1、肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎 肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎2 腹水是肝硬化最常见的并发症，在其病程中，约60 的代偿期肝硬化患者在10 年内发生腹水【1。腹水仅在门脉高压形成时才会出现2 ，主要与无法排泄适量的钠进入尿液有关，从而导致正钠平衡。大量证据表明，肝硬化患者肾钠漪留继发于内脏动脉血管舒张，随动脉和心肺容量受体激活导致有效动脉血容量下降，以及血管收缩神经和钠漪留系统（交感神经系统和肾素一血管紧张素一醛固酮系统）稳态激活。肾钠漪留引起细胞外液体量增加以及腹水和水肿的形成【35。肝硬化患者腹水的发生与不良预后以及生活质量的受损有关6,7。因此，腹水的患者一般应考虑转诊行肝移植。由于成功的治
2、疗可以改善转归和症状，处理肝硬化患者的腹水就有明确的理由。在2008 一2009 年期间，欧洲肝脏研究学会（ASL）理事会选择的一个专家小组举行了若干次会议，讨论并撰写了这些指南。指南根据从pubMed 检索到的已发表研究文献而撰写。指南中提及的证据和推荐意见按照GRAO 系统（推荐分级的评估，制定与评价）进行分级。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎3证据强度分为3 种水平：A，高；B，中；C，低质量证据，同时推荐意见分为2 种：强与弱（见表1）。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎4腹水患者的评估腹水患者的评估大约75的西欧或美国腹水患者有肝硬化这一基础病因。至于其余的患者，腹水可由恶性肿瘤，心脏衰竭，结
3、核，胰腺疾病，或其他各种病因所至。腹水诊断腹水诊断腹水患者的初步评估应包括病史，体格检查，腹部超声，肝功能，肾功能，血、尿电解质以及腹水分析。国际腹水俱乐部建议；无并发症的腹水，其治疗选择应与基于量化标准（见表2）的腹水分级相联系，当前指南的作者同意这一建议。无并发症的腹水无并发症的腹水肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎5 所有腹水患者在治疗之前，必需行诊断胜腹腔穿刺术，并获取适量的腹水进行分析，以排除肝硬化之外的腹水其它病因，同时排除肝硬化自发胜细菌胜腹膜炎（S 即）。当临床肝硬化诊断不清时，通过血清一腹水白蛋白梯度（SAAG）可以很容易地将门脉高压胜腹水与其它原因所致的腹水区别开来。如果SAAG
4、 多119/dl（或1 19/L)，腹水可归因于门静脉高压，这有大约97 的准确胜8,9。由于腹水总蛋白浓度低于1 59/L 的患者有增长的S 即风险，应测定腹水总蛋白浓度以评估S 即风险【10。应获取中胜粒细胞计数以排除S 即【10。所有患者应在床旁将腹水接种至血培养瓶中(1 Oml）。当诊断不清或临床疑是胰腺疾病，恶胜肿瘤或结核病时，应行其它试验如淀粉酶，细胞学，聚合酶链反应和分枝杆菌培养811。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎6推荐意见推荐意见：所有新发2 级或3 级腹水，以及所有腹水恶化或有任何肝硬化并发症的住院患者，应行诊断性腹腔穿刺术压evelAI)应行中性粒细胞计数和腹水培养（在床旁
5、接种至血培养瓶中），以排除细菌性腹膜炎(LevelAI)测定腹水总蛋白浓度是重要的，这是由于腹水蛋白浓度低于159/L 的患者发生sBp 的风险增加（L evelAI)，并且可从预防性抗生素治疗中受益（L evelAI)当临床肝硬化诊断不清，或者肝硬化患者疑是非肝硬化性腹水时，测定血清一腹水白蛋白梯度有帮助（L evel A2)肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎7肝硬化腹水形成表明预后不良。1 年的死亡率大约为40%，两年为50%7。预后不良最可靠的预测指标包括：低钠血症，低动脉压，血肌配高和低尿钠【7,12。这些参数并未包括在CTP 评分中，仅血肌配包含在终末期肝病模型（MEL。）评分当中。此外，
6、由于在肝硬化中，用于估计肾小球滤过率的血肌配有其局限胜【13 ，在腹水患者这些评分可能低估了死亡风险【14。因为在部分国家分配肝移植是基于M ELO 评分，在移植名单上腹水患者可能并未得到足够的重视，因此，需要改进的方法以评估腹水患者预后。推荐意见推荐意见由于肝硬化患者2 级或3 级腹水的形成与生存率下降有关，肝移植应视为一种潜在的治疗方案（L evelBI 腹水患者的预后腹水患者的预后肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎8肝硬化腹水患者其它肝病并发症风险高，包括顽固性腹水，SBP，低钠血症或肝肾综合征(HRS)。缺乏这些腹水相关并发症，则该腹水为无并发症腹水11。1 级或少量腹水级或少量腹水目前尚无
