿病肾病的一般血糖管理 建议糖尿病（包括DKD）糖化血红蛋白的控制目标为7%，来预防和延缓伴有CKD的糖尿病微血管并发症。（1A）不推荐具有低血糖风险的患者糖化血红蛋白控制目标7%。（2C）14糖尿病肾病治疗进展P=0.03P0.01P0.01P=0.05P=0.02Over 10 years,HbA1c was 7.0%(6.2-8.2)in the intensive group(n=2,
9、729)vs HbA1c was7.9%(6.9-8.8)in the conventional group(n=1,138).T2DM严格血糖控制与终点事件严格血糖控制与终点事件UKPDS研究研究-33-25-21-16-12-50-40-30-20-10012年时微量白蛋白尿年时微量白蛋白尿微血管并发症微血管并发症视网膜病变视网膜病变心肌梗死心肌梗死任何任何DM终点终点%相对风险下降相对风险下降 15糖尿病肾病治疗进展HgbA1c and Diabetes End PointsUKPDS研究研究16糖尿病肾病治疗进展BMJ 2011;343:d4169 doi:10.1136/bmj.d4
10、16917糖尿病肾病治疗进展BMJ 2011;343:d4169 doi:10.1136/bmj.d4169研究发现，研究发现，1 1型糖尿病和型糖尿病和2 2型糖尿病、型糖尿病、CKDCKD患者，患者，HbA1cHbA1c水平和死亡风险之间存在水平和死亡风险之间存在U U型关系，当型关系，当HbA1c6.5%HbA1c8.08.0持续超过持续超过4 4年，死亡率显著增加；高糖化血红蛋年，死亡率显著增加；高糖化血红蛋白水平时，血清肌酐、白水平时，血清肌酐、ESRD,CVDESRD,CVD事件及住院率均会成倍增加。透析或肾移植事件及住院率均会成倍增加。透析或肾移植的糖尿病患者继续血糖控制可能获益
11、于减少眼睛及神经并发症。的糖尿病患者继续血糖控制可能获益于减少眼睛及神经并发症。18糖尿病肾病治疗进展糖尿病和糖尿病和CKD患者血脂的管理患者血脂的管理 推荐使用降低推荐使用降低LDL-C的药物（他汀或他汀联合依的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿病和泽替米贝）来降低糖尿病和CKD患者动脉粥样硬患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（化事件，其中包括肾移植患者；（1B）不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗（物治疗（1B）19糖尿病肾病治疗进展推荐使用降低推荐使用降低LDL-C的药物（他汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿的药物（他
12、汀或他汀联合依泽替米贝）来降低糖尿病和病和CKD患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（患者动脉粥样硬化事件，其中包括肾移植患者；（1B）最新临床试验表明，降低糖尿病和CKD患者LDL-C的水平可降低减少心血管事件。心脏和肾脏保护研究（SHARP）一项大型随机对照试验：9438名年龄大于40岁CKD患者，接受辛伐他汀20mg/日+依泽替米贝10mg/日或安慰剂，随访五年，其中33%肾透析患者，23%合并糖尿病，一半患者接受辛伐他汀20mg/日+依泽替米贝10mg/日，一半接受安慰剂；试验发现：治疗组相比于安慰机组，主要动脉粥样硬化事件结局如（冠心病死亡、心肌梗死、脑梗塞）发生率降低17%；
13、20糖尿病肾病治疗进展不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物不推荐接受透析治疗的糖尿病患者起始他汀类药物治疗（治疗（1B）德国糖尿病透析工作室（4D），一项大型临床随机对照试验：2776名血液透析患者（其中26%患有糖尿病）分别接受瑞舒伐他汀10mg/日和安慰剂；研究发现，治疗组并没有在减少心血管事件（死亡、心肌梗塞、梗塞性脑中风）具有优越性，但却使出血性脑卒中的风险增加5倍。（肾功衰时高血压、血小板功能障碍，尿激酶、肝素使用导致纤溶亢进、凝血因子、等的活力改变、维生素K吸收障碍？）21糖尿病肾病治疗进展SHARP:Eligibility History of chronic kidne
14、y disease not on dialysis:elevated creatinine on 2 occasions Men:1.7 mg/dL(150 mol/L)Women:1.5 mg/dL(130 mol/L)on dialysis:haemodialysis or peritoneal dialysis Age 40 years No history of myocardial infarction or coronary revascularization Uncertainty:LDL-lowering treatment not definitely indicated o
15、r contraindicated22糖尿病肾病治疗进展Lipid Profile at initial randomisationLipid fractionsNot on dialysisOn dialysisAll patientsNumber analysed6149(96%)2895(95%)9044(96%)Total cholesterol(mmol/L)5.04.64.9LDL cholesterol(mmol/L)2.92.62.8HDL cholesterol(mmol/L)1.11.11.1Triglycerides(mmol/L)2.32.32.3Apolipoprot
