1、特发性膜性肾病的特发性膜性肾病的诊治进展诊治进展特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制发病机制u临床病理表现与诊断临床病理表现与诊断u治疗策略治疗策略u预后预后u小结小结定定 义义 膜性肾病膜性肾病(membranous nephropathy,MN)(membranous nephropathy,MN)是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合症为主是临床上以无症状蛋白尿或肾病综合症为主要表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免要表现、病理上以肾小球基底膜上皮下弥漫的免疫复合物沉积伴基底膜增厚为特点的一组疾病，疫复合物沉积伴基底膜增厚为特点的一组疾病，膜性肾病是导致膜性肾
2、病是导致ESRDESRD常见的肾小球疾病之一。常见的肾小球疾病之一。流行病学流行病学Analysis based on 13,519 renal biopsies.LEI-SHI LI.Kidney International,Vol.66(2004),pp.920923流行病学特点流行病学特点MN是成人肾病综合症常见的病理类型之一是成人肾病综合症常见的病理类型之一膜性肾病分类膜性肾病分类u特发性特发性(原发性原发性)膜性肾病膜性肾病(idiopathic(idiopathic membranous nephropathy,IMN)membranous nephropathy,IMN)u继发性
3、膜性肾病继发性膜性肾病(Secondary MN)(Secondary MN)自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：SLESLE、过敏性紫癜、过敏性紫癜、自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎感染：乙型、丙型肝炎、结核感染：乙型、丙型肝炎、结核药物：青霉胺、金制剂药物：青霉胺、金制剂恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制发病机制u临床病理表现与诊断临床病理表现与诊断u治疗策略治疗策略u预后预后u小结小结足细胞受损机制足细胞受损机制上皮
4、下免疫复合物的形成上皮下免疫复合物的形成补体激活补体激活C5b-9C5b-9膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成足细胞受损及病理改变足细胞受损及病理改变特发性膜性肾病发病机制特发性膜性肾病发病机制补体激活途径补体激活途径以及以及C5b-9膜攻击复合物形成膜攻击复合物形成Contrasting Roles of Complement Activation and Its Regulation in Membranous Nephropathy.J Am Soc Nephrol 16:12141222,2005C5b-9活化足细胞致组织损伤机制活化足细胞致组织损伤机制上皮下免疫复合物的形成机制上皮下免
5、疫复合物的形成机制上皮侧免疫复合物的研究历程上皮侧免疫复合物的研究历程上皮侧免疫复合物的研究历程上皮侧免疫复合物的研究历程N Engl J Med上皮侧免疫复合物的研究历程上皮侧免疫复合物的研究历程20102010年年Marco PrunottoMarco Prunotto等报道等报道醛糖还原醛糖还原酶酶(AR)(AR)和超氧化物歧化酶和超氧化物歧化酶(SOD2)(SOD2)也是导也是导致人致人IMNIMN的抗原成分的抗原成分特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制发病机制u临床病理表现与诊断临床病理表现与诊断u治疗策略治疗策略u预后预后u小结小结临床表现临床表现肾
