1、第十七章第十七章第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社第一节第一节 概述概述第二节第二节 药物流行病学的资料来源及收集药物流行病学的资料来源及收集第三节第三节 药物不良反应监测与药物警戒药物不良反应监测与药物警戒第四节第四节 药物流行病学研究方法和设计原则药物流行病学研究方法和设计原则第五节第五节 ADR因果关系评价因果关系评价第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社第一节第一节 概述概述药物流行病学的产生和定义药物流行病学的产生和定义 药品相关知识介绍药品相关知识介绍l 药品与药物药品与药物 药
2、品：用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节生药品：用于预防、治疗、诊断疾病，有目的地调节生理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。理机能并规定有适应证、用法和用量的物质。药物：所有具有治疗功效的物质药物：所有具有治疗功效的物质 药品强调其商品属性，是经过国家食品药品监督管理药品强调其商品属性，是经过国家食品药品监督管理部门审批，允许其上市生产、销售的药物，不包括正部门审批，允许其上市生产、销售的药物，不包括正在上市前临床试验中的药物。在上市前临床试验中的药物。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学的产生和定义药物流行病学的产生和定义
3、 药品相关知识介绍药品相关知识介绍l不良反应与不良事件不良反应与不良事件 不良反应不良反应(ADR)：合格药品在正常用法用量下出现：合格药品在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。可分为的与用药目的无关的或意外的有害反应。可分为A、B、C型反应。型反应。不良事件不良事件(ADE)：指在药物治疗过程中出现的不利：指在药物治疗过程中出现的不利的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。的临床事件，但该事件未必与药物有因果关系。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学的产生和定义药物流行病学的产生和定义 药品相关知识介绍药品相
4、关知识介绍l药品不良反应不是用药错误药品不良反应不是用药错误 广义的药源性损害：药物引起的任何不良情况，既广义的药源性损害：药物引起的任何不良情况，既包含正常用量、正常用法下出现的药品不良反应，包含正常用量、正常用法下出现的药品不良反应，也包含不合理用药导致的一些严重症状或疾病。也包含不合理用药导致的一些严重症状或疾病。ADR既非药物质量问题，也不是用药错误。既非药物质量问题，也不是用药错误。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学的产生和定义药物流行病学的产生和定义 药物流行病学的产生药物流行病学的产生 l 临床药理学及治疗个体化的
5、需要临床药理学及治疗个体化的需要 l 从无对照的个案报告到有对照的流行病学研究从无对照的个案报告到有对照的流行病学研究l 反应停事件反应停事件l WHO药物不良反应监测中心的成立药物不良反应监测中心的成立l 国际和我国药物流行病学学会的成立国际和我国药物流行病学学会的成立第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学的产生和定义药物流行病学的产生和定义 药物流行病学的定义药物流行病学的定义 l临床药理学家的角度临床药理学家的角度 l流行病学家的角度流行病学家的角度 l定义的扩展定义的扩展应用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应应
6、用流行病学的知识、方法和推理研究药物在人群中的效应（疗效和不良反应）及其利用（疗效和不良反应）及其利用 研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有研究人群中与药物有关的事件的分布及其决定因素，以进行有效的药物治疗效的药物治疗 应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗应，通过发展和评估风险管理策略，优化药品、疫苗、医疗器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的器械的效益风险比，达到提高医疗保健质量的目的 第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫
7、 生生 出出 版版 社社药物流行病学的研究内容药物流行病学的研究内容 药物安全性评价药物安全性评价 l ADE/ADR ADE/ADR发生率和相关风险因素调查发生率和相关风险因素调查l 数据库挖掘和安全信号检出数据库挖掘和安全信号检出 药物有效性评价药物有效性评价 药物利用研究药物利用研究药物经济学评价药物经济学评价疗效比较研究疗效比较研究(CER)(CER)药物的上市、销售、处方及使用情况药物的上市、销售、处方及使用情况强调其产生的医疗、社会和经济效果强调其产生的医疗、社会和经济效果 成本成本-效益分析、成本效益分析、成本-效果分析、成本效果分析、成本-效用分析效用分析最小成本分析最小成本分
8、析 第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学的意义药物流行病学的意义 提高上市前（提高上市前（pre-marketing）临床试验的质量）临床试验的质量 l 补充上市前研究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息l 获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息 主要用于上市后（主要用于上市后（post-marketing）研究）研究确定药物不良反应的发生率或有效效应的频率；确定药物不良反应的发生率或有效效应的频率；了解药物对特殊人群（老人、孕妇和儿童）的作用；了解药物对特殊人群（老人、孕妇和儿童）的作用；研究并发
