1、1 神经内分泌肿瘤概况神经内分泌肿瘤概况 临床病理共识？临床病理共识？神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11 定义定义神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine neoplasms,NEN）是一组起源于肽能神经元）是一组起源于肽能神经元和（神经）内分泌细胞的异质性和（神经）内分泌细胞的异质性肿瘤肿瘤所有所有NEN都有恶性潜能都有恶性潜能人体神经内分泌细胞的分布极为人体神经内分泌细胞的分布极为神经内分泌肿瘤最常见于消化道，神经内分泌肿瘤最常见于消化道，约占所有约占所有NEN的的70-75%2神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11美国近30年来NET的发病率
2、增长明显超过所有恶性肿瘤3Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.60050040030020010006.005.004.003.002.001.0001973197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003年SEER9SEER9SEER13SEER13神经内分泌肿瘤每10万人中的发病率所有恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率所有恶性肿瘤每10万人中的发病率3神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11不同部位NET发病率增长不同每10万人发病数1.401973Yea
3、rLungAppendixStomachColonSmall intestineRectumCecumPancreas197519771979198119831985198719891991199319951997199920012003NET Site1.201.000.800.600.400.200Yao JC,et al.J Clin Oncol.2008;26:30633072.肺小肠直肠4神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11区域分配区域分配:入选入选11家医院，北京家医院，北京(4)、上海、上海(3)、广州、广州(2)、成都、成都(2)and 重庆重庆(1)医院医院:入
4、选标准入选标准:11家医院从家医院从2009年年1月月1日到日到2011年年12月月30日被诊断为日被诊断为GEP-NET 的所有病人的所有病人城市城市北京北京上海上海广州广州成都成都重庆重庆医院数医院数43211医院名医院名北京协和医院北京协和医院 上海肿瘤医院上海肿瘤医院中山一院中山一院四川华西医院四川华西医院 第三军医大学第三军医大学西南医院西南医院北京肿瘤医院北京肿瘤医院 上海瑞金医院上海瑞金医院 中山肿瘤医院中山肿瘤医院 北京北京307医院医院 上海中山医院上海中山医院 北京大学第三北京大学第三医院医院中国中国GEP-NEN流行病学调研项目流行病学调研项目5神经内分泌肿瘤临床病理相关
5、问题2022-10-11中国中国GEP-NET流行病学调研项目流行病学调研项目 部位部位6神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11中美发病部位的比较中美发病部位的比较7神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11中国中国GEP-NEN流行病学调研项流行病学调研项目年龄目年龄8神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11中国和日本中国和日本NET数据比较数据比较9神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-1110神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11神经内分泌肿瘤（消化）神经内分泌肿瘤（消化）WHO分类的演变分类的演变 1980 2000 2010I 类癌类
6、癌1.高分化神经内分泌瘤（高分化神经内分泌瘤（WDET）a1.NET G1（类癌）（类癌）b2.高分化神经内分泌癌（高分化神经内分泌癌（WDEC）a2.NET G2a3.低分化神经内分泌癌低分化神经内分泌癌/小细胞癌小细胞癌（PDEC）3.NEC（大细胞或小细胞癌）（大细胞或小细胞癌）b,cII 粘液类癌粘液类癌4.混合性外分泌混合性外分泌-内分泌癌（内分泌癌（MEEC）4.混合性腺内分泌癌（混合性腺内分泌癌（MANEC）III 混合性类癌混合性类癌-腺癌腺癌IV 假瘤性病变假瘤性病变5.瘤样病变（瘤样病变（TLL）5.增生性和肿瘤前病变增生性和肿瘤前病变G，分级，分级;NEC，神经内分泌癌，
