1、六十年代后期左旋多巴引入的治疗六十年代后期左旋多巴引入的治疗大大改善症状大大改善症状延长患者寿命，降低死亡率延长患者寿命，降低死亡率l运动波动运动波动l 剂末现象剂末现象l 开关现象开关现象l 冻结现象冻结现象l异动症异动症l 峰剂量异动症峰剂量异动症l 双相异动症双相异动症l 肌张力障碍肌张力障碍2000545%异动Rascol等30%异动1996250%剂末DATATOP56%异动1994540%剂末Montastruc等55%异动1994541%剂末Hely等54%异动1986652%剂末Roewe等25%异动1984510%波动Rajout等年代观察时间（年）发病率研究 问题问题1:左
2、旋多巴存在神经毒左旋多巴存在神经毒性性氧自由基对神经元的损害？氧自由基对神经元的损害？争论争论1 有毒性：实验室：对培养的有毒性：实验室：对培养的多巴胺能神经元具有毒性。多巴胺能神经元具有毒性。无毒性：左旋多巴治疗的病无毒性：左旋多巴治疗的病人其纹状体浓度远低于实验室给人其纹状体浓度远低于实验室给予的浓度，而且培养的多巴胺神予的浓度，而且培养的多巴胺神经元缺乏正常脑所应有的防护。经元缺乏正常脑所应有的防护。争论争论2 有毒性：有毒性：部分研究显示，部分研究显示，L-增加了对和增加了对和6 处理的动处理的动物模型的神经元损害。物模型的神经元损害。无毒性：无毒性：部分研究结果相部分研究结果相反，增
3、加了神经元恢复。反，增加了神经元恢复。争论争论3 无毒性：在正常人和正无毒性：在正常人和正常啮齿类动物中，给予大剂常啮齿类动物中，给予大剂量未引起多巴胺能神经元损量未引起多巴胺能神经元损害。害。有毒性：这不代表的情有毒性：这不代表的情况，时黑质处于氧化应激状况，时黑质处于氧化应激状态，防御机制受损，而正常态，防御机制受损，而正常的防御机制完好。的防御机制完好。目前的结论：没有确切的目前的结论：没有确切的证据表明证据表明 对对 患者的黑质神经元患者的黑质神经元具有毒性作用，具有毒性作用，从临床看，增从临床看，增加左旋多巴治疗改善了残障，加左旋多巴治疗改善了残障，延长了患者寿命，因此尽管还延长了患
4、者寿命，因此尽管还不能排除存在毒性的可能，不能排除存在毒性的可能，但但还不能单纯还不能单纯 因为这个原因而限因为这个原因而限制该药的使用。制该药的使用。l问题问题2：左旋多巴使用的原则：左旋多巴使用的原则l 细水长流，不求全细水长流，不求全效效l 体外实验证据：体外实验证据：l 高剂量高剂量100-250增加培养增加培养l的多巴胺神经元死亡。的多巴胺神经元死亡。l 低剂量低剂量50减少培养的减少培养的l神经元死亡，增加神经元数目。神经元死亡，增加神经元数目。l使用大剂量使用大剂量l长期使用长期使用l发病年龄轻者，发病年龄轻者，70岁以上发岁以上发病者很少发生病者很少发生l纹状体多巴胺能末梢丧失
5、，使多纹状体多巴胺能末梢丧失，使多巴胺贮存、释放调节功能减退巴胺贮存、释放调节功能减退l间歇性给予短半衰期的多巴胺能间歇性给予短半衰期的多巴胺能药物药物自然自然在突触内浓度恒定在突触内浓度恒定对受体的刺激是持续的对受体的刺激是持续的生理性的生理性的非自然非自然在突触内浓度呈脉冲样在突触内浓度呈脉冲样受体受到的刺激是间歇受体受到的刺激是间歇性的性的非生理性的非生理性的0500100015002000250030003500400045005000090180270360450540630720常规的治疗常规的治疗时间时间()血浆中的左旋多巴血浆中的左旋多巴()F .2000;15(3):127.