6、综：肾综：70%-80%高血压：高血压：13%-55%肾静脉血栓形成：肾静脉血栓形成：4%-52%，腰痛、，腰痛、血尿、肾功能异常血尿、肾功能异常肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉肾功能突然恶化：低血容量，肾静脉 血栓形成血栓形成膜性肾病病理（膜性肾病病理（I I 期）期）光镜无明显变化光镜无明显变化少量上皮下电子致密物沉积，足突上皮广泛融合少量上皮下电子致密物沉积，足突上皮广泛融合74(274):133-156稳定 7(15.34例激素CTX膜性肾病病理（IV期）轻度水肿可选用噻嗪类利尿恶心 1人 呕吐1人对症治疗血栓形成放弃治疗4人 放弃治疗2人IMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低
7、补体血症，免疫功能低下特发性(原发性)膜性肾病(idiopathic membranous nephropathy,IMN)Ponticelli C,et al.粒细胞下降2人 脑缺血发作1人Drug Design,Development and Therapy 2011:5Cameron,et al.重度水肿病人采用单超脱水治疗肾脏（非透析）存活率膜性肾病病理（膜性肾病病理（IIII期）期）基底膜增厚基底膜增厚,“钉突钉突”形成形成可见较多中等大小的上皮下电子致密物沉积可见较多中等大小的上皮下电子致密物沉积膜性肾病病理（膜性肾病病理（IIIII I期）期）基底膜高度增厚基底膜高度增厚,“链环
8、状链环状”结构形成结构形成电子致密物在基底膜内沉积电子致密物在基底膜内沉积,成成“链环状链环状”增增厚厚膜性肾病病理（膜性肾病病理（I IV V期）期）基底膜极度增厚基底膜极度增厚,系膜增生系膜增生,肾小球硬化肾小球硬化基底膜内有基底膜内有“虫嗜状虫嗜状”空白区空白区,内含少量电子致密内含少量电子致密物物特发性膜性肾病免疫病理鉴别特发性膜性肾病免疫病理鉴别原发性原发性：原位形成的免疫复合物，不分布：原位形成的免疫复合物，不分布在系膜区，只分布在毛细血管襻在系膜区，只分布在毛细血管襻继发性继发性：循环免疫复合物，分布在：循环免疫复合物，分布在系膜区系膜区和周围毛细血管襻，因此，在系膜区有电和周围
9、毛细血管襻，因此，在系膜区有电子致密物沉积，提示继发性膜性肾病子致密物沉积，提示继发性膜性肾病诊诊 断断膜性肾病的诊断是一个病理诊断膜性肾病的诊断是一个病理诊断 诊断特发性膜性肾病需排除继发性膜性肾病诊断特发性膜性肾病需排除继发性膜性肾病 自身免疫性疾病：自身免疫性疾病：SLESLE、过敏性紫癜、过敏性紫癜、自身免疫性甲状腺炎自身免疫性甲状腺炎 感染：乙型、丙型肝炎、结核感染：乙型、丙型肝炎、结核 药物：青霉胺、金制剂药物：青霉胺、金制剂 恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤恶性肿瘤：结肠癌、肺癌、多发性骨髓瘤 代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变代谢及变性性疾病：糖尿病、淀粉样变PLA2RPL
10、A2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值Copyright 2011 by the American Society of NephrologyIMNIMN lupus-lupus-associatedassociated MN MN HBV-HBV-associatedassociated MN MN tumor-tumor-associatedassociated MN MN 例数例数 60 60 2020 1616 10 10抗抗PLA2RPLA2R抗体抗体 （+）49 49 1 1 1 1 3 3抗抗PLA2RPLA2R抗体抗体 （-）11 11 1919
11、 1515 7 7 Western blot assayPLA2RPLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值N ENGL J MED,2011PLA2RPLA2R抗体的检测方法抗体的检测方法-IIFT-IIFT PLA2R PLA2R自身抗体的检测可能为膜性肾病的诊自身抗体的检测可能为膜性肾病的诊断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制发病机制u临床病理表现与诊断临床病理表现与诊断