7、1 级腹水自然史方面的资料，也不清楚1 级或少量腹水患者发展为2 或3 级腹水有多快。2 级或中量腹水级或中量腹水中量腹水患者可在门诊治疗，而不需要住院，除非他们有其它肝硬化并发症。大部分患者肾钠排泄并无严重受损，但钠排泄相对低于钠的摄入。治疗目标是，拮抗肾钠潴留，以达到负钠平衡。这可通过减少钠摄入和服用利尿剂增加肾钠排泄来进行。虽然采取直立体位激活钠潴留系统和轻微损害肾灌注15，但不建议被迫卧床休息，因为还没有临床试验评估，是否如此做能改善腹水药物治疗的临床疗效。无并发症腹水的处理无并发症腹水的处理肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎9大约10-20的肝硬化腹水患者通过减少饮食钠盐摄入可达到负钠平衡
8、，特别是那些新发腹水的患者16,17。目前尚无比较限钠摄入与非限钠摄入的临床对照试验，并且比较不同限钠摄入方案的临床试验结果仍有争议17,18。尽管如此，目前的观点认为，饮食钠盐摄入应适量受限（约80-120mmol/天）。更严格的饮食钠盐含量减少并不必要，而且由于其可能削弱营养状况甚至有潜在的危害。没有资料支持在既往无腹水的患者中预防性限钠。仅在稀释性低钠血症患者应限制液体的摄入。限钠限钠肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎10推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎11利尿剂利尿剂肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎12 腹水治疗中一个长期存在的争论争论是，是否醛固酮拮抗剂应单独治疗还是与袢利尿剂（如
9、速尿）联合使用。两项研究评估了那种为最好的治疗方法：两项研究评估了那种为最好的治疗方法：或者每7 天逐步增加醛固酮拮抗剂剂量(100 mg/天到 400 mg/天，每次增加100 mg/天)，仅在对大剂量醛固酮拮抗剂无应答的患者加用速尿(40 mg/天到 160 mg/天，每次增加40 mg/天)，或者治疗起始即联合醛固酮拮抗剂和速尿治疗(无应答患者每7 天增加100 mg/天 和 40 mg/天；直至400 mg/天和160mg/天)24,25，这些研究显示不一致的研究结果，这可能与研究中患者人群差异有关，特别是，包括在这2 项研究中首发的腹水患者的百分比26。从这些研究中可推断出：从这些研
10、究中可推断出：联合醛固酮拮抗剂和速尿的治疗方案，用于复发的腹水患者而不是首发的腹水患者最为适当，后者从治疗开始就仅用醛固酮拮抗剂（螺内酯100mg/天），每7 天逐步增加直至400mg/天。所有患者的利尿剂剂量均应加以调整，达到无周围水肿的患者体重下降不超过0.5 kg/天，有周围水肿的患者不超过1 kg/天，以防止利尿剂诱导的肾功能衰竭和/或低钠血症27。腹水动员后，应减少利尿剂用量，维持患者轻微或无腹水状态，以避免利尿剂诱导的并发症。酒精性肝硬化患者戒酒是控制腹水的关键。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎13利尿剂治疗的并发症利尿剂治疗的并发症肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎14推荐意见推荐意见首发
11、的首发的2 级（中量）腹水患者应接受一种醛固酮拮抗剂治疗，级（中量）腹水患者应接受一种醛固酮拮抗剂治疗，例如单独安体舒通，起始100mg/天，如无应答，每7 天（每次100mg）逐步增加直至最大剂量400mg/天(Level A1)。醛固酮拮抗剂无应答的患者醛固酮拮抗剂无应答的患者，定义为每周体重下降小于2 kg，或出现高钾血症的患者。则应加用速尿，从40mg/天逐步增加直至最大剂量160mg/天（每次40mg）(Level A1)。应经常行临床及生化检测，特别是在治疗的第1 个月期间(Level A1)复发的腹水患者应予以醛固酮拮抗剂+速尿联合治疗，如上所述，根据应答情况，相继增加药物剂量(
12、Level A1)利尿剂治疗期间，推荐无水肿患者体重下降最大为0.5 kg/天，水肿患者为1 kg/天(Level A1)长期治疗的目标是；长期治疗的目标是；以最低剂量的利尿剂维持患者在无腹水状态。因此，一旦腹水已基本解决，应尽可能减少利尿剂用量及随后终止其使用(Level A1)有肾损害，低钠血症或血清钾浓度紊乱的腹水患者，有肾损害，低钠血症或血清钾浓度紊乱的腹水患者，开始利尿剂治疗应慎重，并应密切进行临床及生化监测。至于肾损害和低钠血症，其严重程度到达何种水平不应开始利尿剂治疗，目前尚无良好的证据。开始利尿剂治疗前，应纠正血清钾水平。明显肝性脑病的患者一般禁用利尿剂治疗(Level B1)
13、如有严重的低钠血症（血清钠120 mmol/L），进行性肾功能衰竭，肝性脑病恶化或丧失机能的肌肉痉挛，应停止所有利尿剂(Level B1)如有严重的低钾血症(3mmol/L)，应停用速尿。如出现严重的高钾血症（6 mmol/L）应停用醛固酮拮抗剂(Level B1)肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎153 级或大量腹水级或大量腹水3 级腹水患者首选腹腔穿刺大量放液（LVP）治疗。在3 级腹水患者当中比较LVP 与利尿剂治疗的主要研究发现总结如下30-36：(1)LVP 联合白蛋白输注较利尿剂更为有效，且显著缩短住院时间；(2)LVP+白蛋白较利尿剂更为安全，在大多数研究中，与那些利尿剂治疗患者比较，
