1、主主 要要 内内 容容v糖尿病肾病的流行病学v糖尿病肾病的分期及发病机制v糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20221糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20222美国糖尿病肾病美国糖尿病肾病20年的发病趋势年的发病趋势de Boer IH,Rue TC,Hall YN,etal.Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney diseasein the United StatesJ.JAMA.2011.305(24):2532-9.糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20223肾活检病人中糖尿病肾病逐年增加肾活检病人中糖尿
2、病肾病逐年增加糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20224糖尿病肾病各阶段转归糖尿病肾病各阶段转归 Vupputuri S.,Nichols G.A.,Lau H.,et al.Risk of progression of nephropathy in a population-based sample with type 2 diabetesJ.Diabetes Rea Clin Pract.2011,91(2):246-52.糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20225主 要 内 容v糖尿病肾病的流行病学v糖尿病肾病的分期及发病机制v糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202
3、26糖尿病肾病分期糖尿病肾病分期Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K,etal.Pathologic classification of diabetic nephropathyJ.J Am Soc.2010,21(4):556-63.糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20227如何判断糖尿病肾病的分期？如何判断糖尿病肾病的分期？Tervaer TW,Mooyaart AL,Amannk K,etal.Pathologic classification of diabetic nephropathyJ.J Am Soc.2010,21(4):556-63.糖尿病肾病诊
4、治进展王坚10/11/20228I 型型 (n=16)II 型型(n=16)Biesenbach et al.;Nephrol Dial Transplant(9),1994.糖尿病肾病的进展速率糖尿病肾病的进展速率基线时蛋白尿基线时蛋白尿 500 mg/24 小时和平均小时和平均 SCr 为为1.0 mg/dl糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20229糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病的自然病程糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202210糖尿病肾病的自然病程 糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202211影响糖尿病肾病病程的因素影响糖尿病肾病病程的因素Alwakeed JS,Isnani A
5、C,Alsuwaida A,et al.Factors affecting the progression of diabetic nephropathy and its complications:a single-center experience in Saudi ArabiaJ.Ann Saudi Med.2011,31(3):236-42.糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202212糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关糖尿病患者蛋白尿程度与肾功能恶化直接相关糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202213糖尿病肾病发病机制糖尿病肾病发病机制糖尿病糖尿病 高血糖高血糖IGF-1、N
6、OAGE肾小球细胞代谢异常肾小球细胞代谢异常肾小球血流动力学异常肾小球血流动力学异常入球小动脉扩张入球小动脉扩张出球小动脉收缩出球小动脉收缩肾小球高压肾小球高压GBM电电荷失衡荷失衡PKC活化活化多羟基化合多羟基化合物代谢物代谢细胞凋细胞凋亡亡TGF-、Ang、ROS 肾小球硬化肾小球硬化基因多态性基因多态性糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202214遗传因素在遗传因素在DN中的作用中的作用v血管紧张素转换酶（ACE）基因多态性 ID型与DN发生有关v醛糖还原酶（AR）基因多态性 E2等位基因使AR表达增加，AR活性增加使山梨醇在细 胞内大量产生v葡萄糖转运蛋白（GluT）基因多态性 使Gl