12、u治疗策略治疗策略u预后预后u小结小结特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 对症治疗对症治疗 并发症治疗并发症治疗 危险分级治疗危险分级治疗 免疫抑制剂免疫抑制剂膜性肾病自然病程膜性肾病自然病程蛋白尿持续蛋白尿持续肾功能稳定肾功能稳定1/31/31/3自发缓解自发缓解进行性发展进行性发展肾功能不全肾功能不全特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 对症治疗对症治疗 并发症治疗并发症治疗 危险分级治疗危险分级治疗 免疫抑制剂免疫抑制剂对症治疗对症治疗1.1.饮食饮食 肾功能正常时，蛋白质摄入肾功能正常时，蛋白质摄入 蛋白质的摄入限制蛋白质的摄入
13、限制,能否提高缓解率还未得到能否提高缓解率还未得到证实证实2.2.降压降压ACEIACEI和和ARBARB类药物类药物 降低蛋白尿降低蛋白尿 保护肾功能保护肾功能钙拮抗剂降血压钙拮抗剂降血压、辅助辅助ACEIACEI降尿蛋白降尿蛋白血压控制目标血压控制目标 12512575 mmHg75 mmHg对症治疗对症治疗(续续)3.3.治疗水肿治疗水肿限制钠盐、卧床限制钠盐、卧床利尿利尿 对有效循环血容量不足的患者（体位性低对有效循环血容量不足的患者（体位性低血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不血压、颈静脉充盈差）应先扩容，纠正容量不足后再利尿足后再利尿 扩容扩容 可选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等可
14、选用右旋糖酐、血浆、白蛋白等对症治疗（续）对症治疗（续）利尿剂的选用利尿剂的选用：轻度水肿可选用噻嗪类利尿轻度水肿可选用噻嗪类利尿 中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿中重度水肿选用速尿等袢利尿剂，速尿2020120mg/120mg/次，次，利尿治疗不可过快，防止血栓形成利尿治疗不可过快，防止血栓形成 联合用药联合用药 部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，部分病人因低蛋白血症重、限盐不足等原因，应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿应改变给药途径，联合两种利尿药物；重度水肿病人采用病人采用单超脱水治疗单超脱水治疗特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 对症治疗对
15、症治疗 并发症治疗并发症治疗 危险分级治疗危险分级治疗 免疫抑制剂免疫抑制剂高脂血症高脂血症NSNS患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高患者多伴有血胆固醇和甘油三酯水平升高 可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化可致动脉粥样硬化，还能促进肾小球硬化甘油三酯增高为主选用甘油三酯增高为主选用贝特类贝特类 非诺贝特非诺贝特0.1 g0.1 g，3/d,3/d,苯扎贝特苯扎贝特，3/d3/d胆固醇增高为主者选用胆固醇增高为主者选用他汀类他汀类血栓形成及栓塞血栓形成及栓塞v膜性肾病肺栓塞发生率膜性肾病肺栓塞发生率1111,肾静脉血栓形成发肾静脉血栓形成发生率生率3535v血浆血浆白蛋白白蛋白20g20gL
16、 L的高危患者应常规应用抗凝药的高危患者应常规应用抗凝药:潘生丁潘生丁0.1g,3/0.1g,3/日日,或阿司匹林或阿司匹林202030mg30mg，3/3/日日v高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素高粘血症和高凝血症患者：低分子肝素5000 IU,5000 IU,IHIH，1 1 2/d 2/d 尿激酶尿激酶 5 5万万U U，1/d,1/d,静脉滴注静脉滴注,20-30d (20-30d (但需监测抗但需监测抗XaXa或凝血酶原时间或凝血酶原时间)减少因治疗所致的合并症：骨病减少因治疗所致的合并症：骨病糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢糖皮质激素通过增加钙、磷的代谢,影响肠道影响肠道对钙的重吸收
