1、l北京结核病胸部肿瘤研究所l朱莉贞耐药结核病防治1耐药种类耐药种类 耐药结核病现状耐药结核病现状耐药机制耐药机制 耐药结核病产生原因耐药结核病产生原因耐药结核病如何解决？耐药结核病如何解决？耐药结核病的治疗原则耐药结核病的治疗原则耐药结核病的综合治疗耐药结核病的综合治疗耐药结核病防治2HIV/AIDS与结核菌双重感染与结核菌双重感染致致命性的结合引发较高的死亡率命性的结合引发较高的死亡率耐药、耐多药结核病的广泛分布和耐药、耐多药结核病的广泛分布和迅速传播迅速传播 结核防治困难结核防治困难 耐药结核病防治3原发耐药原发耐药获得（继发）性耐药获得（继发）性耐药自然耐药自然耐药交叉耐药交叉耐药初始耐
2、药初始耐药耐多药耐多药 耐药结核病防治4 药物药物耐药界限耐药界限ug/ml 耐药测定浓度耐药测定浓度ug/mlH,P 1.0 1.0,10 S,K,CPM,10 10 100 R,L 50 50 250E 5 5 50TH 25 25 50耐药结核病防治5 药物药物耐药界限耐药界限ug/ml耐药测定浓度耐药测定浓度ug/mlOFLX 1.0 1.0 4.0CLA 0.125 0.125 1.0AM 1.0 1.0 4.0CPM 2.0 2.0 4.0耐药结核病防治6原发耐药原发耐药 2-41%MDR-TB 1.4%获得性耐药获得性耐药 5-100.0%MDR-TB 13%耐药结核病防治7第第
3、3次流调次流调初始：初始：28.1%耐耐HR 0.5%获得：获得：41.1%耐耐HR 0.8%第第4次流调次流调初始：初始：18.6%耐耐HR 7.6%获得获得 46.5%耐耐HR 17.1%耐药结核病防治8第第3次次(%)初始初始 获得获得H 9.6 23.5R 2.7 10.9S 11.8 20.0E 4.4 4.5第第4次次(%)初始初始 获得获得H 13.7 38.8R 10.6 28.7S 13.7 31.0E 1.9 3.9耐药结核病防治9化疗方案不合理化疗方案不合理对患者的治疗缺乏管理或管理不善对患者的治疗缺乏管理或管理不善 抗结核药物供应不足，种类不全或质量抗结核药物供应不足，
4、种类不全或质量不佳不佳 经济困难经济困难 药物研制、开发更新周期缓慢药物研制、开发更新周期缓慢 耐药结核病防治10药物联合不合理、不恰当药物联合不合理、不恰当用药剂量不足，服药方法不当用药剂量不足，服药方法不当疗程不足，间断用药疗程不足，间断用药耐药结核病防治11耐药耐药-结核菌基因突变结核菌基因突变总体总体-染色体靶基因核苷酸突变染色体靶基因核苷酸突变 形成氨基酸错位排列、影响形成氨基酸错位排列、影响 药物与靶位酶的结合药物与靶位酶的结合 耐药结核病防治12DNA指导指导RNA聚合酶（聚合酶（）R+rPOB基因基因 R+突变突变 稳定化合物稳定化合物 干扰干扰DNARNA前体物前体物RNA耐
5、药结核病防治13R+RNA聚合酶聚合酶杀菌杀菌 组成组成单链复合体单链复合体 rPoB基因编码基因编码耐药结核病防治14（KatG基因）基因）过氧化氢酶过氧化氢酶 过氧化物酶过氧化物酶 突变突变活化活化 INHH2O2杀菌杀菌 影响影响 （inhA基因）基因）分支菌酸分支菌酸细胞壁细胞壁 突变突变耐药结核病防治15H-KatG基因突变有关基因突变有关(60%)，20%与与,inhA基因基因 Z-吡嗪酰胺酶吡嗪酰胺酶pcnA基因基因 耐药结核病防治16 死亡率高，死亡率高，难以治愈难以治愈 社会经济损失巨大社会经济损失巨大 波及地域，人群广泛，危害严重波及地域，人群广泛，危害严重 直接影响我国经
6、济和社会持续、稳定直接影响我国经济和社会持续、稳定 发展。发展。耐药结核病防治17耐多药结核病治疗的难点耐多药结核病治疗的难点:缺乏新药缺乏新药缺乏综合治疗模式缺乏综合治疗模式对细菌变异缺乏细致研究？对细菌变异缺乏细致研究？耐药结核病防治18寻找可能有效的药物寻找可能有效的药物制定科学，合理化疗方案。并制定科学，合理化疗方案。并在此基础上采用在此基础上采用综合治疗综合治疗措施措施 制订耐多药结核病的治疗规划制订耐多药结核病的治疗规划-DOTS-Plus耐药结核病防治19利福霉素类：利福霉素类：共同特点：抗菌谱广（包括非结核分支杆共同特点：抗菌谱广（包括非结核分支杆菌），抗分支杆菌作用强，细胞内