9、疾病和合并用药的影响；研究并发疾病和合并用药的影响；比较并评价新药是否更优于其他常用药物。比较并评价新药是否更优于其他常用药物。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学的意义药物流行病学的意义 提高上市前（提高上市前（pre-marketing）临床试验的质量）临床试验的质量 l 补充上市前研究中未获得的信息补充上市前研究中未获得的信息l 获得上市前研究不可能得到的新信息获得上市前研究不可能得到的新信息 主要用于上市后（主要用于上市后（post-marketing）研究）研究发现罕见的或迟发的不良反应或是有益效应；发现罕见的或迟发的不
10、良反应或是有益效应；了解人群中药物利用的情况；了解人群中药物利用的情况；了解过量用药的效果；了解过量用药的效果；对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价。对药物在预防和治疗工作中的花费和效益进行评价。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社第二节第二节 药物流行病学的资料来源及收集药物流行病学的资料来源及收集常规资料常规资料 生命统计资料生命统计资料 l人口资料人口资料 l死亡资料死亡资料l疾病资料疾病资料有关机构收集的资料有关机构收集的资料 药厂及药商拥有的资料药厂及药商拥有的资料医院的资料医院的资料第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学
11、配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社电子数据库资料电子数据库资料 药品不良反应自发报告数据库药品不良反应自发报告数据库处方事件监测数据库处方事件监测数据库大型的管理型医疗保险、救济、保健数据库大型的管理型医疗保险、救济、保健数据库电子医疗病例数据库电子医疗病例数据库 各种数据库都有各自的优点和缺点各种数据库都有各自的优点和缺点第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社专题资料专题资料 问卷调查问卷调查实验室检查实验室检查文献资料文献资料 系统综述和系统综述和meta分析分析第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫
12、 生生 出出 版版 社社国际上常用的监测方法国际上常用的监测方法 自愿报告系统（自愿报告系统（spontaneous reporting system，SRS）重点医院监测（重点医院监测（intensive hospital monitoring）重点药物监测（重点药物监测（intensive medicines monitoring）速报制度（速报制度（expedited reporting）第三节第三节 药品不良反应监测与药物警戒药品不良反应监测与药物警戒第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社我国药品不良反应监测我国药品不良反应监测 图图1
13、7-1 ADR17-1 ADR监测机构及监测网示意图监测机构及监测网示意图 第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物警戒药物警戒定义：发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他与定义：发现、评估、理解和预防药品不良反应或其他与药物相关问题的科学活动药物相关问题的科学活动范畴：药物不良反应监测、上市后药品的在评价、药物范畴：药物不良反应监测、上市后药品的在评价、药物不良反应的预警、临床前研制阶段、临床试验阶段不良反应的预警、临床前研制阶段、临床试验阶段 第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社数据库
14、挖掘和药品不良反应信号的探索与分析数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析 数据库挖掘数据库挖掘 在医药卫生相关的数据库中，应用一些传统的流行病学在医药卫生相关的数据库中，应用一些传统的流行病学和统计学知识，描述、分析在一定时间内，用药人群中和统计学知识，描述、分析在一定时间内，用药人群中可疑药物使用和不良事件发生的情况，进而探索两者之可疑药物使用和不良事件发生的情况，进而探索两者之间可能存在的关联。间可能存在的关联。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社l比值失衡测量法（比值失衡测量法（measures of disproportionali
15、ty）l可通过上述表格计算：报告比值比、比例报告比值比、可通过上述表格计算：报告比值比、比例报告比值比、信息分数、相对比值比信息分数、相对比值比l如果测量的比值非常大，大到一定的程度（失衡）时，如果测量的比值非常大，大到一定的程度（失衡）时，那么可疑药物和可疑不良反应之间很可能存在某种联系那么可疑药物和可疑不良反应之间很可能存在某种联系 数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析数据库挖掘和药品不良反应信号的探索与分析 不良反应信号检测不良反应信号检测 可疑事件可疑事件所有其他事件所有其他事件可疑药物可疑药物AB所有其他药物所有其他药物CD表表17-1 比值失衡测量法的四格表比值失衡测量法的四格
16、表第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社第四节第四节 药物流行病学研究方法和设计原则药物流行病学研究方法和设计原则 药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法 分析性研究分析性研究研究方法研究方法原始研究原始研究二次研究二次研究观察性研究观察性研究描述性研究描述性研究病例报告病例报告病例系列病例系列生态学研究生态学研究横断面研究横断面研究病病例例对对照照研研究究队队列列研研究究实验研究实验研究随机对照试验随机对照试验非随机对照试验非随机对照试验meta-分析分析系统综述系统综述非系统综述非系统综述评论评论指南指南决策分析决策分析经济学分析经济学分
17、析用于产生假设用于产生假设用于检验假设用于检验假设图图17-217-2常用的研究方法（按设计类型分类）常用的研究方法（按设计类型分类）第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法 病例报告和病例系列病例报告和病例系列 l药物上市后发生罕见的不良反应的初次报道多来自医生药物上市后发生罕见的不良反应的初次报道多来自医生的病例报告。的病例报告。l病例系列研究（病例系列研究（case series）是通过收集所有单一暴露）是通过收集所有单一暴露因素的病例，对其临床结局进行评价的描述性研究方法。因素的病例，对其临床结局进