6、左旋多巴左旋多巴正常l间歇性给予灵长类模型，引起了疗间歇性给予灵长类模型，引起了疗效减退。效减退。l和短效的多巴胺激动剂比长效多巴和短效的多巴胺激动剂比长效多巴胺激动剂在处理的猴模型中更易引胺激动剂在处理的猴模型中更易引起异动症。起异动症。l同样短效的多巴胺激动剂，当按持同样短效的多巴胺激动剂，当按持续方式给药时，异动症消失。续方式给药时，异动症消失。l在猴在猴 模型中，模型中，脉冲样给予脉冲样给予 L-L-，使得与异动症使得与异动症 的的 发发 生有关的基因（如和生有关的基因（如和)上调。上调。l寻找交叉点：取得较好疗效又寻找交叉点：取得较好疗效又l 不引起异动不引起异动l增加服用次数，每日
7、剂量不变增加服用次数，每日剂量不变l改用控释剂型改用控释剂型 l加用其他药物，减少多巴用量加用其他药物，减少多巴用量l加用加用l问题问题3：在起用时是否一开始就：在起用时是否一开始就给予控释剂型？给予控释剂型？l 缘由：临床证实：在长期缘由：临床证实：在长期服用后出现运动波动，服用后出现运动波动，改用长改用长效的控释剂型可以控制或改善运效的控释剂型可以控制或改善运动波动的症状。动波动的症状。l不应一开始就用控释剂型不应一开始就用控释剂型l（；）l 理由：理由：l 1.改用控释剂型改用控释剂型,需增加剂量需增加剂量的的30%。l 2.价格昂贵。价格昂贵。l 3.没有提供额外的临床改善。没有提供额
8、外的临床改善。一项前瞻双盲对照研究显示，一项前瞻双盲对照研究显示，早期病人单用控释片和普通片在早期病人单用控释片和普通片在运动并发症的发生及发生时间上运动并发症的发生及发生时间上没有差异。没有差异。l问题问题4：早期病人在出现功：早期病人在出现功能损害需症状治疗是首选：能损害需症状治疗是首选：l 1.?l 2.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂?多巴胺激动剂多巴胺激动剂多巴胺激动剂多巴胺激动剂能够直接刺激多能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初构可能部分与多巴胺相似。最初作为作为 的辅助用药用于晚期出现的辅助用药用于晚期出现运动并发症的
9、患者。运动并发症的患者。l直接作用于受体直接作用于受体l循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞循环中的血浆氨基酸不与激动剂竞争性吸收，及转运到脑内。争性吸收，及转运到脑内。l上市的激动剂半衰期长，提供持续上市的激动剂半衰期长，提供持续性刺激性刺激(1/2=1-3h，溴隐亭，溴隐亭 48h)l不进行氧化代谢，不产生自由基不进行氧化代谢，不产生自由基l目前推荐在临床诊为目前推荐在临床诊为 后首先使用激后首先使用激动剂动剂可以减少并发症的发生。可以减少并发症的发生。一项研一项研究显示，运动并发症发生率：究显示，运动并发症发生率：培高利特组治疗一年后为培高利特组治疗一年后为6.1%，3年后为年后为16.3%组
10、治疗一年后为组治疗一年后为18.5%，3年后年后为为32.9%l起始治疗者不管是否加用，异动起始治疗者不管是否加用，异动症的发生率（症的发生率（20%）明显低于）明显低于（45%）起始治疗者。）起始治疗者。l单用者异动症的发生率（单用者异动症的发生率（5%）明显低于单用组（明显低于单用组（36%）l非麦角类非麦角类D2和和D3受体激素受体激素l一项对比研究（一项对比研究（2年，双盲随机）年，双盲随机）l 组最终平均剂量组最终平均剂量2.78l 48%加用开放性剂量加用开放性剂量264l 组组 平均剂量平均剂量509l （36%加用开放性）加用开放性）l试验终点时运动波动发生率试验终点时运动波动
11、发生率l 组组 28%l 组组 51%l试验终点时异动症发生率试验终点时异动症发生率l 组组 10%l 组组 31%长效的激动剂提供了持续的多巴胺能长效的激动剂提供了持续的多巴胺能刺激刺激长效的激动剂如溴隐亭、减少运动并长效的激动剂如溴隐亭、减少运动并发症的发生率发症的发生率间歇给予短效激动剂如或间歇给予短效激动剂如或208能迅速引能迅速引起异动症与类似起异动症与类似短效激动剂持续给药时运动并发症减短效激动剂持续给药时运动并发症减少少实验室证据实验室证据与相比，溴隐亭和明显降低处理的猴与相比，溴隐亭和明显降低处理的猴模型异动症模型异动症 的发生率和严重程度。的发生率和严重程度。激动剂能保护培养