17、对钙的重吸收,易引起易引起骨质疏松、骨折骨质疏松、骨折,与激与激素的剂量、疗程相关素的剂量、疗程相关,长期小剂量激素也可引长期小剂量激素也可引起骨密度降低起骨密度降低在激素治疗的同时应在激素治疗的同时应补充钙剂和维生素补充钙剂和维生素D D，二二磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治磷酸盐类药物如依替磷酸钠、阿伦磷酸钠可治 疗激素相关性骨质疏松疗激素相关性骨质疏松使用钙剂时要预防发生使用钙剂时要预防发生肾结石和肾功能不全肾结石和肾功能不全减少因治疗所致的合并症：感染减少因治疗所致的合并症：感染IMNIMN病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补病人存在低蛋白血症，低免疫球蛋白血症，低补体血
18、症，体血症，免疫功能低下免疫功能低下细菌感染：血行播散性肺结核最严重，卡氏囊虫性细菌感染：血行播散性肺结核最严重，卡氏囊虫性肺肺(PCP)(PCP)易误诊，可使用易误诊，可使用TMP-SMZTMP-SMZ治疗治疗 真菌感染：真菌感染：IMNIMN病人长期使用免疫抑制药物，深部真病人长期使用免疫抑制药物，深部真菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键菌感染可能性大，早期治疗是降低病死率的关键出现感染后应迅速调整激素用量；丙种球蛋白，静出现感染后应迅速调整激素用量；丙种球蛋白，静滴，滴，1 1次次/2/23 3周周特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 对症治疗对症治疗
19、 并发症治疗并发症治疗 危险分级治疗危险分级治疗 免疫抑制剂免疫抑制剂IMNIMN患者危险分级及治疗患者危险分级及治疗 低度危险患者：肾功能正常，低度危险患者：肾功能正常，6 6个月内蛋白尿个月内蛋白尿4g/24h4g/24h 治疗：治疗：ACEI,ARBACEI,ARB 随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度随访：肾功能、血压、蛋白尿、评估危险度 中度危险患者：肾功能正常，中度危险患者：肾功能正常，6 6个月内蛋白尿个月内蛋白尿4g/24h4g/24h但但8g/24h8g/24h 治疗：激素治疗：激素+细胞毒药物或细胞毒药物或CsACsA 高度危险患者：肾功能不全（高度危险患者：肾功能不全（
20、SCrSCr265.2 umol/L265.2 umol/L）或）或肾萎缩，蛋白尿肾萎缩，蛋白尿8g/24h8g/24h 治疗：视情应用免疫抑制剂，非透析疗法治疗：视情应用免疫抑制剂，非透析疗法激素治疗激素治疗IMN作者作者病例数病例数治疗方案治疗方案结果结果CsainsCsains7272Pred 100-150mg,Pred 100-150mg,隔日隔日8-128-12周周肾综或蛋白尿部分或完全缓解，肾综或蛋白尿部分或完全缓解，对照组肾功下降对照组肾功下降CameronCameron107107Pred125-150mg,Pred125-150mg,隔日隔日8 8周周 早期早期3-63-6
21、个月，蛋白尿减少个月，蛋白尿减少3636个月后无差别个月后无差别CattranCattran158158Pred 45mg/mPred 45mg/m2 2,隔日隔日6 6个月个月 6-126-12个月或长期个月或长期4848个月无差别个月无差别1.Collaborative study of theAdult Idiopathic Nephrotic.N Engl J Ned,1979 301(24):1301-13062.Cattran,et al.N Engl JNed,1989,320(4):210-2503.Cameron,et al.Q JNed.1990.74(274):133-1
22、564.Hogan,et al.Am J k,1995,25(6):862-875 结论：结论：激素并不能提高治疗激素并不能提高治疗IMNIMN的疗效的疗效 治疗组与非治疗组在治疗组与非治疗组在 5 5、1010、1515年存活率无明显差别年存活率无明显差别中度危险中度危险IMN患者的治疗患者的治疗u前瞻性前瞻性RCTRCT研究研究 MP+CHMP+CH方案方案治疗组（治疗组（n n4242）:第第1 1、3 3、5 5个个 月静注月静注MP 1g/d x3d,MP 1g/d x3d,随后口服泼尼松随后口服泼尼松0 04 mg4 mg（kgkgd d）27d27d；第；第2 2、4 4、6 6