7、杀菌菌），抗分支杆菌作用强，细胞内杀菌活性好。利福类之间有交叉耐药性。在活性好。利福类之间有交叉耐药性。在吸收，分布，排泄上都具有优秀药代动吸收，分布，排泄上都具有优秀药代动力学，毒副作用大体相同等特征。力学，毒副作用大体相同等特征。耐药结核病防治20利福布汀：利福布汀：达峰浓度低于利福平（达峰浓度低于利福平（EBA较较RFP差）差）与利福平间有不完全交叉耐药，与利福平间有不完全交叉耐药，对约对约1/3耐利福平耐利福平菌株敏感。菌株敏感。耐药结核病防治21KRM1648（苯恶嗪利福霉素（苯恶嗪利福霉素-Rifalazil)：抗抗TBB活性最强活性最强MIC和和MBC低于利福低于利福平，利福布汀
8、。平，利福布汀。对巨噬细胞内的结核菌抗菌活性很强，对巨噬细胞内的结核菌抗菌活性很强，因此它是最强的利福类药物因此它是最强的利福类药物。耐药结核病防治22MIC(ug/ml)MBC(ug/ml)MIC/MBC RFP 0.391.560.780.252.46 RFT 0.1950.39 0.1950.78 2.38 RFB0.030.06 0.125 4 KRM 0.0070.125 0.0070.25 2 耐药结核病防治23氟喹诺酮类：氟喹诺酮类：氧氟沙星氧氟沙星 左氧氟沙星左氧氟沙星司帕沙星司帕沙星 莫西沙星莫西沙星加替沙星（加替沙星（gatifloxacin)加伦诺沙星加伦诺沙星garen
9、oxacin(BMS-284756)耐药结核病防治24 共同特点：共同特点：抗菌谱广，对结核菌活性强。抗菌谱广，对结核菌活性强。组织渗透性强，分布广泛。杀菌，组织渗透性强，分布广泛。杀菌，抑菌作用维持时间长。与其他抗抑菌作用维持时间长。与其他抗结核药物无交叉耐药。不良反应结核药物无交叉耐药。不良反应多样化多样化耐药结核病防治25药药 物物 MIC(ug/ml)MIC50(ug/ml)MIC90(ug/ml)MBC(ug/ml)CFLX 0.50.20.52 0.54 12 OFLX 0.52.4 0.51.3 0.54 12 LVFX 0.250.5 0.250.5 1.0 1.0 SPFX
10、0.1250.5 0.25 0.5 0.25 MXFX 0.1250.5 0.25 耐药结核病防治26莫西沙星莫西沙星-MIC90 0.25ug/ml加替沙星加替沙星-MIC90 0.25ug/ml加伦诺沙星加伦诺沙星-耐药结核病防治27 羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂羟氨苄青霉素与克拉维酸复合剂 结核菌结核菌（产生）（产生）内酰胺酶内酰胺酶 （削减）（削减）羟氨苄青霉素羟氨苄青霉素抗结核活性抗结核活性 +克拉维酸克拉维酸抗结核活性抗结核活性 耐药结核病防治28特点：特点：抗结核活性仅有抑菌作用。抗结核活性仅有抑菌作用。与与EMB,OFLX联合应用时，能增强联合应用时，能增强它们的杀菌作用它们的
11、杀菌作用多以静脉滴注方式用药，价格昂贵。多以静脉滴注方式用药，价格昂贵。耐药结核病防治29 特点：特点：有良好的药代动力学特征，达峰时间有良好的药代动力学特征，达峰时间23小时，小时，表观分布容积表观分布容积226L（口服（口服250mg）256L（口服（口服500mg）不能透过血脑屏障，肾脏排泄，不能透过血脑屏障，肾脏排泄，毒性低毒性低 耐药结核病防治30与与E,B,AK,CFLX有协同作用有协同作用 联合应用获较好疗效联合应用获较好疗效 （使（使INH,RFP,EMB的的MIC下下降降432倍）倍）耐药结核病防治31l甲硝唑甲硝唑-l硫利达嗪硫利达嗪-巨噬细胞内浓度高（试管）巨噬细胞内浓度