14、LVP 治疗患者低钠血症，肾损害，肝性脑病发生率低；(3)就再入院或生存率而言，两种治疗方法之间并无差异；(4)LVP 操作过程安全，局部并发症如出血，肠穿孔风险极低37。大量放腹水与循环功能障碍有关，其特征为有效血容量减少，称为腹腔穿刺术后循环功能障碍(PPCD)31,36,38。许多不同的证据表明，肝硬化患者这种循环功能障碍和/或激活以维持循环稳态的机制有不利影响。首先，循环功能障碍与腹水迅速重新积聚有关35。其次，约20的这些患者发生肝肾综合征（HRS）和/或水潴留导致稀释性低钠血症31。再次，LVP后发生循环功能障碍的患者门脉压力增加，这可能是由于肝血管床的缩血管系统作用导致肝内阻力增
15、加39。最后，循环功能障碍的发生与生存率缩短有关36。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎16 预防循环功能障碍最有效的方法是应用白蛋白。白蛋白较其它血浆扩容剂（右旋糖酐-70，聚明胶肽）能更有效的预防PPCD36。当腹腔穿刺放腹水5L 时，右旋糖酐70（8 g/每升腹水）或聚明胶肽（150ml/每升腹水）疗效与白蛋白相似。但是，当腹腔穿刺放腹水5L 时，白蛋白较其它血浆扩容剂更为有效36。尽管白蛋白疗效更好，但是白蛋白治疗的患者与那些其它血浆扩容剂治疗的患者比较，随机试验并未显示生存率差异36,40,41，还需要更大的资料以证实白蛋白在生存率方面的益处。LVP 治疗的患者，虽然给予白蛋白的速度和时机
16、目前尚无相关研究，但缓慢给予白蛋白似乎是可取的，以避免由于潜在的肝硬化性心肌病存在可能导致的心脏超负荷，同时在LVP 结束后给予白蛋白也似乎是可取的，此时已知放去的腹水数量，并且增长的心输出量开始回到基线水平42。就替代的血浆扩容剂而言，应当注意的是，由于朊病毒传染潜在风险，在许多国家不再使用聚明胶肽。腹腔穿刺少量放液后，尽管一些事实证据表明，使用生理盐水与发生PPCD风险增加无关40，但在需腹腔穿刺放液5L 的患者中，尚无比较生理盐水与白蛋白的随机对照研究。LVP 治疗的肝硬化3 级腹水患者，使用羟乙基淀粉作为血浆扩容剂的资料很少，有部分研究关注到羟乙基淀粉诱导的肾功能衰竭43和肝淀粉存积4
17、4可能性上。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎17 此外，一项近期卫生经济分析建议，由于腹腔穿刺术后给以白蛋白在头30 天内肝脏相关并发症发生率较低，故与较为便宜的替代血浆扩容剂比较，LVP 后给以白蛋白有更好的成本效益比41。尽管LVP 是肝硬化大量腹水患者的首选治疗，重要的是应认识到，LVP 并没有解决肾钠水潴留这一根本原因。因此，LVP 治疗的患者在放腹水后需要利尿剂治疗，以防止腹水重新积聚45.LVP 应在严格的无菌条件下使用一次性无菌材料实施。一般认为，除包裹性腹水之外，LVP 没有禁忌症，虽然研究已经排除了部分亚组患者。LVP 出血并发症并不多见。在一项研究中，其中也包括了INR 1.5
18、 和血小板50 x109/L 的患者，142 例次腹腔穿刺术中仅2 例有轻微的皮肤出血46。在其它研究中，有凝血障碍的患者LVP 后出血并发症发生率亦低，并不支持出血风险和凝血障碍严重程度之间有相关性37。因此，没有资料支持在LVP 之前使用新鲜冰冻血浆或汇集血小板。然而，在许多中心，如有严重的凝血障碍（凝血酶原活动度40）和/或血小板减少（40 x109/L）则给予这些制剂。尽管如此，严重凝血障碍的患者仍应谨慎行事，有弥散性血管内凝血存在则应避免行LVP。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎18推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎19 肝硬化腹水患者使用非甾体类抗炎药（NSAIDs），如消炎
19、痛，布洛芬，阿司匹林和舒林酸，有发生急性肾功能衰竭，低钠血症和利尿剂抵抗的高度风险 47。肾小球滤过率受损是由于肾脏前列腺素合成的抑制进而导致肾灌注下降所致。因此，肝硬化腹水患者不应使用NSAIDs。这样当需要镇痛时，这些患者就受到重要的治疗限制。初步资料显示，短期使用COX-2 选择性抑制剂并不损害肾功能和利尿剂应答。不过，还需进一步研究以证实这些药物的安全性48。肝硬化腹水患者，即使是低剂量的血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）亦应避免使用，这是因为该类药物可诱导动脉低血压49和肾功能衰竭50。同样，1-肾上腺素受体阻滞剂如哌唑嗪也应十分谨慎的使用，因为尽管门静脉压力有下降，但可进一步加重肾