18、行评价的描述性研究方法。l没有对照组，不能进行因果关系的确定；没有对照组，不能进行因果关系的确定；l一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过一旦对某种药物的怀疑被公布，常引起医生和病人的过度报告，导致偏性结论；度报告，导致偏性结论；l对于常见或迟发的对于常见或迟发的ADR，在个体水平很难探测。，在个体水平很难探测。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法 生态学研究生态学研究l以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行以人群组为基本单位收集和分析资料，从而进行暴露与疾病关系的研究；暴露与疾病关系的研
19、究；lADR调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有调查中，该方法主要是描述某种疾病和具有某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、某些特征者，例如服用某种药物者，在不同人群、时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据时间和地区中所占的比例，并从这两类群体数据分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一分析某种疾病是否与服用某种药物有关，为进一步确定不良反应的原因提供研究线索。步确定不良反应的原因提供研究线索。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社 图图17-3第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社
20、社药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法 横断面研究横断面研究l研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与研究在特定时间与特定范围人群中的有关因素与疾病或健康状况的关系。疾病或健康状况的关系。l研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，研究人群暴露于药物后发生不良反应的分布状态，如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。如老年人群镇静催眠类药物滥用情况调查。l了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。了解某人群药物使用的特点，如二周用药调查。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法 病例对照研究病例对照研究
21、l在研究在研究ADR时，可将研究对象按时，可将研究对象按ADR的有无分成病的有无分成病例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断例和对照两组，调查既往可疑药物服用情况，以判断药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小；药物暴露与不良反应有无关联以及关联程度大小；l病例的选择要排除已知病因者；病例的选择要排除已知病因者；l选择对照时要注意排除潜在用药者；选择对照时要注意排除潜在用药者；l“适应证混杂适应证混杂”（confounding by indication）l暴露和结局的测量偏倚暴露和结局的测量偏倚 第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社
22、社药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法 队列研究队列研究l在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药在药物流行病学研究中，可追踪观察服药组与未服药组某种疾病组某种疾病(即不良反应即不良反应)的发生情况，以判断药物与的发生情况，以判断药物与不良反应之间的关联；不良反应之间的关联；l队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的；队列研究可以是前瞻性的，也可以是回顾性的；l不仅可以计算出与药物相关事件的发生率，直接估计不仅可以计算出与药物相关事件的发生率，直接估计相对危险度，与病例对照研究相比，还减少了信息偏相对危险度，与病例对照研究相比，还减少了信息偏倚的发生，因此，提供的因果证据更有说服力。
23、倚的发生，因此，提供的因果证据更有说服力。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法 实验性研究实验性研究 l随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果随机化对照试验是评价药物疗效和生物制品预防效果的金标准，但通常不能专门用于的金标准，但通常不能专门用于ADR的确证；的确证；l违背伦理学的要求。违背伦理学的要求。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学研究方法药物流行病学研究方法 其他方法其他方法 l病例对照研究的衍生类型：病例交叉设计（病例对照
24、研究的衍生类型：病例交叉设计（case-crossover study）、病例）、病例-时间时间-对照研究（对照研究（case-time-control study）、巢式病例对照研究（）、巢式病例对照研究（nested case-control study）、病例）、病例-队列研究（队列研究（case-cohort study）；）；l药物遗传学（药物遗传学（pharmacogenetics）和药物基因组学）和药物基因组学（pharmacogenomics）与药物流行病学有机结合；）与药物流行病学有机结合；l调整混杂的技术：倾向评分（调整混杂的技术：倾向评分（propensity score