7、神经内分泌癌;NET，神经内分泌瘤，神经内分泌瘤a.WDET和和WDEC之间的区别按之间的区别按WHO2000分类分期特点下定义。分类分期特点下定义。G2 NET 不能完全转为不能完全转为WHO2000分类分类的的WDEC。b.括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（括号内的定义按肿瘤疾病国际分类（ICD-0）编码。）编码。c.“NET G3”不推荐使用，因为不推荐使用，因为NET被定义为高分化。被定义为高分化。11神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-112000 WHO NEN 病理分类病理分类 包含分期信息包含分期信息2010 WHO NEN 病理分类病理分类不包含分期信息不包含分期信息
8、12神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11WHO 1980WHO 2000WHO 2010I.Carcinoid1.Well-differentiated endocrine tumor(WDET)*2.Well-differentiated endocrine carcinoma(WDEC)*3.Poorly differentiated endocrine carinoma/small-cell carcinoma(PDEC)1.NET G1(carcinoid)2.NET G23.NEC G3 large-cell or small-cell typeII.Mucocarci
9、noidIII.Mixed forms carcinoid-adenocarcinoma4.Mixed exocrine-endocrine carcinoma(MEEC)4.Mixed adenoneuroendocrine carcinoma(MANEC)IV.Pseudotumor lesions5.Tumor-like lesions(TLL)5.Hyperplastic and preneoplastic lesions。NET G3 has been used for this category but is not advised,since NETs are by defini
10、tion well-differentiated.胃肠胰神经内分泌肿瘤分类胃肠胰神经内分泌肿瘤分类Bosman FT,et al.WHO Classification of Tumours of the Digestive System.Lyon,France:IARC Press;2010.NEC G3？无法归类！无法归类！13神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11由此可见：由此可见：l神经内分泌肿瘤是异质性的神经内分泌肿瘤是异质性的“独特独特”肿瘤肿瘤l发病率呈逐年上升趋势发病率呈逐年上升趋势l近期关注度明显增高近期关注度明显增高l分类变迁，须遵循分类变迁，须遵循WHO分类分类
11、14神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-1115 疾病概况疾病概况 临床病理共识（临床病理共识（8个问个问题）？题）？神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-111.确定确定NEN恶性潜能的主要标恶性潜能的主要标准准l组织病理学组织病理学 分化好分化好 分化差分化差l增殖活性增殖活性 G1 G2 G3l肿瘤部位、大小、浸润肿瘤部位、大小、浸润/侵犯、转移（侵犯、转移（TNM）食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、食管、胃、十二指肠、空回肠、阑尾、结直肠、胰腺胰腺16神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11诊断诊断NEN的必备条件的必备条件l组织病理学组织病理学 分
12、化好分化好 分化差分化差l表达表达NE标记物标记物 突触素（突触素（Synaptophysin，Syn）嗜铬粒蛋白（嗜铬粒蛋白（Chromogranin A，CgA）l增殖活性增殖活性 G1-G3l分期分期 pTNM17神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11组织病理学：分化好组织病理学：分化好组织病理学：分化差组织病理学：分化差18神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11Syn CGCgA19神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11Klppel G.et al.International Collaboration on Neuroendocrine Tumou