20、钠水滞留，导致腹水增加和/或水肿51。在心血管药物当中，潘生丁亦应谨慎使用，这是由于其可诱导肾功能损害52。在治疗细菌性感染时，应避免单独氨基糖苷类或与氨苄青霉素，头孢菌素或美洛西林联合使用，因为其肾毒性发生率高53,54。在所有住院患者中，使用造影剂诱导的肾毒性是肾功能衰竭的常见原因之一。然而，研究显示，肝硬化腹水而肾功能大致正常并不是发生造影剂诱导的肾功能衰竭的危险因素55。但是，既往有肾功能衰竭的患者，则使用造影剂导致肾功能进一步损害的可能性不能排除。腹水患者的药物禁忌症腹水患者的药物禁忌症肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎20 因为有发生进一步的钠潴留，低钠血症和肾功能衰竭的高度风险，腹水患
21、者应禁用非甾体类抗炎药（NSAIDs）(Level A1)因为增长的肾损害风险，腹水患者一般不应使用可降低动脉压或肾血流的药物，如ACEI、血管紧张素2 受体拮抗剂或1 肾上腺素受体阻滞（level A1）使用氨基糖苷类抗生素增加肾功能衰竭风险。因此，仅保留用于其它抗生素治疗无效的细菌性感染患者（level A1)无肾功能衰竭的腹水患者，造影剂的使用并不增加肾损害的风险(level B1)。有肾功能衰竭的患者则还没有充足的资料。尽管如此，造影剂仍应谨慎使用，并推荐常规使用预防肾损害的措施（level C1)推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎21肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎22 一旦腹
22、水为药物难治，患者的中位生存期约为6 个月7,56-9。因此，顽固性腹水患者应考虑肝移植。终末期肝病模型（MELD）评分系统可预测肝硬化患者的生存率60,61。然而，肝硬化腹水患者的其它因素也与不良预后有关，包括低动脉压、低血钠、低尿纳以及高Child-Pugh 评分7,57-61。顽固性腹水患者尽管MELD 评分相对较低（如18）也可能预后不良，就肝移植优先问题而言这可能是重要的14。基于这些原因，建议在MELD 评分中附加参数如血清钠14,61-5。推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎23顽固性腹水的治疗顽固性腹水的治疗肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎24LVP肝硬化腹水自发性细菌性腹
23、膜炎25TIPS肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎26肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎27荟萃分析荟萃分析五项荟萃分析，不固定的包括上述5 篇随机对照临床试验中的患者，结果几乎相似(见表5)93-97。全部荟萃分析认为，与LVP 治疗患者比较，TIPS 治疗患者3-12 个月后的腹水复发率低，肝性脑病发生率较高。三项荟萃分析显示，TIPS 组与LVP 治疗组比较生存率无差异93,94,96。一项荟萃分析发现，在排除一篇离群试验之后，TIPS 治疗患者死亡率有下降趋势95。另一项荟萃分析发现，TIPS 治疗组无肝移植的生存率增高97。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎28 由于常见外科干预、分流障碍及感染相关的
24、并发症，目前，这一方法很少用于顽固性腹水患者的治疗11。其它治疗其它治疗 在顽固性腹水的发病机制中，由于循环功能障碍和随钠水潴留神经-体液系统的激活起着重要的作用，在研究可改善循环及肾功能的药物方面兴趣日趋增加，特别是血管收缩药物和选择性抗利尿激素V2 受体拮抗剂如vaptans。血管收缩药物如1 肾上腺素受体激动剂米多君或特利加压素，可改善有或无顽固性腹水患者的循环及肾功能98-100。然而，仍未见大样本的随机对照研究报道，特利加压素需要静脉内使用，也有不便之处。在两项vaptan 使用的期研究中、萨特普坦（satavaptan）联合固定剂量的利尿剂，有与体重减轻有关的血清钠水平改善，建议该
25、药物在腹水和/或水肿中有疗效101,102。在另一项期研究中，萨特普坦的使用与LVP 后腹水复发减少有关103。然而，令人遗憾的是，在控制腹水上，期随机安慰剂对照试验，未能证实萨特普坦联合利尿剂有显著的有益疗效，并且治疗相关有增长的发病率与死亡率，其原因尚不清楚104。腹腔分流术腹腔分流术肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎29肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎30推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎31 肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎32在肝硬化腹水患者中，SBP 是一种非常常见的细菌感染10,105-7。首次报道时，其死亡率超过90%，但随早期诊断及治疗，死亡率已经降低至大约20%左右6,108.