12、的多巴胺能神经元激动剂能保护培养的多巴胺能神经元避免左旋多巴和避免左旋多巴和 6的毒性作用的毒性作用 能保护黑质神经元增加转基因鼠的存能保护黑质神经元增加转基因鼠的存活率活率l减少了用量，使介导的氧化代谢产减少了用量，使介导的氧化代谢产物减少到最小程度物减少到最小程度l刺激刺激D2自身受体，减少了多巴胺合自身受体，减少了多巴胺合成和代谢成和代谢l抗毒性作用和自由基清除作用抗毒性作用和自由基清除作用l提供了受体介导的抗凋亡作用提供了受体介导的抗凋亡作用l恢复纹状体多巴胺能能力，减少的恢复纹状体多巴胺能能力，减少的谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性谷氨酸的过度活动及其兴奋性毒性l多数医生选择从小剂量开
13、始多数医生选择从小剂量开始l 逐渐确定到适宜剂量，以避逐渐确定到适宜剂量，以避l 免各种近期副作用。免各种近期副作用。l多巴胺激动剂的经济学问题，多巴胺激动剂的经济学问题，国内有三种激动剂，在北京国内有三种激动剂，在北京市除溴隐亭外均为自费药市除溴隐亭外均为自费药l为公费药。为公费药。l问题问题5l 安坦的滥用安坦的滥用l确切的机制尚不清楚，一般认为确切的机制尚不清楚，一般认为基底节的神经递质中多巴胺和乙基底节的神经递质中多巴胺和乙酰胆碱处于平衡状态。状态下出酰胆碱处于平衡状态。状态下出现不平衡。临床上胆碱能药物能现不平衡。临床上胆碱能药物能加重症状，抗胆碱药物则减轻症加重症状，抗胆碱药物则减
14、轻症状，支持这个观点。状，支持这个观点。l记忆障碍记忆障碍l精神错乱精神错乱l幻觉幻觉l镇静和焦虑镇静和焦虑l异动症异动症口面部更易发生口面部更易发生l口干口干l视力模糊视力模糊青光眼慎用青光眼慎用l便秘便秘l恶心恶心l尿储留尿储留前列腺肥大者慎用前列腺肥大者慎用l出汗障碍出汗障碍l心动过缓心动过缓l多用于较年轻的患者（多用于较年轻的患者（60岁）岁）l静止性震颤为主要的症状静止性震颤为主要的症状（对强直、少动、步态和姿（对强直、少动、步态和姿势障碍无明显疗效）势障碍无明显疗效）l认知功能正常认知功能正常l病因和发病机制最为理想病因和发病机制最为理想l细胞死亡凋亡过程本身细胞死亡凋亡过程本身l
15、住在农村住在农村l吃井水吃井水l杀虫剂杀虫剂l木浆厂木浆厂l感染感染l锄草剂锄草剂 机制机制1：抑制，抑制，从而阻断氧化应激反应，从而阻断氧化应激反应，自由基生成减少，缓解神经元变自由基生成减少，缓解神经元变性速率。性速率。l实验研究证明其机制可能由实验研究证明其机制可能由于它的代谢产物于它的代谢产物()()具有抗凋具有抗凋亡作用，使抗氧化剂或抗调亡作用，使抗氧化剂或抗调亡分子上调：谷胱甘肽、亡分子上调：谷胱甘肽、2 2l推迟残障发生，推迟的使用。推迟残障发生，推迟的使用。l延缓运动症状和体征进展。延缓运动症状和体征进展。l与合用增加了死亡率与合用增加了死亡率l不能阻断疾病进展不能阻断疾病进展
16、EducationSupportServicesExerciseNutritionLevodopa(+/-COMT inhibitorPharmacologicTherapyNonpharmacologicTherapyNeuroprotection(?Selegiline)Functional impairmentNoYesDopamine AgonistsParkinsons DiseaseDopamine Agonist+Levodopa(+/-COMT inhibitor)AddCOMT inhibitorIf not onMotor complicationsSee section on management ofMotor complicationsUnacceptable controlwith medical therapySee section on surgical treatment