16、ein B(mg/dL)999296Apolipoprotein AI(mg/dL)136129134Am Heart J 2010;160:785-794.e10 doi:10.1016/j.ahj.2010.08.012112 mg/dL23糖尿病肾病治疗进展0 1 2 3 4 5 Years of follow-up 0 5 10 15 20 25 Proportion suffering event(%)Risk ratio 0.83(0.74 0.94)Logrank 2P=0.0022 Placebo Eze/simv SHARP:Major Atherosclerotic Eve
17、nts24糖尿病肾病治疗进展 Risk ratio&95%CIPlaceboEze/simvEze/simv better Placebo better(n=4620)(n=4650)Non-dialysis(n=6247)296(9.5%)373(11.9%)Dialysis(n=3023)230(15.0%)246(16.5%)Any patient526(11.3%)619(13.4%)16.5%SE 5.4 reduction(p=0.0022)0.6 0.8 1.0 1.2 1.4 SHARP:Major Atherosclerotic Eventsby renal status a
18、t randomizationNo significant heterogeneity between non-dialysis and dialysis patients(p=0.25)-20%2010 ASN,Denver(eGFR=27)NNT=41Baigent,Lancet 2011;June online25糖尿病肾病治疗进展Preliminary and confidential analyses,not for citation or publicationSimva/Eze betterPlacebo betterBaigent,Lancet 2011;June online
19、-22%CKD3-25%CKD4CKD5-18%26糖尿病肾病治疗进展对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者不推荐使用ACEI或或ARB药物（药物（1A）新研究证实：对于对血压正常，无蛋白尿的糖尿病患者，使用ACEI或ARB药物，并不能阻止微量蛋白尿的发生。一项连续4-5年的研究证实：阻断RAS系统的因子并不能阻止血压正常、无蛋白尿的1型糖尿病患者微量蛋白尿发生和糖尿病肾小球硬化发生。27糖尿病肾病治疗进展建议血压正常且尿蛋白建议血压正常且尿蛋白30 mg/g的糖尿病患者使用的糖尿病患者使用ACEI或或ARB药物；（药物；（2C）还没有一项长期研究显示RAS
20、阻断因子能够延缓血压正常的糖尿病和有微量蛋白尿患者的CKD进展。对于血压正常的糖尿病患者，RAS阻断因子能够延缓微量蛋白尿的进展，但是甚至在RAS阻断因子治疗2年甚至更长时间后撤退药物，蛋白尿会很快增加，这项观察提出了治疗持久性影响基础疾病进展的问题。28糖尿病肾病治疗进展Time(yrs)052030糖尿病糖尿病 蛋白尿出现蛋白尿出现ESRDESRDRENAAL临床糖尿病肾病临床糖尿病肾病糖肾初期糖肾初期临床前期糖肾病临床前期糖肾病IRMA 2 IDNTRAS阻断剂使阻断剂使T2DM多个阶段获益多个阶段获益Nielsen.Diabetes 1994Leibovitz.KI suppl 199
21、4Bakris.KI 1996MARVALMosconi L 1992Lebovitz H 1994Lacourciere Y199329糖尿病肾病治疗进展30糖尿病肾病治疗进展31糖尿病肾病治疗进展32糖尿病肾病治疗进展 对于微量蛋白尿和GRF下降的患者，强有力证据证明：ACEI有益于有益于1型型糖尿病，糖尿病，ARB有益于有益于2型糖尿病型糖尿病GFR下降（包括下降（包括GFR下降的速度和基础血清下降的速度和基础血清肌酐的增高）和肌酐的增高）和ESKD，但是这些患者几乎没有是正常血压的。此外，还没，但是这些患者几乎没有是正常血压的。此外，还没有长期研究，探讨有长期研究，探讨ACEI对对2型
22、糖尿病和型糖尿病和ARBs对对1型糖尿病患者的肾保护效型糖尿病患者的肾保护效应。应。33糖尿病肾病治疗进展Evidence for use of ACE Inhibitors in type 1 and type IIDiabetes mellitus with microalbuminuria34糖尿病肾病治疗进展ACEI in Type I DM with microalbuminuria Mathiesen ER9091(4yr)Captopril vs placeboACE-I postponed nephropathyEuropean MAStudy GroupDBP 90-95 S
23、BP 140-145 92(2yr)Captopril vs placeboCaptopril impedes progression to macroalbuminuriaNorth American MA Study Group 140/9095(2yr)Captopril vs placeboLess progression of MA,preserves CrClMA Captopril Study Group DBP 90-95 SBP 140-160 96(2yr)Captopril vs placeboReduces risk of DNindependent of BP low
24、eringEUCLIDDBP 75-90 SBP 155 97(2yr)Lisinopril vs placeboSlows progression of renal diseaseItalian MA Study Group DBP 75-90 SBP 115-140 98(3yr)Lisinopril,nifedipine vs placeboLisinopril and Nifedipine both delays onset of DN35糖尿病肾病治疗进展AuthorsDur.(yrs)nyearBPTreatmentResultsSano T4621996150/90Enalapr