26、。自发性细菌性腹膜炎的诊断自发性细菌性腹膜炎的诊断诊断性腹腔穿刺术：在什么人和什么时侯进行诊断性腹腔穿刺术：在什么人和什么时侯进行?SBP 的诊断是基于诊断性腹腔穿刺术10。所有肝硬化腹水患者均有SBP 风险，门诊患者SBP 占1.3-3.5%109,110，住院患者为10%109。近半数SBP 发作是在入院时，剩下的在住院期间发生10。SBP 患者可有随后表现之一患者可有随后表现之一10,109,111：(1)局部症状和/或腹膜炎表现：腹痛，腹部压痛，呕吐，腹泻，肠梗阻；(2)全身炎症表现：高热或低热，寒战，白细胞计数异常，心动过速和/或呼吸急促；(3)肝功能恶化；(4)肝性脑病；(5)休克
27、；(6)肾功能衰竭；和(7)消化道出血。然而，需要重点指出的是，SBP 可以无临床症状，特别是在门诊患者109,110。自发性细菌性腹膜炎（自发性细菌性腹膜炎（SBP）肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎33腹水细胞学分析腹水细胞学分析肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎34 当培养阳性时（40%的病例），最常见的病原菌包括革兰氏阴性菌（GNB），通常为大肠杆菌，和革兰氏阳性球菌（主要为链球菌和肠球菌）10,105-8。近期一项研究显示，30%分离的革兰氏阴性菌对喹诺酮耐药，且30%对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑耐药106。70%喹诺酮耐药的GNB 也对甲氧苄啶/磺胺甲恶唑耐药106。诺氟沙星治疗患者与既往未治疗患者
28、比较，由喹诺酮耐药的GNB 引起的SBP 发生率更高106。不论是否已行诺氟沙星预防性治疗，在SBP 患者，对头孢类药物耐药的GNB 发生率均低106。诺氟沙星预防性治疗的患者，可发生革兰氏阳性球菌引起的SBP10,106-8。最后，在社区感染（革兰氏阴性菌占优势）与院内感染（革兰氏阳性菌占优势）之间，细菌感染的流行病学亦不相同106.患者腹水中性粒细胞计数250/mm3(250 x 106/L)且培养阴性为培养阴性的SBP10,115。其临床表现类似于培养阳性的SBP 10,116，两者治疗方法相似。部分患者为“细菌性腹水”，其腹水培养阳性，但有正常的腹水中性粒细胞计数250/mm3(250
29、 x 106/L)10。在一些患者，其细菌性腹水是源于腹腔外感染而导致腹水细菌定植。这些患者通常有感染的一般症状与体征。另一些患者，细菌性腹水是由于自发性的腹水细菌定植，可无临床症状，或者有腹痛或发热。在部分患者，特别是那些无症状者，细菌性腹水为暂时性、自发性、可逆性腹水细菌定植，另一部分患者，主要是有症状的患者，细菌性腹水可能是发生SBP 的第一步10。腹水培养腹水培养肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎35 已有的胸水感染，称之为自发性细菌性脓胸，临床并不常见，尽管其确切的发病率尚不清楚112。其诊断基于胸腔穿刺术后获取的胸水分析。迄今为止最大的观察研究报道，当胸水分析显示培养阳性且中性粒细胞计数
30、250/mm3(250 x 106/L)或者培养阴性而中性粒细胞数计数500/mm3(500 x 106/L)，并且无肺部感染，可诊断为自发性细菌性脓胸117。75%的患者胸水在血培养瓶中培养为阳性117。50%的自发性细菌性脓胸患者合并有SBP117。自发性细菌性脓胸自发性细菌性脓胸肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎36继发性细菌性腹膜炎继发性细菌性腹膜炎 由于腹腔内器官穿孔或炎症，少数肝硬化患者可发生腹膜炎，而被称为继发性细菌性腹膜炎。其与SBP 的鉴别十分重要，有局部腹部症状或体征，腹水培养发现多种细菌，腹水中性粒细胞计数非常高和/或腹水蛋白浓度高，或者那些治疗不充分应答的患者，应疑诊继发性细
31、菌性腹膜炎112。疑是继发性细菌性腹膜炎的患者应行恰当的放射学检查，如CT 扫描112。也建议使用其它的检查，如腹水葡萄糖或乳酸脱氢酶测定，以助于继发性细菌性腹膜炎的诊断112。然而，在这种情况下，有关这些检查的特异性及敏感性的资料非常有限。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎37推荐意见推荐意见所有肝硬化腹水患者入院时均应行诊断性腹腔穿刺术以排除SBP。有消化道出血，休克，发热或其它全身炎症征象，消化道症状，以及肝功能和/或肾功能恶化，和肝性脑病的患者，也应行诊断性腹腔穿刺术（level A1）SBP 的诊断是根据显微镜下腹水中性粒细胞计数250/mm3(250 x 106/L)(Level A1)