23、个个月口服月口服CH 0.2 mgCH 0.2 mg（kgkgd d）对照组（对照组（n n3939）：对症治疗）：对症治疗总疗程半年总疗程半年,随访随访1010年年Ponticelli,the Kindey Int,1995,48(5)：1600-1604治疗效果评价治疗效果评价v 完全缓解（完全缓解（complete remession，CR)（g/d）v 部分缓解部分缓解(partial remission，PR)（g/d）v 肾功能不全肾功能不全 SCr上升超过标准值上升超过标准值50肾病综合症缓解率肾病综合症缓解率 CR+PR 1.虚线：虚线：治疗组治疗组(n=42)35人人,2.实
24、线：对照组实线：对照组(n=39)15人人 (P=0.0000),校正后数据，缓解率仅与治疗相关校正后数据，缓解率仅与治疗相关 肾脏（非透析）存活率肾脏（非透析）存活率P=0.0038,治疗组，对照组治疗组，对照组治疗组（治疗组（42）：）：2人人;对照组（对照组（39）：）：9人人,接受透析治疗接受透析治疗结结 论论 6 6个月疗程的个月疗程的MP+CH MP+CH 方案在很长一方案在很长一段时间里，提高了蛋白尿的缓解率，保段时间里，提高了蛋白尿的缓解率，保护了肾功能，这一治疗方案使护了肾功能，这一治疗方案使1/31/3的膜性的膜性肾病患者在肾病患者在1010年内避免了死亡和透析。年内避免了
25、死亡和透析。中度危险中度危险IMN患者的治疗患者的治疗MP+CTX 组：组：n43 MP+CH 组：组：n44，肾功均能正常，肾功均能正常第第 1、3、5月，月，MP lgd，3天静滴天静滴,接着接着口服强的松口服强的松（kg d）27天天第第2、4、6个月口服个月口服（kgd）或）或（kgd）30天天Ponticelli C,et al.J Am S Nephrol,1998两组治疗结果比较两组治疗结果比较 治疗治疗 MP+CH MP+CTX (44例例)（43例）例）随访时间（平均）随访时间（平均）36 42完全缓解完全缓解（CR）12(27.2%)16(37.2%)部分缓解部分缓解（PR
26、）24(54.5%)24(55.8%)稳定稳定 7(15.9%)1(2.31%)加重加重 1(2.3%)2(4.6%)平均蛋白尿（平均蛋白尿（g/L）2.112.89 1.692.36 平均血清肌酐（平均血清肌酐（mg/dL）1.351.37 1.321.72疗效无明显差异，疗效无明显差异，均有保护肾功能的作用均有保护肾功能的作用 Ponticelli C,et al.J Am S Nephrol,1998两组治疗结果比较两组治疗结果比较注：实线：注：实线：环磷酰胺环磷酰胺 虚线：虚线：苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥两组患者缓解率（两组患者缓解率（CR+PR)无明显差异无明显差异两组患者完全缓解率（两组
27、患者完全缓解率（CR）无明显差异）无明显差异副副 作作 用用 MP+CH（44）MP+CTX（43）放弃治疗放弃治疗4 4人人 放弃治疗放弃治疗2 2人人粒细胞下降粒细胞下降2 2人人 脑缺血发作脑缺血发作1 1人人贫血、血小板减少贫血、血小板减少1 1人人恶心恶心 1 1人人 呕吐呕吐1 1人人带状疱疹带状疱疹4 4人人喉癌喉癌 1 1人人 发现前列腺癌发现前列腺癌1 1人人闭经闭经1 1人（年龄人（年龄40y)40y)结结 论论 使用使用MP+CTX或或MP+CH方案治疗方案治疗IMN,都能缓解肾病综合症，减少蛋白都能缓解肾病综合症，减少蛋白尿，具有保肾功能的作用，两者疗效之尿，具有保肾功
28、能的作用，两者疗效之间无明显差异间无明显差异;但副但副 作作 用用MP+CTX组组比比MP+CH组轻。组轻。高危高危IMN患者的治疗患者的治疗 TORRESTORRES的研究，的研究，入围标准：入围标准：和和Ccr60ml/minCcr60ml/min 治疗组治疗组:pred 1mg/kg/d,:pred 1mg/kg/d,减至减至0.5mg/kg/d(6m)0.5mg/kg/d(6m)CH 0.15mg/kg/d,CH 0.15mg/kg/d,1414周周 对照组对照组:保守治疗保守治疗 随访：随访：4y4y对照组（对照组（20）治疗组（治疗组（19）PR05（26）CR02（10.5%）U