13、rs.Vienna,Austria.2011.突触素突触素突触小泡突触小泡嗜铬粒蛋白嗜铬粒蛋白 A 神经分泌颗粒的膜蛋白神经分泌颗粒的膜蛋白肽类激素肽类激素在神经内分泌颗粒内在神经内分泌颗粒内分泌至血浆分泌至血浆生物标记物生物标记物NEN20神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11Syn CGCgAKi-67 8%-G221神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11按按WHO GEP-NEN分级分级 G1 G2 G3 Ki67 指数指数 2 320 20(阳性细胞数阳性细胞数%)核分裂像核分裂像 20(10 HPF)22神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11诊断诊
14、断NEN的可选择项目的可选择项目l多肽激素和生物活性胺多肽激素和生物活性胺 胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活胃泌素、生长抑素、高血糖素、血管活 性肠肽、性肠肽、5-羟色胺和组胺等羟色胺和组胺等l其它标记物其它标记物 CD56、PGP9.5、NSE 生长抑素受体（生长抑素受体（SSTR2、SSTR5等）等）广谱角蛋白（广谱角蛋白（AE1/AE3）、）、CK7、CK20 CDX2 CD34、D2-4023神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-112.病理报告的要求病理报告的要求报告最低要求应包括：报告最低要求应包括：标本类型标本类型 肿瘤的部位肿瘤的部位 肿瘤大小和肿瘤大小和数目数目 浸
15、润深度和范围浸润深度和范围 核分裂像数（核分裂像数（/10HPF）和）和/或或Ki67指数指数 神经内分泌标志物：神经内分泌标志物：Syn和和CgA 切缘情况切缘情况 淋巴结转移情况淋巴结转移情况 特殊要求的细胞类型和功能活性特殊要求的细胞类型和功能活性 诊断：诊断：肿瘤的类型（肿瘤的类型（NET、NEC或其它特殊类型）、分级或其它特殊类型）、分级24神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-113.关于混合性腺神经内分泌癌关于混合性腺神经内分泌癌（MANEC）肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分肿瘤由腺上皮和内分泌两种成分组成，每种成分至少占至少占30%神经内分泌成分的分化程度差异
16、比较大，可以高神经内分泌成分的分化程度差异比较大，可以高分化，也可低分化分化，也可低分化腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此型腺癌中可存在少量散在内分泌细胞，不归入此型lMANEC预后较单一成分的要差预后较单一成分的要差l腺神经内分泌癌与腺癌伴神经内分泌分化是两个腺神经内分泌癌与腺癌伴神经内分泌分化是两个完全不同完全不同的概念的概念25神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11 Brenner et al.JCO,2004,22:273026神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-114.关于神经内分泌肿瘤中文译名？关于神经内分泌肿瘤中文译名？Neuroendocrine n
17、eoplasm，NEN （神经内分泌肿瘤），（神经内分泌肿瘤），NET?所有神经内分泌肿瘤都有恶性潜能所有神经内分泌肿瘤都有恶性潜能 NEN可以进一步分为：可以进一步分为：1.Neuroendocrine tumour，NET G1 （神经内分泌瘤）（神经内分泌瘤）G2 2.Neuroendocrine carcinoma，NEC 小细胞小细胞 （神经内分泌癌）（神经内分泌癌）大细胞大细胞27神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-115.NET和和NEC是分化程度不同是分化程度不同的同一类肿瘤还是两类肿瘤？的同一类肿瘤还是两类肿瘤？28神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11
18、干细胞干细胞PDX1胰腺干胰腺干细胞细胞肠干细胞肠干细胞CDX2MATH1生长抑素细胞生长抑素细胞胃泌素细胞胃泌素细胞NGN3Isl1?内分泌内分泌 前体细胞：前体细胞：十二指肠十二指肠NGN3内分泌前体内分泌前体细胞：胰腺细胞：胰腺胃泌素细胞胃泌素细胞生长抑素细胞生长抑素细胞胰多肽胰多肽(PP)细胞细胞胰高血糖素细胞胰高血糖素细胞胰岛素细胰岛素细胞胞Isl1 Isl1 Isl1 Isl1 Isl1,PDX1 Isl1NGN3p53其他其他mut.MEN1LOH11q低分化低分化-神经内分泌癌神经内分泌癌高分化高分化-神经内分泌瘤神经内分泌瘤GEP-NEN 起源干细胞的分化起源干细胞的分化Kl