7、uT1合成和活性增加v载脂蛋白（Apo）基因多态性 ApoE防止DN发生 ApoH促进DN发生糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202215微量白蛋白尿的筛查糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202216 对一些高危人群尿中出现白蛋白，即使是在对一些高危人群尿中出现白蛋白，即使是在“正常正常”范围，其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高，范围，其肾脏病和心血管疾病的风险也要大大增高，而且尿白蛋白在而且尿白蛋白在25 g/min水平，就有预测肾脏疾病水平，就有预测肾脏疾病风险的意义风险的意义 对于一个病程超过对于一个病程超过5年的年的1型糖尿病和诊断为型糖尿病和诊断为2型糖尿病型糖尿病患者，如果
8、尿白蛋白在患者，如果尿白蛋白在“正常正常”上限，肾小球肾小球上限，肾小球肾小球滤过率的测定有助于诊断滤过率的测定有助于诊断 糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202217糖尿病肾病患者肾活检病理诊断结果分析（南京（南京 N=104）N=104n%Diabetic nephropathy7572.12Non-diabetic renal disease2927.88IgA nephropathy1918.27Membranous nephropathy76.73Membranoproliferative glomerulonephritis10.96Amyloidosis10.96Vasculi
9、tis10.96糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202218 糖尿病肾病肾小球早期病变糖尿病肾病肾小球早期病变肾小球肥大肾小球肥大弥漫系膜区增宽弥漫系膜区增宽（系膜细胞增生，细胞外（系膜细胞增生，细胞外 基质积聚）基质积聚）GBMGBM病变病变 足细胞病变足细胞病变 内皮细胞病变内皮细胞病变糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202219 正常对照正常对照 肾小球肥大肾小球肥大糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202220肾小球系膜区增宽、细胞增生、基质增加肾小球系膜区增宽、细胞增生、基质增加 糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202221George Jarad.JCI 2006；116(8
10、):2272-2279GBM增厚增厚、通透性增加通透性增加糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202222足细胞：肾小球滤过屏障的关键构件足细胞：肾小球滤过屏障的关键构件足细胞蛋白尿足突滤过膜糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202223糖尿病肾病肾小球足细胞病变糖尿病肾病肾小球足细胞病变ACBA.对照对照B.白蛋白尿白蛋白尿C.蛋白尿蛋白尿D.大量蛋白尿大量蛋白尿DSu Jian,Liu Zhi-Hong,et al.2010糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202224(A)Comparison of p o d o c y t e d e n s i t y among patients
11、with different degrees of proteinuria.(B)Correlation between the podocyte density and t h e d e g r e e o f proteinuria.(C)Correlation between podocyte number and the degree ofproteinuria.Su Jian,Liu Zhi-Hong,et al.2010糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202225足细胞：肾小球硬化的启动环节足细胞：肾小球硬化的启动环节肾小球结构破坏肾小球结构破坏早期肾小球硬化早期肾小球硬化晚期
12、肾小球硬化晚期肾小球硬化足细胞损伤足细胞损伤糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202226糖尿病肾病肾小球晚期病变糖尿病肾病肾小球晚期病变系膜溶解，微血管瘤形成系膜溶解，微血管瘤形成 肾小球结节病变（肾小球结节病变（K-W结节）结节）滲出性病变滲出性病变（球囊滴，纤维蛋白帽）（球囊滴，纤维蛋白帽）无肾小管的肾小球无肾小管的肾小球（atubular glomeruli）肾小球硬化肾小球硬化/间质纤维化间质纤维化糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202227肾小球结节样病变（K-W结节)ABA：肾小球系膜区重度增宽，基质大量增生，呈多个结节样改变，系膜细 胞数减少，甚至消失（所示），外周毛细血管袢