29、Pro2.5g伴正常肾功伴正常肾功正常肾功能正常肾功能05(26%)肾功能不全肾功能不全2(10%)4(21%)透析透析13(65%)2(10%)死亡死亡5(25%)2(10%)TorresA,Kidney,2002随访终点时病人临床特点随访终点时病人临床特点结果及结论结果及结论 血肌酐与尿蛋白在治疗开始与随访结束时的两组的比较血肌酐与尿蛋白在治疗开始与随访结束时的两组的比较 免疫抑制剂治疗肾功能不全的免疫抑制剂治疗肾功能不全的IMN患者，在肾功能出现下降、患者，在肾功能出现下降、肾功能恶化早期会有肾功能恶化早期会有较好的治疗效果较好的治疗效果，而如果不治疗，这类患，而如果不治疗，这类患者会不
30、可避免的出现肾功能衰竭者会不可避免的出现肾功能衰竭 TorresA,Kidney,2002激素细胞毒药物激素细胞毒药物 实线：实线：duBuf ;虚线：虚线：Torres1.TorresA,Kidney,2002 2.du Buf,NephrolDialTransplant,2004 Membranous nephropathy:When and how to treat.Kidney International(2007)71,841843特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的治疗策略治疗策略治疗策略治疗策略 对症治疗对症治疗 并发症治疗并发症治疗 危险分级治疗危险分级治疗 免疫抑制剂免疫抑制剂(
31、1)35mg/kg/d，分二次口服，分二次口服，612个月个月 根据谷浓度根据谷浓度120200 ng/ml调整药物剂量调整药物剂量(2)加服强的松加服强的松 12mg/kg，1/隔日隔日 一旦有效，逐渐减量一旦有效，逐渐减量环孢素环孢素A (CsA)环孢素环孢素 (CsA)动物实验证明动物实验证明CsACsA可以降低肾小球滤过率可以降低肾小球滤过率,很多很多短期随访临床研究证实了其降低尿蛋白的作用短期随访临床研究证实了其降低尿蛋白的作用CsACsA发挥降尿蛋白的作用局限在开始治疗的发挥降尿蛋白的作用局限在开始治疗的3 3个月内个月内,超过超过4 4月不再有效月不再有效.PonticelliP
32、onticelli建议建议:CcrCcr60ml/min 60ml/min 和和/或严重肾间质纤维化、肾小管或严重肾间质纤维化、肾小管萎缩的患者不推荐使用。萎缩的患者不推荐使用。霉酚酸酯治疗霉酚酸酯治疗IMN Miller Miller等人的研究等人的研究v治疗组治疗组(n(n16):1516):15例激素抵抗、例激素抵抗、6 6例例CTXCTX治疗失治疗失败败,5,5例例CsACsA治疗失败治疗失败 ,Scr,Scr1.5 mg/dL1.5 mg/dL有有1111例例v治疗方法：治疗方法：MMF:0.5-2.0g/d MMF:0.5-2.0g/d 8m8mv缓解标准缓解标准CR:UproCR
33、:Upro，肾功能稳定，肾功能稳定PR:UproPR:Upro减少减少50%,Upro50%,Upro，肾功能稳定，肾功能稳定Miller G,et al.Am J kidney Dis,2000,36:250-256霉酚酸酯治疗霉酚酸酯治疗IMNv结果结果 CRCR:2 2例例,尿蛋白减半尿蛋白减半6 6例例,另外另外4 4例尿蛋白无显著减少例尿蛋白无显著减少,4,4例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比例中途停止治疗，血浆白蛋白、血清肌酐与治疗前相比无明显差异无明显差异vMMFMMF主要副作用主要副作用 1 1例因胃肠道反应例因胃肠道反应,1,1例白细胞暂时性减少例白细胞暂时性减
34、少,1,1例带状疱疹感染而停止治疗，例带状疱疹感染而停止治疗，1 1例因自身原因放弃治疗例因自身原因放弃治疗v结论结论 MMFMMF对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗对于治疗既往有激素、细胞毒药物、环孢素抵抗IMNIMN患者有患者有较好的降低尿蛋白作用较好的降低尿蛋白作用他克莫司他克莫司(FK-506)抑制钙调磷酸酶的活性抑制钙调磷酸酶的活性,抑制抑制T辅助细胞合成及分泌辅助细胞合成及分泌IL-2抑制抑制IL-2 对对T细胞激活、增殖细胞激活、增殖及及T细胞依赖性抗体的生成细胞依赖性抗体的生成特异性高、副作用少特异性高、副作用少治疗狼疮性肾炎、难治性原发治疗狼疮性肾炎、难治性原发性性N