19、ppel G.et al.International Collaboration on Neuroendocrine Tumours.Vienna,Austria.2011.29神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11组织病理学：分化好组织病理学：分化好组织病理学：分化差组织病理学：分化差30神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11同样，肺的类癌与同样，肺的类癌与SCLC和和LCNEC是两类不同的肿瘤是两类不同的肿瘤临床上，临床上，TC和和AC发病年龄较轻，无性别差异，通常无吸烟史；发病年龄较轻，无性别差异，通常无吸烟史；SCLC和和LCNEC好发于老年男性，绝大多数有吸烟
20、史好发于老年男性，绝大多数有吸烟史TC和和AC伴有微小瘤和伴有微小瘤和DIPNECH，但从不发生于，但从不发生于SCLC和和LCNECSCLC和和LCNEC中常同时存在鳞癌、腺癌或大细胞癌成分，中常同时存在鳞癌、腺癌或大细胞癌成分，这种复合性这种复合性NEC从不见于从不见于TC和和AC免疫组织化学上，免疫组织化学上，SCLC和和LCNEC表达表达TTF1和和PAX5明显高明显高于于TC和和AC遗传学上，遗传学上，TC和和AC存在存在MEN1基因突变，但不存在于基因突变，但不存在于SCLC和和LCNEC中中31神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11 肺神经内分泌肿瘤分类肺神经内分泌肿
21、瘤分类 伴神经内分泌形态学特征的肿瘤伴神经内分泌形态学特征的肿瘤 类癌类癌 典型类癌典型类癌 不典型类癌不典型类癌 大细胞神经内分泌癌大细胞神经内分泌癌 混合性大细胞神经内分泌癌混合性大细胞神经内分泌癌 小细胞肺癌小细胞肺癌 混合性小细胞肺癌混合性小细胞肺癌 NSCLC伴神经内分泌分化伴神经内分泌分化 伴神经内分泌形态学特征伴神经内分泌形态学特征/分化的其他肿瘤分化的其他肿瘤 肺母细胞瘤肺母细胞瘤 原始神经外胚层肿瘤原始神经外胚层肿瘤 促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤促纤维组织增生性小圆细胞肿瘤 副神经节瘤副神经节瘤 伴横纹肌样表型的癌伴横纹肌样表型的癌32神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-
22、10-116.神经内分泌瘤（神经内分泌瘤（G1或或G2）会不）会不会转移？转移后是否按神经内分会转移？转移后是否按神经内分泌癌处理？泌癌处理？33神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11Dumars et al：7例例pNET和和18例例iNET同时或同时或异时肝转移，依据异时肝转移，依据Ki67和核分裂数评价原发和核分裂数评价原发性和转移性性和转移性NET的分级的分级结果显示：原发性肿瘤结果显示：原发性肿瘤1级和级和2级分别为级分别为40%和和60%；肝转移瘤；肝转移瘤1级、级、2级和级和3级分别为级分别为20%、72%和和8%结论：原发性结论：原发性NET在发生转移后，其分级有在
23、发生转移后，其分级有差异，尤其异时性转移时差异，尤其异时性转移时Dumars C et al.11th Annual Conference for the ENETS 2014;81.(Abstracts)34神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11分化好的NET和分化差的NEC的治疗方法不同奥曲肽奥曲肽35神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11分化好的NET和分化差的NEC的治疗方法不同（续）36神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-117.是否所有是否所有G3的的NEN都是都是NEC？是否存在是否存在G3的的NET？37神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-
24、10-11 2012ASCO：分化良好的：分化良好的3级消化道级消化道NET神话还是现实神话还是现实?PRONET研究研究组组 Scoazec (摘要摘要编编号号4129)研究目的研究目的 -探讨是否所有探讨是否所有NET都可以根据都可以根据2010 WHO分类标准进行分类分类标准进行分类结论结论 有一部分分化良好有一部分分化良好G3 NET患者，无法根据患者，无法根据WHO2010进进行分类。行分类。将来的将来的 分类中应包含分类中应包含G3 NET，帮助临床医生确定是否应该按，帮助临床医生确定是否应该按照照NET G1/G2或或 NEC G3进行治疗进行治疗J Clin Oncol 30,
25、2012(suppl;abstr LBA7500)38神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11WHO 1980WHO 2000WHO 2010I.Carcinoid1.Well-differentiated endocrine tumor(WDET)*2.Well-differentiated endocrine carcinoma(WDEC)*3.Poorly differentiated endocrine carinoma/small-cell carcinoma(PDEC)1.NET G1(carcinoid)2.NET G23.NEC G3 large-cell or sm