13、融合；B：肾小球系膜区呈结节样增宽，系膜基质疏松、淡染（所示），结节 周边可见一层或数层同心圆排列的细胞（所示）糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202228 糖尿病肾病肾小管间质病变糖尿病肾病肾小管间质病变肾小管肥大肾小管肥大TBM弥漫增厚弥漫增厚间质炎细胞浸润间质炎细胞浸润肾小管萎缩，间质纤维化肾小管萎缩，间质纤维化糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202229糖尿病肾病肾小管肥大的形成 高血糖高血糖 氧化应激（氧化应激（ROS)ATII TGFB糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202230肾小管间质病变程度影响病人预后肾小管间质病变程度影响病人预后糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20
14、2231Kriz W.,et al.Nephrol Dial Transplant 1998,13:2781-2798肾小球硬化肾小球硬化肾小管间质纤维化肾小管间质纤维化糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202232肾小球出入球小动脉病变 出出、入球小动脉入球小动脉透明变性是透明变性是DN最最常见，也是最早出常见，也是最早出现的血管病变。若现的血管病变。若上述病变发生在上述病变发生在40 mg/d)60%临床蛋白尿(300 mg/d)54%糖尿病神经病变 64%糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202240强化治疗组糖尿病肾病危险度下降强化治疗组糖尿病肾病危险度下降(DCCT)一级预防组一级预
15、防组 二级预防组二级预防组 合计合计1.微量蛋白尿微量蛋白尿 34%43%39%(UAE40 mg/d)2.持续持续(2次次)微量蛋白尿微量蛋白尿 56%61%60%3.明显微量蛋白尿明显微量蛋白尿 39%56%51%(UAE100 mg/d)4.持续持续(2次次)明显微量蛋白尿明显微量蛋白尿 54%67%65%5.临床蛋白尿临床蛋白尿 44%56%54%(UAE300 mg/d)6.严重肾病严重肾病(UAE300 mg/d,Cr70 ml/min/1.73m2)强化组强化组2例，常规组例，常规组5例例糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202241UKPDS结果：控制血糖结果：控制血糖强化治疗
16、组 总的糖尿病相关终点 12%心肌梗塞 16%微血管病变终点 25%白内障摘除 24%视网膜病变进展 21%微量白蛋白尿 33%糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202242UKPDS强化组与常规组比较强化组与常规组比较微血管病变 25%激光治疗 29%微量白蛋白尿 24%(at 9 year)33%(at 12 year)30%(at 15 year)血清肌酐增加1倍 60%(at 9 year)74%(at 12 year)糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/2022432型糖尿病患者的高血压患病率型糖尿病患者的高血压患病率高血压的定义为高血压的定义为 160/95 mmHg(WHO)或或
17、140/90 mmHg(JNC V)高血压患病率高血压患病率(%)050100世界卫生组织世界卫生组织JNC V正常白蛋白尿正常白蛋白尿(n=323)微量白蛋白尿微量白蛋白尿(n=151)大量白蛋白尿大量白蛋白尿(n=75)所有所有2型糖尿病患者型糖尿病患者(n=549)Parving et al,1996.糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202244糖尿病患者中合并高血压糖尿病患者中合并高血压即使在新诊断出的糖尿病患者中即使在新诊断出的糖尿病患者中.合并高血压会使以下情况合并高血压会使以下情况双倍双倍出现出现微量白蛋白尿左心室肥大心肌梗塞的心电图征兆和明显的心血管事件病史Kaplan,19
18、97.糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202245UKPDS：控制血压的结果：控制血压的结果严格控制血压组144/82(多下降10/5)一般控制血压154/87严格控制血压对微血管病变的益处所有微血管病变 37%(p=0.0092)视网膜病变进展（2级以上）34%(p=0.004)视力恶化 47%(p=0.004)微量白蛋白尿 29%(p=0.009)临床肾病 39%(p=0.006)糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202246UKPDS：严格降压比强化降糖的意义更大：严格降压比强化降糖的意义更大严格降压比强化降糖对心血管事件的影响0-10-20-30-40-50临床事件下降（临床事件下降