35、S有效有效他克莫司他克莫司(FK-506)25例例 IMN蛋白尿蛋白尿g/d 3-6个月观察期个月观察期12例激素他克莫司例激素他克莫司48ng/mL 24w13例激素例激素CTX 750 mg/m2，每，每2周一次，周一次，共共8周；每周；每4周一次，共周一次，共16周周J Nephrol.2008 Jul-Aug;21(4):584-91.结果：结果：2424周周 完全缓解他克莫司完全缓解他克莫司8 8例（）例（）CTXCTX4 4例（）例（）部分缓解他克莫司部分缓解他克莫司3 3例（例（2525）CTXCTX7 7例（）例（）他克莫司他克莫司(FK-506)结论：中国成人大量蛋白尿的结论
36、：中国成人大量蛋白尿的IMN患者，患者，激素他克莫司治疗缓解较高、较快激素他克莫司治疗缓解较高、较快J Nephrol.2008 Jul-Aug;21(4):584-91.多中心、随机、对照研究多中心、随机、对照研究73例例 NSIMN患者患者 39例激素他克莫司例激素他克莫司 0.1 mg/kg/d 浓度：浓度：510ng/mL 6个月个月 25 ng/mL 3个月个月 34例激素例激素CTX他克莫司他克莫司(FK-506)中国膜性肾病研究组中国膜性肾病研究组Am J Med Sci.2010 Mar;339(3):233-8.结果：结果：6 6个月个月缓解率他克莫司：缓解率他克莫司：CTX
37、CTX8585：6565（）他克莫司组蛋白尿下降显著他克莫司组蛋白尿下降显著他克莫司组：易发生糖耐量异常、感染、高血压他克莫司组：易发生糖耐量异常、感染、高血压再次肾活检未发现明显肾毒性再次肾活检未发现明显肾毒性他克莫司他克莫司(FK-506)中国膜性肾病研究组中国膜性肾病研究组Am J Med Sci.2010 Mar;339(3):233-8.结论：结论：IMN的治疗中激素他克莫司是另一的治疗中激素他克莫司是另一种选择，短期疗效优于激素种选择，短期疗效优于激素CTX抗抗CD20单克隆抗体单克隆抗体 Ritumximab是针对是针对B细胞表面抗原细胞表面抗原CD20的人的人鼠嵌合型单克隆抗体
38、鼠嵌合型单克隆抗体v CD20抗原是信号抗原是信号传导通道复合物的传导通道复合物的一部分，参与调节一部分，参与调节B淋巴细胞的生长淋巴细胞的生长和分化和分化v Ritumximab可以抑可以抑制细胞增殖，诱导制细胞增殖，诱导B淋巴细胞凋亡淋巴细胞凋亡利妥昔单抗治疗利妥昔单抗治疗IMN疗效评价疗效评价1414例患者，例患者，第第 1、15天天Rituximab 1.0g 静滴，随访静滴，随访12个月个月 该研究表明利妥昔单抗能显著降低该研究表明利妥昔单抗能显著降低IMNIMN患者蛋白尿，可能有助于提患者蛋白尿，可能有助于提高总体缓解率（高总体缓解率（57.1%57.1%），能否提高远期肾脏存活率
39、有待证实。），能否提高远期肾脏存活率有待证实。Rituximab treatment of idiopathic membranous nephropathy.Kidney International(2008)73,117125抗抗C5抗体（抗体（Eculizumab）补体补体C5b-9C5b-9导致足细胞损伤，形成蛋白尿导致足细胞损伤，形成蛋白尿EculizumabEculizumab是一种单克隆抗体，阻止补体是一种单克隆抗体，阻止补体C5C5分分解生成炎症因子解生成炎症因子C5aC5a和和C5b-9C5b-9膜攻击复合物膜攻击复合物临床试验中未得出治疗临床试验中未得出治疗IMNIMN的有
40、意义结论的有意义结论完善的治疗方法需要进一步研究完善的治疗方法需要进一步研究促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）Clin Nephrol.2009 Jun;71(6):637-42.4例患者，平均年龄例患者，平均年龄50岁岁NS，平均蛋白尿，平均蛋白尿病理证实膜性肾病，诊断病理证实膜性肾病，诊断IMN平均平均已用过激素、已用过激素、CsA，CTX,MMF或或AZAIM合成合成ACTH，mg/w,平均平均8个月个月随访随访2482个月个月 结果：结果：第一年，第一年，2 2例完全缓解，例完全缓解，2 2例部分缓解例部分缓解随访期间随访期间3 3例蛋白尿较少，例蛋白尿较少，1 1例有波动