12、高（试管）l辛烷磺乙酸胺辛烷磺乙酸胺-抑制分枝菌酸合成。抑制分枝菌酸合成。耐药结核病防治32个体化给药个体化给药执行执行DOTS-Plus规划规划：耐药结核病的治：耐药结核病的治疗需疗需依据药物敏感试验选药，制定方案依据药物敏感试验选药，制定方案监测药物敏感趋势监测药物敏感趋势有经济支持，足够费用有经济支持，足够费用耐药结核病防治33制定正确、合理化疗方案制定正确、合理化疗方案-药敏试验结果为指导药敏试验结果为指导既往用药历史和本既往用药历史和本 地区耐药情况地区耐药情况 采用未曾用过的二线药和可能敏感药。采用未曾用过的二线药和可能敏感药。疗程需疗程需21月以上，强化期长，品种多。月以上，强化
13、期长，品种多。耐药结核病防治34及时处理药物毒副反应，以保证新及时处理药物毒副反应，以保证新方案的顺利实施。方案的顺利实施。必须在完全督导下进行必须在完全督导下进行 耐药结核病防治35耐多药结核病的综合治疗耐多药结核病的综合治疗 有手术条件者、可切除耐药病灶以提高有手术条件者、可切除耐药病灶以提高治愈率治愈率介入治疗介入治疗采用合理化疗方案治疗而疗效不佳时采用合理化疗方案治疗而疗效不佳时-TDM 免疫调节剂免疫调节剂免疫治疗免疫治疗耐药结核病防治36肺结核病人外周血肺结核病人外周血 CD3CD4CD8CD4/CD8 构成肺结核构成肺结核T淋巴细胞亚群特征，淋巴细胞亚群特征，提示肺结核患者细胞免
14、疫水平低提示肺结核患者细胞免疫水平低下。下。耐药结核病防治37肺结核患者常常不能（缺乏）协助肺结核患者常常不能（缺乏）协助药物消除持留菌的免疫反应药物消除持留菌的免疫反应 免疫治疗是提高细胞免疫水平，免疫治疗是提高细胞免疫水平，提高巨噬细胞的吞噬能力对消灭持提高巨噬细胞的吞噬能力对消灭持留菌有重要意义。留菌有重要意义。耐药结核病防治38包括包括Th1 和和Th2，细胞，细胞，细胞生物学特性细胞生物学特性能分泌多种不同能分泌多种不同 的细胞因子的细胞因子 免疫学特性免疫学特性介导细胞免疫和介导细胞免疫和 体液免疫体液免疫 耐药结核病防治39Th1细胞细胞分泌干扰素分泌干扰素-(IFN)、IL-2
15、，-主要作用介导细胞免疫激活巨噬细胞主要作用介导细胞免疫激活巨噬细胞杀灭细胞内病原体，提高机体防御功能。杀灭细胞内病原体，提高机体防御功能。Th2细胞细胞分泌分泌IL-5、IL-4、IL-10介导介导体液免疫，抑制巨噬细胞激活促进感染体液免疫，抑制巨噬细胞激活促进感染发展或慢性化。发展或慢性化。耐药结核病防治40l Th1 和和Th2及及细胞因子，它们之间相互细胞因子，它们之间相互调控、彼此抑制（细胞因子间可相互诱调控、彼此抑制（细胞因子间可相互诱生）生）达到平衡。达到平衡。l 随不同条件的变化发生反应类型的漂随不同条件的变化发生反应类型的漂移或优势改变移或优势改变 耐药结核病防治41 TBB
16、 Th1优势优势 Th0 Th2优势优势 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 单核巨噬细胞单核巨噬细胞 保护性细胞因子保护性细胞因子耐药结核病防治42 TBB 机体机体Th1功能功能分泌多种细胞因子分泌多种细胞因子 免疫应答免疫应答+有效化疗有效化疗 阻止组织坏死，破坏阻止组织坏死，破坏痊愈痊愈耐药结核病防治43 Th2功能功能巨噬细胞功能巨噬细胞功能杀菌杀菌 IL-4，IL-5（保护性细胞因子分泌（保护性细胞因子分泌）免疫应答免疫应答+有效化疗有效化疗 很难阻止组织坏死，破坏很难阻止组织坏死，破坏耐药结核病防治44结核病患者、机体的保护性免疫处结核病患者、机体的保护性免疫处于劣势，单纯、有效的化疗也仍
17、然于劣势，单纯、有效的化疗也仍然不能杀灭持留菌，因此、必须采用不能杀灭持留菌，因此、必须采用免疫疗法可恢复保护性免疫。免疫疗法可恢复保护性免疫。耐药结核病防治45 免疫调节剂免疫调节剂促进或激活多种巨噬细胞促进或激活多种巨噬细胞 干扰素干扰素-(IFN)、IL-2、IL-1、肿瘤坏死因、肿瘤坏死因子（子（TNF-），抗原），抗原-特异性转移因子，特异性转移因子，母牛分支杆菌菌苗（微卡）母牛分支杆菌菌苗（微卡）参与参与 炎症反应和免疫应答。炎症反应和免疫应答。耐药结核病防治46采用免疫调节剂和细胞因子采用免疫调节剂和细胞因子分支杆菌免疫制剂分支杆菌免疫制剂其他生物制剂其他生物制剂 耐药结核病防治