19、（%）*与强化血糖控制相比，与强化血糖控制相比，P0.05 Tight Glucose Control强化血糖控制强化血糖控制Tight BP Control严格血压控制严格血压控制中风中风任何糖尿病终点任何糖尿病终点糖尿病死亡糖尿病死亡微血管并发症微血管并发症糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202247MDRD:血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病血压控制对糖尿病及非糖尿病肾病GFR的影响的影响0-2-4-6-8-10-12-1495 98 101 104 107 110 113 116 119r=0.69;P0.05130/85140/90GFR(mL/min/year)平均动脉压平均动脉压M
20、AP(mmHg)未治疗的未治疗的高血压高血压糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202248降压药的选择降压药的选择利尿剂不作为糖尿病肾病高血压的一线用药利尿剂不作为糖尿病肾病高血压的一线用药ACEIACEIARBARBCCBCCB降低血压，减少蛋白尿降低血压，减少蛋白尿保护肾功能，首选保护肾功能，首选二氢吡啶类：扩张入球小二氢吡啶类：扩张入球小A A，肾小球内，肾小球内压升高加重蛋白尿压升高加重蛋白尿非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平非二氢吡啶类：如硫氮卓酮，尼卡地平扩张出球小扩张出球小A A，肾小球内压降低，肾小球内压降低减少蛋白尿减少蛋白尿糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202249血管
21、紧张素血管紧张素II诱导的肾损伤的机制诱导的肾损伤的机制v增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压增高血压、出球小动脉压力和肾小球囊内压v增加肾小球系膜对大分子的内流量增加肾小球系膜对大分子的内流量v增加蛋白尿增加蛋白尿v小管小管-间质损害间质损害v增加醛固酮、钠的重吸收增加醛固酮、钠的重吸收v刺激内皮素刺激内皮素TGF-TGF-、PDGFPDGF（血小板衍生生长因子）、（血小板衍生生长因子）、PAI-1PAI-1（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物（纤维蛋白溶酶原激活因子抑制物-1-1）v刺激了原癌基因的生长刺激了原癌基因的生长v增加增加NHNH3 3 产物（生长，补充）产物（生长，补充）糖尿病肾病
22、诊治进展王坚10/11/202250阻断阻断RAS在在DN治疗中的作用治疗中的作用v减少UAE，防止或延缓糖尿病肾病的发生发展v增强胰岛素敏感性，降低胰岛素抵抗，改善糖代谢v阻止肾内AT-生成，扩张出球小动脉，降低肾小球内动脉压，改善肾血流动力学v抑制AT-，从而抑制肾组织局部多种细胞因子如TGF-，PDGF等v抑制肾小球基底膜增厚，防止硫酸肝素蛋白聚糖等负电荷丢失，减低膜通透性，减少UAEv不影响性功能和自主神经功能糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202251意向治疗意向治疗LIFE:新发糖尿病新发糖尿病LosartanAtenolol初次发生事件的患者比例初次发生事件的患者比例(%)01
23、2345678910经调整的危险降低经调整的危险降低25%,p=0.001未经调整的危险降低未经调整的危险降低25%,p=0.001B Dahlof et al.Lancet 2002;359:995-1003 0 6 12 18 24 30364248546066研究月数研究月数糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202252RENAAL首要终点首要终点终末期肾病终末期肾病终末期肾病或死亡终末期肾病或死亡血清肌酐加倍血清肌酐加倍012243648月月01020304050事件事件%p=0.010危险性下降危险性下降:20%751714625375696969696969762715610347
24、424242424242012243648月月0102030事件事件%p=0.006危险性下降危险性下降:25%751692583329525252525252762689554295363636363636012243648月月事件事件%0102030762715610347424242424242751714625375696969696969p=0.002危险性下降危险性下降:28%PLPLPLP(+常规治疗常规治疗)L(+常规治疗常规治疗)P(+常规治疗常规治疗)L(+常规治疗常规治疗)P=安慰剂安慰剂 L=氯沙坦氯沙坦Brenner BM et al New Engl J Med 2