41、例有波动所有患者所有患者GFRGFR稳定稳定 副作用：轻微副作用：轻微体重增加、血压升高、高脂血症体重增加、血压升高、高脂血症促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）Clin Nephrol.2009 Jun;71(6):637-42.结论：结论：4例例IMN在应用在应用ACTH后能保后能保持长期缓解，且副作用较小持长期缓解，且副作用较小2121例患者，其中例患者，其中1111例例IMN,10IMN,10例非膜性肾病例非膜性肾病ACTHACTH治疗治疗6 6个月，随访至少个月，随访至少6 6个月个月完全缓解：肾功能正常、蛋白尿完全缓解：肾功能正常、蛋白尿500mg/d500mg/d部分缓
42、解：肾功能正常、蛋白尿部分缓解：肾功能正常、蛋白尿500-500-3500mg/d 3500mg/d促肾上腺皮质激素（促肾上腺皮质激素（ACTH）美国美国Drug Design,Development and Therapy 2011:5患者基线资料患者基线资料Drug Design,Development and Therapy 2011:5ACTH剂量、治疗时间和转归剂量、治疗时间和转归Drug Design,Development and Therapy 2011:511例例IMN治疗后蛋白尿变化治疗后蛋白尿变化Drug Design,Development and Therapy 20
43、11:5ACTH治疗的副作用治疗的副作用NoImageDrug Design,Development and Therapy 2011:5IM合成ACTH，mg/w,平均8个月自身免疫性甲状腺炎补体C5b-9导致足细胞损伤，形成蛋白尿减少因治疗所致的合并症：骨病MP+CH（44）MP+CTX（43）N Engl J Med1959年Heymann等用近端肾小管刷状缘的组织成分免疫大鼠建立了近似人类膜性肾病病理表现的Heymann肾病模型，发现足细胞膜蛋白megalin的自身抗体两组患者完全缓解率（CR）无明显差异特发性(原发性)膜性肾病(idiopathic membranous nephro
44、pathy,IMN)PLA2R自身抗体的检测可能为膜性肾病的诊断、活动性的判断、治疗时机的把握、药物的选择及疗效判断提供了一个理想的标志物。PLA2R抗体在特发性膜性肾病中的诊断价值喉癌 1人 发现前列腺癌1人 免疫抑制剂疗效的证据评价免疫抑制剂疗效的证据评价药物药物缓解率缓解率复发率复发率远期预后远期预后 证据级别证据级别Prednisone无效无效-无效无效Grade ACTX+MP有效有效30%30%有效有效Grade ACsA+Pred有效有效40%-50%40%-50%-Grade ATacrolimus有效有效50%-70%50%-70%-Grade AACTH有效有效-Grade
45、 AMMF+Pred有效有效40%40%-Grade BMMF有效有效-Grade CRituximab有效有效-Grade CCTX+MP方案仍然是目前治疗方案仍然是目前治疗IMN最佳方案最佳方案硫唑嘌呤酶酚酸酯环孢素A他克莫司利妥昔单抗利妥昔单抗抗抗C-5抗体抗体ACTH免疫抑制剂治疗免疫抑制剂治疗IMN烷化剂氮芥、环磷酰胺特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制发病机制u临床病理表现与诊断临床病理表现与诊断u治疗策略治疗策略u预后预后u小结小结膜性肾病预后差的指标膜性肾病预后差的指标男性，年龄在男性，年龄在5050岁以上岁以上高血压难控制高血压难控制大量蛋白尿大量蛋白尿肾小球滤过率降低肾小球滤过率降低合并合并FSGSFSGS或新月体肾炎或新月体肾炎小管萎缩，间质纤维化小管萎缩，间质纤维化特发性特发性膜性肾病的膜性肾病的诊治进展诊治进展u概述概述u发病机制发病机制u临床病理表现与诊断临床病理表现与诊断u治疗策略治疗策略u预后预后u小结小结谢谢观看谢谢观看谢谢观看谢谢观看