26、all-cell typeII.MucocarcinoidIII.Mixed forms carcinoid-adenocarcinoma4.Mixed exocrine-endocrine carcinoma(MEEC)4.Mixed adenoneuroendocrine carcinoma(MANEC)IV.Pseudotumor lesions5.Tumor-like lesions(TLL)5.Hyperplastic and preneoplastic lesions。NET G3 has been used for this category but is not advised
27、,since NETs are by definition well-differentiated.胃肠胰神经内分泌肿瘤分类胃肠胰神经内分泌肿瘤分类Bosman FT,et al.WHO Classification of Tumours of the Digestive System.Lyon,France:IARC Press;2010.NEC G3？无法归类！无法归类！39神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11国际神经内分泌肿瘤协作组（国际神经内分泌肿瘤协作组（International Collaboration on Neuroendocrine Tumors）建议建议N
28、EN的分级的分级（Vienna 2011）40神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11胃肠道神经内分泌肿瘤的分级胃肠道神经内分泌肿瘤的分级所有的所有的G3 NEC组织病理学报告均符合组织病理学报告均符合Ki6720%回顾性的分析临床数据：包括形态，免疫组化，回顾性的分析临床数据：包括形态，免疫组化，Ki67，影像学，治疗效果（影像学，治疗效果（PFS，OS）G3 NEC 仍然需要鉴别区分仍然需要鉴别区分2014 11th ENET Royal Free London 41神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-112013年我国年我国NEN病理诊断共识建议：病理诊断共识建议：分
29、化良好但分化良好但Ki67指数超过指数超过20%的的NEN命名为命名为“高增殖活性高增殖活性NET”，以区别于，以区别于NEC G3高增殖活性高增殖活性NET的的Ki67指数通常不超指数通常不超过过60%42神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-118.神经内分泌肿瘤有无癌前病变？神经内分泌肿瘤有无癌前病变？43神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11单纯性增生与异型增生单纯性增生与异型增生44神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生弥漫性特发性肺神经内分泌细胞增生45神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11美国结直肠癌预防
30、服务工作组和多学科工美国结直肠癌预防服务工作组和多学科工作组的结肠癌监测指南作组的结肠癌监测指南监测标准监测标准年龄年龄 50岁开始定期筛检并持续至岁开始定期筛检并持续至75岁岁筛查方法筛查方法 每年进行1次高灵敏度的粪便潜血试验 可屈式乙状结肠镜检查，每5年1次 结肠镜筛查或在其他筛查试验阳性后进行结肠镜检查46神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11监测方案监测方案 每每10年进行年进行1次结肠镜检查次结肠镜检查 首次检查未发现息肉 体积小（10mm）的乙状结肠增生性息肉 每每5年进行年进行1次结肠镜检查次结肠镜检查 1枚或2枚体积小（10mm）的管状腺瘤 无异型增生的无蒂锯齿状息肉（10mm）47神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11每每3年进行年进行1次结肠镜检查次结肠镜检查 310枚管状腺瘤；管状腺瘤10mm或含绒毛状成分的任何腺瘤或高级别异型增生腺瘤；10mm无异型增生的无蒂锯齿状息肉或无蒂锯齿状息肉伴异型增生或普通型锯齿状腺瘤 3年进行年进行1次结肠镜检查次结肠镜检查 10枚管状腺瘤1年进行年进行1次结肠镜检查次结肠镜检查 锯齿状息肉病48神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11谢谢谢谢49神经内分泌肿瘤临床病理相关问题2022-10-11