32、。目前还没有充足的资料，推荐使用自动细胞计数或试纸用于SBP 的快速诊断。腹水培养常常为阴性，甚至在血培养瓶中培养亦如此，它并不是SBP 诊断所必需的，但在指导抗生素治疗中重要（level A1）。在开始抗生素治疗之前，所有疑诊SBP 的患者均应行血培养（level A1）部分患者可出现腹水中性粒细胞计数250mm3(250 x 106/L)，但腹水培养阳性，这种情况称之为细菌性腹水。如患者有全身炎症或感染征象，应予以抗生素治疗（level A1），否则，当培养结果回报为阳性时，患者应行第二次腹腔穿刺术，重复的腹水中性粒细胞计数250/mm3(250 x 106/L)的患者，应按照SBP 一样
33、治疗，其它患者（如中性粒细胞计数250mm3）应随访（level B1）自发性细菌性脓胸可使肝性胸水复杂化。有胸腔积液和疑是感染的患者，应行诊断性胸腔穿刺术，并将胸水接种于血培养瓶中培养（level A1）。其诊断是根据胸水培养阳性且中性粒细胞计数升高250/mm3(250 x 106/L)或者培养阴性而中性粒细胞计数500/mm3(500 x 106/L)，并排外肺炎（level B1）疑是继发性细菌性腹膜炎的患者应行适当的放射学检查，如CT 扫描（level A1）。不推荐使用其它的检查，如腹水葡萄糖或乳酸脱氢酶检测，用于继发性细菌性腹膜炎的诊断（level B1）肝硬化腹水自发性细菌性腹
34、膜炎38自发性细菌性腹膜炎的治疗自发性细菌性腹膜炎的治疗 经验性抗生素治疗诊断SBP 后必须立即开始经验性抗生素治疗，无需腹水培养结果10,107。不应将有潜在肾毒性的抗生素（如氨基糖苷类）作为经验性治疗药物10。头孢噻肟，一种三代头孢菌素，广泛用于SBP 患者，这是由于其覆盖大多数致病菌，以及治疗期间腹水中药物浓度高118-22。77%-98%的患者可消除感染。4g/天和8g/天的疗效相似 119。5 天疗程和10 天疗程疗效相同123（见表6）。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎39肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎40肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎41推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎42无
35、感染性休克的SBP 可加剧有严重肝功能不全、肝性脑病和1 型肝肾综合征(HRS)患者的循环功能恶化121,126,127，即使感染消除，住院死亡率仍约有20%121,126。一项有关头孢噻肟治疗的SBP 患者的随机对照研究显示，与单独头孢噻肟治疗比较，加用白蛋白（诊断时输注1.5g/Kg，第3 天输注1g/Kg）可显著降低1 型HRS 的发病率（自30%降至10%），死亡率从29%降至10%。基线血清胆红素68umol/L(4mg/dl)或肌酐88umol/L(1mg/dl)的患者白蛋白治疗更为有效，基线血清胆红素68umol/L 和肌酐88umol/L 的患者静脉白蛋白是否有效还不清楚，这是
36、因为两组患者1 型HRS 的发生率非常低（未用白蛋白组7%，白蛋白组0%）121。SBP 患者的非随机研究也显示：诊断SBP 时有中度肝功能衰竭而无肾功能不全的患者，其肾功能衰竭发病率和死亡率非常低128-30。尚不清楚晶体液或人工胶体是否能够替代白蛋白以预防SBP 患者的HRS。白蛋白可改善SBP 患者的循环功能，而等效剂量的羟乙基淀粉却没有类似的有益效果131。显然，还需要进一步研究，以评估白蛋白以及其它扩容剂在SBP 治疗中的疗效。在有进一步资料完成之前，输注白蛋白显示在SBP 治疗中是一种有价值的辅助方法。无感染性休克的无感染性休克的SBP 患者白蛋白输注患者白蛋白输注肝硬化腹水自发性
37、细菌性腹膜炎43 大约30%单独抗生素治疗的SBP 患者发生HRS，其生存率差。使用白蛋白（诊断时1.5g/Kg，第3 天1g/Kg）可减少HRS 发病率，并改善生存率(Level A1).。尚不清楚静脉白蛋白在基线血清胆红素68umol/L 和肌酐88umol/L 的亚组患者是否有效(Level B2)。在有更多的资料可兹利用之前，推荐所有发生SBP 的患者，均应使用广谱抗生素和静脉白蛋白治疗（level A2）。推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎44由于大多数SBP发作被认为是肠道革兰氏阴性菌易位所致，理想的预防性药物应该是安全、经济，并能有效减少肠道这些致病菌数量而又能维持保护