18、47l型型：分枝杆菌特有的共同抗原，：分枝杆菌特有的共同抗原，介导共同的保护性免疫。介导共同的保护性免疫。l型型：为慢生长分枝杆菌抗原：为慢生长分枝杆菌抗原l型型：为速生长分枝杆菌抗原：为速生长分枝杆菌抗原耐药结核病防治48l型型：为生长分枝杆菌特异性抗：为生长分枝杆菌特异性抗原，可诱导抗体释放原，可诱导抗体释放TNF、并伴、并伴随组织损伤性反应、造成结核病随组织损伤性反应、造成结核病灶的坏死灶的坏死耐药结核病防治49含分枝杆菌共有的含分枝杆菌共有的型抗原型抗原-与人与人型分枝杆菌，型分枝杆菌，BCG具有相似的抗原具有相似的抗原性和免疫原性，性和免疫原性，无无型，型，型抗原性型抗原性无组织病理
19、无组织病理学反应，切断病理过程中组织破坏学反应，切断病理过程中组织破坏性改变性改变耐药结核病防治50具有双向调节作用具有双向调节作用低下者低下者，亢进者，亢进者母牛分枝杆菌菌苗母牛分枝杆菌菌苗激活巨噬细胞产激活巨噬细胞产生生NO,H2O2杀灭结核菌杀灭结核菌耐药结核病防治51l病情轻的患者免疫功能处于代偿的病情轻的患者免疫功能处于代偿的应激性应答状态，应激性应答状态，TBB激活激活T淋淋巴细胞（巴细胞（Th1）并分泌并分泌IL-2（IL-2R）进入血循环进入血循环与巨噬细胞结与巨噬细胞结合合增加了巨噬细胞对结核杆菌的增加了巨噬细胞对结核杆菌的杀伤能力。杀伤能力。耐药结核病防治52l病情重因结核
20、病的影响导致病情重因结核病的影响导致IL-2的的合成不同程度减少，导致上述细胞合成不同程度减少，导致上述细胞免疫功能降低，此时补充适量免疫功能降低，此时补充适量IL-2将有利于诱导将有利于诱导CD4T淋巴细胞增殖，淋巴细胞增殖，细胞免疫得以恢复和增强细胞免疫得以恢复和增强 耐药结核病防治53主张低剂量、间歇应用：主张低剂量、间歇应用：低剂量低剂量引发细胞免疫应答引发细胞免疫应答 高剂量高剂量引发混合性免疫应答引发混合性免疫应答耐药结核病防治54主张间断应用：主张间断应用：由于注射该菌苗为被动免疫范由于注射该菌苗为被动免疫范畴，其免疫功能的提高需经过刺畴，其免疫功能的提高需经过刺激激T淋巴细胞而
21、获得细胞免疫功淋巴细胞而获得细胞免疫功能的改善能的改善 故需间断应用故需间断应用耐药结核病防治55l制定含新药，敏感药，多种药物制定含新药，敏感药，多种药物联合的，长疗程方案联合的，长疗程方案 耐药结核病防治56 氟喹诺酮类药物氟喹诺酮类药物+TH/Z+AK为核心，伍以其他二线药。为核心，伍以其他二线药。耐药结核病防治57 采用以下两个方案作为核心方采用以下两个方案作为核心方案，并予以加减其他药物治疗：案，并予以加减其他药物治疗：耐药结核病防治58 3PaLZ(TH)O(V)+X/18Pa.L.TH.O(V)X 耐药结核病防治59 3L.TH(Z).V(O).AK+X /18L.TH(Z).V
22、(O)X耐药结核病防治60耐耐H,R,S:Pa.L.Z(TH).O(V)+E(AK)耐耐H.R.E:L.Z(TH).O(V).+P.AK耐药结核病防治61耐耐H.R.P:L(B).Z(TH).O(V)+AK.E耐耐H.R.TH.E:Pa.L.Z.O(V)+AK(CPM).耐耐H.R.O:Pa.L.Z.AK.V.E+X耐药结核病防治62原发耐药高地区：对新初治患者多药原发耐药高地区：对新初治患者多药联合：采用联合：采用HRZ+S或或AK 或依药敏组或依药敏组成新方案成新方案尽量采用固定剂量复合剂，便于推行尽量采用固定剂量复合剂，便于推行DOTS 耐药、耐多药患者密切接触者依药敏试耐药、耐多药患者密切接触者依药敏试验结果选择药物组成新方案。验结果选择药物组成新方案。耐药结核病防治63对失败病例要分析失败原因并对失败病例要分析失败原因并给予正确处理。给予正确处理。注意不良反应的处理注意不良反应的处理 耐药结核病防治64耐药结核病防治65