25、001;345(12):861-869.P(+常规治疗常规治疗)L(+常规治疗常规治疗)糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202253RENAAL:氯沙坦肾脏保护研究氯沙坦肾脏保护研究RENAAL 结果显示氯沙坦结果显示氯沙坦:v提供优越的耐受性提供优越的耐受性v提供经证实的肾脏保护和心血管保护益处提供经证实的肾脏保护和心血管保护益处-ESRD 危险性减少危险性减少28%-因心衰住院的危险性减少因心衰住院的危险性减少32%-蛋白尿减少蛋白尿减少35%v持续节省医疗保健费用持续节省医疗保健费用Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-869
26、.糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202254在在 2型病人中蛋白尿型病人中蛋白尿与各种原因死亡率间的关系与各种原因死亡率间的关系Gall et al.,Diabetes(44):Nov.1995.正常白蛋白尿正常白蛋白尿微量微白蛋白尿微量微白蛋白尿大量白蛋白尿大量白蛋白尿n=191n=86n=51*p0.05:正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比正常白蛋白尿与微量白蛋白尿和大量白蛋白尿相比*糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202255蛋白尿的治疗问题蛋白尿的治疗问题v近期的临床研究证实:蛋白尿较基线水平降低30%可显 著延缓肾病的进展vPARADE(Proteinuria,Alb
27、uminuria,Risk Assessment,Detection,Elimination)报告认为:降压药物应同时具备降血压和减少蛋白尿的双重功效vCCB宜在联合ACE抑制剂基础上使用 二氢吡啶类CCB在一项研究中不能降低CV事件,而在联用ACE抑制剂的研究中能降低CV事件,可能与ACE抑制剂对蛋白尿的改善有关糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202256ACE抑制剂与抑制剂与CCB对尿微量白蛋白对尿微量白蛋白的降低作用比较的降低作用比较0.400.400.200.200.000.00-0.20-0.20-0.40-0.40-0.60-0.60ACEACE抑制剂抑制剂 钙通道阻滞剂钙通道阻
28、滞剂 受体阻滞剂受体阻滞剂 对照对照蛋白尿蛋白尿白蛋白尿白蛋白尿与基线比的对数改变与基线比的对数改变相比钙通道阻滞剂，相比钙通道阻滞剂，p0.05p0.05相比对照组，相比对照组，p0.05p0.05*糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202257缬沙坦降低尿白蛋白研究缬沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL)Novartis,Data on File周周与基线相与基线相比比UAER%平均平均 氨氯地平氨氯地平缬沙坦缬沙坦048121824-60-40-20020P 0.001-8%-44%糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/20225805101520253035 P=0.001 vs.amlod
29、ipine缬沙坦缬沙坦氨氯地平氨氯地平缬沙坦降低尿白蛋白研究缬沙坦降低尿白蛋白研究(MARVAL)14.5%29.9%尿白蛋白恢复正常的患者尿白蛋白恢复正常的患者*Defined as UAER 90%10年以上存活率 5%25%糖尿病并发症 进展 进展 缓慢进展康复 差 差 良极好病人接受程度 良 良 好极好糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202275胰肾联合移植胰肾联合移植不仅是不仅是现在现在也是将也是将来较好的来较好的选择方案选择方案糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202276糖尿病肾病的治疗糖尿病肾病的治疗分期 评价 处理正常白蛋白尿 每年复查微量白蛋白尿 控制血糖（HbAlc7%
30、）/正常血压 评价心血管危险因子持续微量白蛋 密切监测血脂、血压和 加用ACEI、ARB白尿/正常血压 尿白蛋白排泄，控制血糖持续微量白蛋白 随访尿白蛋白排泄 摸索ACEI、ARB最佳剂量，把尿/持续高血压 肌酐清除率、血压 血压控制在 130/85 mmHg，考虑加用利尿剂或低盐饮食，加另一种抗高血压药蛋白尿 监测尿蛋白、血压、血脂 进一步控制血压，目标值 肌酐清除率 125/75 mmHg，可加用降脂 药，低蛋白饮食肾小球滤过率 准备透析或移植 低蛋白饮食（0.8g/kg.d）;GFR（GFR）降低 在1012ml/min时开始透析 （相当于Ccr6mg/dl）糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202277谢谢!糖尿病肾病诊治进展王坚10/11/202278