38、性的厌氧菌群（选择性肠道除污）108。考虑到费用高以及不可避免发生细菌耐药的风险，使用预防性抗生素必须严格限制在有高危SBP的患者，3类高危人群被发现：类高危人群被发现：(1)急性消化道出血的患者；(2)腹水总蛋白浓度低并且既往无SBP病史的患者（一级预防）；和(3)既往有SBP病史的患者（二级预防）。自发性细菌性腹膜炎的预防自发性细菌性腹膜炎的预防肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎45 细菌感染，包括SBP，是肝硬化急性消化道出血患者的一个主要问题，发生于25%-65%的消化道出血患者132-141。晚期肝硬化和/或大出血的患者细菌感染的发病率特别高138,139。另外，静脉曲张破裂出血的患者出现
39、细菌感染与止血失败 142,143，再出血136,138和住院死亡率139,143-5增加有关。预防性抗生素可防止消化道出血患者发生感染10,107,108，并减少再出血率144。一项包括5 篇有关消化道出血患者研究132,134,135,137,140的荟萃分析显示，预防性抗生素显著减少严重感染（SBP 和/或败血症）的发病率与死亡率。诺氟沙星是一种不易被胃肠道吸收的喹诺酮类药物，对革兰氏阴性菌有抗菌活性，而对革兰氏阳性菌和厌氧菌无作用，使用诺氟沙星（400 mg/12 h 口服7 天）行选择性肠道除污是预防消化道出血患者细菌感染最常用的方法 10,107,134。近年来，肝硬化细菌感染的流
40、行病学已有改变，SBP 和由喹诺酮类耐药菌引起的其它感染发病率增加（见上）106,146,147。另外，消化道出血患者许多感染为革兰氏阳性菌所致，可能与这些患者实施侵入性操作有关106。近期一项研究，比较口服诺氟沙星与静脉头孢曲松预防有消化道出血和晚期肝硬化（至少具有下列2 点；腹水，严重营养不良，脑病，或胆红素3 mg/dL）患者的细菌感染，显示头孢曲松较诺氟沙星更为有效的预防感染148。急性消化道出血的患者急性消化道出血的患者肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎46 有消化道出血和严重肝脏疾病的患者（见内文），预防性抗生素首选头孢曲松，而肝脏疾病较轻的患者，可使用口服诺氟沙星或可供替代的口服喹诺酮
41、类药物，以预防SBP 发生（level A1）。推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎47腹水总蛋白含量低且既往无腹水总蛋白含量低且既往无SBP 病史的患者病史的患者腹水蛋白浓度低(10g/L)和/或高血清胆红素水平的肝硬化患者发生首次SBP 风险高10,149-52。一些研究评估了诺氟沙星在既往无SBP 病史的患者中的预防作用（表7）153-157。一项初步随机对照开放性试验，在109 例肝硬化腹水总蛋白水平15 g/l 或血清胆红素2.5 mg/dl 的患者，比较连续性诺氟沙星一级预防性治疗与仅住院期间诺氟沙星预防性治疗154，显示连续治疗组SBP 发病率下降但有更多的肠道耐诺氟沙星
42、菌群。在另一项研究，107 例腹水总蛋白水平15g/L 的患者被随机双盲分为接受诺氟沙星（400mg/天，6个月）或安慰剂155，应注意的是，收入标准不包括严重肝功能衰竭，主要终点是发生GNB感染，结果显示诺氟沙星显著减少发生GNB 感染的概率，但在发生SBP 可能性或生存率上并无显著影响，然而，在这项研究中，样本大小并不是精心策划以用于检测生存率方面的差异。在第三项研究中，68 例肝硬化腹水蛋白低（15g/L）合并有晚期肝功能衰竭Child-Pugh评分9 有血清胆红素水平3mg/dl 或肾功能损害（血清肌酐水平1.2mg/dl，血尿素氮水平25mg/dl，或血清钠水平130mEq/L）的患
43、者被包含进一项随机双盲安慰剂对照试验，并随机接受诺氟沙星（400 mg/天，12 个月）或安慰剂156，实验的主要终点是3 个月和1年的生存率，显示诺氟沙星显著改善3 个月的生存率(94%vs 62%;p=0.03)，但1 年生存率无显著差异(60%vs 48%;p=0.05)，使用诺氟沙星显著降低SBP(7%vs 61%)和HRS(28%vs41%)1 年发生率。在第四项研究中，100 例腹水总蛋白水平15g/L 的患者被包含进一项随机双盲安慰剂对照试验，随机接受环丙沙星（500 mg/天，12 个月）或安慰剂157，收入的患者有中度肝功能衰竭（安慰剂与环丙沙星组Child-Pugh 评分分
44、别为8.3 1.3 与 8.5 1.5），主要终点是发生SBP，结果显示，虽然环丙沙星组有2 例（4%）发生SBP 而安慰剂组有7例（14%），但并无显著差异，此外，无SBP 的概率也无显著差异(p=0.076)，接受环丙沙星的患者仍然维持无细菌感染的概率更高(80%vs 55%;p=0.05)，接受环丙沙星的患者1 年生存率也更高(86%vs 66%;p 0.04)，尽管如此，样本大小并不是精心策划以用于检测生存率方面的差异，不能排除II型误差，而且也未确定抗生素一级预防的期限。肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎48肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎49一项随机双盲安慰剂对照实验显示，在严重肝脏疾病（见