25、il vs no rxDecrease microalbuminuriaRavid M5931993903 yrsEnalapril vs AHAEnalapril prevents DN and preserve GFR betterMosconi L 1992DBP 90-10427 moEnalapril vs NitrendipineBoth lowers AER and improves GFRVelussi MSBP 140 DBP 90-114 3 yrsCilazapril vs AmlodipineBoth lower AER to similar extentUKPDSSB
26、P 150 DBP 85Enalapril vs atenololBoth equally effectiv37糖尿病肾病治疗进展Evidence for use of ARB in type 1 and type IIDiabetes mellitus with microalbuminuria38糖尿病肾病治疗进展ARB in Type I DM with microalbuminuria No well conducted studies39糖尿病肾病治疗进展ARB in normotensive type 2 DM with microalbuminuria Viberti G et
27、al.MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan(MARVAL)Study Investigators.Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus:a blood pressure-independent effect.Circulation 2002;106(6):672-840糖尿病肾病治疗进展Incidence of Diabetic Nephropathy(%)03612182224201201164154139195195
28、167161148194194180172159129142150364549Placebo(n)Irbesartan 150 mg(n)Irbesartan 300 mgMonths of Follow-upPlacebo150 mg ofirbesartan300 mg ofirbesartanP0.001 for difference between 300 mg irbesartan group and placeboIRMA II:Incidence of Progression to Diabetic Nephropathy42糖尿病肾病治疗进展Are ARBs superior
29、to ACE inhibitorsin DM with microalbuminuria?43糖尿病肾病治疗进展44糖尿病肾病治疗进展45糖尿病肾病治疗进展46糖尿病肾病治疗进展47糖尿病肾病治疗进展48糖尿病肾病治疗进展糖尿病糖尿病CKD患者胰岛素或口服药物剂量调整患者胰岛素或口服药物剂量调整 肠促胰岛素类似物 49糖尿病肾病治疗进展格列齐特 格列吡嗪，美吡达格列齐特 达美康瑞格列奈，诺和龙那格列奈 双胍类吡格列酮 阿卡波糖 50糖尿病肾病治疗进展 二甲双胍：二甲双胍：研究中发现GFR在 30 60 ml/min/1.73m2 范围水平的患者继续接受二甲双胍治疗发生乳酸中毒的几率仍相当稀少，
30、甚至在慢性充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病、严重肝病发生乳酸中毒的几率都非常小；以前以GFR 60ml/min/1.73m2做为禁用二甲双胍的截点，目前看来是有争议的，新的报道提议，将GFR 30ml/min/1.73m2做为停用二甲双胍的临床指针，这一建议已被英国药典所采纳。噻唑烷二酮类药物（吡格列酮和罗格列酮）噻唑烷二酮类药物（吡格列酮和罗格列酮）由于由肝脏代谢并且不导致低血糖，因此可用于CKD患者，然而由于其可导致水钠储留限制了其使用范围，因此不用于进展期的心衰和CKD；同时研究发现其可增加骨折风险及骨质流失，因此慎用于肾性骨营养不良患者。因研究发现罗格列酮罗格列酮可增加心血管事件风险，
31、2010年9月美国FDA限制罗格列酮使用，o4.4.6我们推荐我们推荐CKDG1-G3a期者可继续使用二甲双胍；期者可继续使用二甲双胍；G3b期使用要评估；期使用要评估；G4-G5期要停止使用。期要停止使用。(1C)KDIGO51糖尿病肾病治疗进展他汀类药物剂量调整他汀类药物剂量调整 治疗的新目标试验（TNT）报道称：对具有糖尿病和CKD、或已有动静脉疾病的546名患者进行治疗跟踪调查五年后发现，阿托伐他汀80mg/日相对于10mg/日，对心血管事件二级预防更有益；但肌病的风险也会相应增加，尤其当患者肾功能减退的情况下；SHARP 试验关于这一问题的观点是：通过低剂量斯伐他汀（20mg/日）联
32、合依泽替米贝（10mg/日）达到减低平均LDL-C为1mmol/L的水平。52糖尿病肾病治疗进展 2011年6月，美国FDA发表声明，由于高剂量辛伐他汀（80mg/日）增加肌病的风险，限制高剂量辛伐他汀（80mg/日）使用，斯伐他汀80mg/日仅能用于采用该剂量治疗12周或更长时间未发生肌病的患者。同时与其他某些药物使用时，其他药物应减少剂量（如钙通道阻断剂、胺碘酮等）53糖尿病肾病治疗进展ACEI和ARBs药物应用1.关于正常血压、微量蛋白尿糖尿病患者的ACEI和ARBs目标剂量是未知的，工作组建议以不出现副作用或不良事件（如高钾血症、急性肾功损害）的治疗高血压的最大剂量为批准剂量。2.不推荐ACEI和ARBs联合应用。3.妊娠早期使用ACEI和ARB类药物对胎儿有危害（例如：新生儿急性肾功能损伤;肺毒性;颅骨发育不全，先天性畸形包括心血管系统，中枢神经系统和肾脏），尽管最近的很多研究没有证实这些风险，但FDA采纳了这些风险，妊娠早期前三个月不使用这类药物。54糖尿病肾病治疗进展声 明 该临床实践指南旨在提供信息帮助决策，而不是提供唯一治疗标准，在实际操作过程中，临床医师可根据患者个体化原则进行适当的变化；55糖尿病肾病治疗进展56糖尿病肾病治疗进展