25、）和工）和工具变量（具变量（instrument variable）。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学设计原则药物流行病学设计原则 设计好坏是研究成败的关键设计好坏是研究成败的关键 l明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；明确本次研究的目的和研究推论的总体人群；l根据研究目的选择正确的研究方法；根据研究目的选择正确的研究方法；l在研究设计过程中要始终坚持四项原则在研究设计过程中要始终坚持四项原则 代表性、可靠性、可比性、显著性代表性、可靠性、可比性、显著性第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生
26、 出出 版版 社社药物流行病学设计原则药物流行病学设计原则 明确定义药物暴露明确定义药物暴露 l对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明对所研究的药物必须按服用时间、剂量和疗程给予明确的规定；确的规定；l应当尽量使用客观和定量的指标加以描述；应当尽量使用客观和定量的指标加以描述；l出示药品包装，查阅病历及原始处方；出示药品包装，查阅病历及原始处方；l必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。必要时通过实验室检查确定药物暴露的程度。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学设计原则药物流行病学设计原则 明确定义异常结局明确定义异常结局
27、 l疾病发生的时间要明确定义；疾病发生的时间要明确定义；l研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；研究对象中要排除明显由其他原因引起的病例；l还要考虑疾病的严重程度。还要考虑疾病的严重程度。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学设计原则药物流行病学设计原则 注意控制混杂因素注意控制混杂因素l药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、药物暴露与不良反应之间的关系经常受年龄、性别、其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，其他疾病等因素的影响，有时甚至歪曲了真实的关系，因此药物流行病学调查研究中必须对这类混杂因素进因此药物流
28、行病学调查研究中必须对这类混杂因素进行分析和控制。行分析和控制。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学设计原则药物流行病学设计原则 正确使用统计分析方法正确使用统计分析方法 l各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用各种统计分析方法对数据均有一定的要求，如果选用的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可的统计方法不恰当或对变量的定义、分组不正确，可能得出错误的结论。能得出错误的结论。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社药物流行病学设计原则药物流行病学设计原则 谨慎地解说研
29、究结果谨慎地解说研究结果 l药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地药物流行病学研究，尤其是观察性研究中不可避免地存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应存在一些偏性，因此这些研究中发现的药物不良反应或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以或有益作用必须遵循病因推断的原则合理地解说，以免引起公众不必要的混乱。免引起公众不必要的混乱。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社第五节第五节 ADR因果关系评价因果关系评价 ADR因果关系评价准则因果关系评价准则 时间方面的联系时间方面的联系 联系的普遍性联系的普遍性联系的特异性联系的特
30、异性 联系强度联系强度 有否其他原因或混杂因素有否其他原因或混杂因素第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社因果关系评价方法因果关系评价方法 Karch和和Lasagna评定方法评定方法 肯定肯定很可能很可能可能可能条件条件可疑可疑时间顺序合理时间顺序合理与已知的与已知的ADR相符相符停药后反应停停药后反应停止止重新用药反应重新用药反应再现再现时间顺序合理时间顺序合理与已知的与已知的ADR相符相符停药后反应停停药后反应停止止无法用病人疾无法用病人疾病来合理解释病来合理解释时间顺序合理时间顺序合理与已知的与已知的ADR相符相符患者疾病或其患者疾病或
31、其它治疗也可造它治疗也可造成这样的结果成这样的结果时间顺序合理时间顺序合理与已知的与已知的ADR相符相符不能合理地以不能合理地以患者疾病来解患者疾病来解释释不符合前不符合前述各项标述各项标准准表表17-2 ADR因果关系评定的五级标准因果关系评定的五级标准我国根据我国根据“药品药品”和和“不良事件不良事件”的关系分为肯定、很可的关系分为肯定、很可能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级能、可能、不可能、未评价、无法评价六个等级 第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社因果关系评价方法因果关系评价方法 ADR评价步骤和内容评价步骤和内容 l个例评价（运用个例评价（运用ADR评价准则，对每一份报表进行评价）评价准则，对每一份报表进行评价）包括以下内容：包括以下内容：与药物警戒目的相关性；与药物警戒目的相关性；报告的质量；报告的质量；可疑药品的信息；可疑药品的信息；不良反应分析；不良反应分析；关联性评价。关联性评价。第第7 7版版 流行病学配套光盘流行病学配套光盘人人 民民 卫卫 生生 出出 版版 社社因果关系评价方法因果关系评价方法 ADR评价步骤和内容评价步骤和内容 l集中评价：集中评价：不良反应潜伏期不良反应潜伏期信号增强期信号增强期评价期评价期图图17-4 ADR的发现过程的发现过程