45、内文）并腹水蛋白15 g/L，且既往无SBP 病史的患者，诺氟沙星（400mg/天）降低SBP 风险和改善生存率。因此，这些患者应考虑长期诺氟沙星预防性治疗(Level A1)中度肝脏疾病并腹水蛋白浓度15 g/L，且既往无SBP 病史的患者，喹诺酮类药物在预防SBP 或改善生存率上的疗效尚未明确。在这一领域还需进一步研究。推荐意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎50 SBP 发作后生存的患者，1 年累积复发率约为70%108，SBP 发作后1 年生存率为30-50%，2 年生存率降至25-30%。因此，SBP 发作后康复的患者应考虑肝移植。仅有的一项随机双盲安慰剂对照试验显示，既往有SB
46、P 发作的患者使用诺氟沙星(400mg/天，口服)治疗158.，SBP 复发率由68%降至20%，由GNB 导致的SBP 发生率由60%降至3%，生存率并不是本研究的终点。在一个开放随机研究中，分别使用诺氟沙星400mg/天和芦氟沙星400mg/周预防SBP 复发，显示1 年SBP 复发率分别为26%与36%(p=0.16)159，诺氟沙星治疗肠杆菌导致的SBP 更为有效(0%vs 22%,p=0.01)。三项其它的研究评估了环丙沙星、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑、诺氟沙星的疗效，但是他们的研究包括既往有或无SBP发作史的患者153,160,161，所有的研究显示预防抗生素治疗减少SBP 发病率。是否
47、所有既往有SBP 的患者，应该不间断的使用抗生素预防直至肝移植或死亡，或者在肝脏疾病有改善的患者治疗能被终止，尚不能确定。既往有既往有SBP 的患者的患者肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎51SBP 发作后康复的患者再发SBP 的风险高，在这些患者，预防性抗生素治疗降低SBP复发风险。诺氟沙星（(400 mg/天 口服）是治疗首选(Level A1)。可供替代的抗生素包括环丙沙星（750 mg/周 口服）或复方磺胺甲基异恶唑（800mg 磺胺甲恶唑和160mg 甲氧苄啶，每日一次，口服），但证据并无诺氟沙星充足(Level A2)SBP 后康复的患者长期生存率差，应考虑肝移植(Level A1)推荐
48、意见推荐意见肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎52 如前所述,长期抗生素预防（一级或二级）可导致GNB 对喹诺酮类药物甚至甲氧苄啶/磺胺甲恶唑耐药106。此外，接受长期抗生素预防SBP 的患者出现革兰氏阳性菌感染的可能性增加156,162。这强调有必要限制预防性抗生素治疗，而仅用于有SBP 最高风险的患者。通常建议发生喹诺酮类耐药菌感染的患者应终止喹诺酮类药物预防，然而，尚无资料支持这一观点。长期抗生素预防的问题：长期抗生素预防的问题：肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎53失代偿期肝硬化患者中常见低钠血症，这与继发于非渗透性抗利尿激素分泌增加导致的无溶质水排泄受损有关，相对于钠潴留而言，导致不成比例的水潴
49、留163-166。肝硬化当血钠浓度下降低于130 mmol/L 时即可定义为低钠血症163。但是，在一般的患者人群，按照近期有关低钠血症的指南，血钠浓度下降小于135 mmol/L 也应视为低钠血症167。肝硬化患者可发生2 种类型的低钠血症：低血容量性和高血容量性，高血容量性低钠血症最为常见，以血清钠水平低且有细胞外液体量增加，腹水和水肿为特征。可自发性发生或为过量的低渗液体（如5%葡萄糖）的结果，或者继发于肝硬化并发症，特别是细菌感染。相反，低血容量性低钠血症较为少见，以血清钠水平低而无腹水和水肿为特征，最常见于过度利尿剂治疗之后。在肝硬化中，血清钠浓度是预后的一个重要指标，出现低钠血症与
50、生存率受损有关64,65,168-74。而且，低钠血症与增长的发病率特别是神经系统并发症有关，并降低肝移植术后生存率175-177，虽然有关生存率方面的研究其结果显示并不一致。低钠血症：低钠血症：肝硬化腹水自发性细菌性腹膜炎54 一般认为，血清钠低于130 mmol/l 时应治疗。虽然血清钠水平多少时应开始治疗还没有良好的证据 低血容量性低钠血症的治疗，包括钠摄入和确定致病因素（通常为利尿剂过度使用），在本指南中未作进一步考虑。治疗高血容量性低钠血症的关键是诱导负水平衡，目标是使机体过多的水量正常化，以改善血钠浓度。标准的治疗是限制液体摄入，但很少有效。临床经验显示，尽管在改善血钠浓度上很少有
