1、线粒体疾病医学知识专线粒体疾病医学知识专题讲座题讲座1894年，年，Altmann发现动物细胞中线粒体发现动物细胞中线粒体1897年，正式命名为年，正式命名为mitochondrion(线粒体线粒体)1963年，年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在在鸡胚中发现线粒体中存在DNA，Schatz分离到完整的线粒体分离到完整的线粒体DNA1981年，测定人年，测定人mtDNA的的DNA序列序列-剑桥序剑桥序列列1987年，年，Wallac提出提出mtDNA突变可引起疾病突变可引起疾病1988年，首次报道年，首次报道mtDNA突变突变2线粒体疾病医学知识专题讲座|mtDNAmtDNA结构特点：结构特点
2、：z一般：数百一般：数百mt/mt/细胞细胞z210210个拷贝个拷贝/mtmtz环状双链环状双链DNADNA，外重外重(H)H)，内轻（，内轻（L)L)z16516569bp69bpz3737个基因个基因：2 2rRNArRNA基因；基因；2222tRNAtRNA基因；基因；1313mRNAmRNA基因。（基因。（参图参图）zmtDNAmtDNA无内含子，无内含子，z两个复制起点，两个启动子两个复制起点，两个启动子z无损伤修复系统无损伤修复系统3线粒体疾病医学知识专题讲座Mitochondrial DNA from an oocyte4线粒体疾病医学知识专题讲座5线粒体疾病医学知识专题讲座6
3、线粒体疾病医学知识专题讲座D D环复制环复制7线粒体疾病医学知识专题讲座|1.mtDNA1.mtDNA具有半自主性具有半自主性zmtDNA具有两个复制起点，分别起始复制H、L链。z线粒体内具有独立的蛋白质表达系统z维持线粒体结构和功能的主要大分子复合物和大多数氧化磷酸化酶亚单位由核基因编码。8线粒体疾病医学知识专题讲座9线粒体疾病医学知识专题讲座ComplexSubunitsNuclearmtDNA413474401110113103ATPase14122合计合计87701310线粒体疾病医学知识专题讲座|2.2.线粒体基因组所用遗传密码线粒体基因组所用遗传密码和通用密码不同和通用密码不同 核
4、核DNADNA与与mtDNAmtDNA密码子差异密码子差异 密码子密码子 核核DNADNA mtDNA mtDNA UGA UGA 终止终止 色氨酸色氨酸 AGA,AGG AGA,AGG 精氨酸精氨酸 终止终止 AUAAUA 异亮氨酸异亮氨酸 甲硫氨酸甲硫氨酸 AAAAAA 赖氨酸赖氨酸 天冬酰胺天冬酰胺CUU,CUC,CUA CUG CUU,CUC,CUA CUG 亮氨酸亮氨酸 苏氨酸苏氨酸11线粒体疾病医学知识专题讲座|3.mtDNA3.mtDNA为母系遗传为母系遗传母系遗传（母系遗传（maternal inheritance），），即母亲将即母亲将mtDNA传递给她的儿子传递给她的儿子和
5、女儿，但只有女儿能将其和女儿，但只有女儿能将其mtDNA传递给下一代。传递给下一代。12线粒体疾病医学知识专题讲座13线粒体疾病医学知识专题讲座14线粒体疾病医学知识专题讲座|4.mtDNA4.mtDNA在细胞分裂中要经历复制与分离在细胞分裂中要经历复制与分离|瓶颈现象瓶颈现象genetic bottleneckgenetic bottleneck：卵子发生卵子发生过程中只有少量线粒体过程中只有少量线粒体DNADNA被传递给子代被传递给子代细胞的现象。细胞的现象。卵母细胞（卵母细胞（1010万）万）成熟卵母细胞（成熟卵母细胞（1010个）个）胚胎前期细胞（胚胎前期细胞（1 1万）万）丢丢 10
6、 10万万10100 0遗传瓶颈遗传瓶颈，突变，突变 遗传遗传可见，可见，mtmt病有时不完全符合母系遗传方式病有时不完全符合母系遗传方式15线粒体疾病医学知识专题讲座16线粒体疾病医学知识专题讲座17线粒体疾病医学知识专题讲座18线粒体疾病医学知识专题讲座|线粒体病发病有一阈值，只有当异线粒体病发病有一阈值，只有当异常的常的mtDNAmtDNA超过阈值时才发病。女超过阈值时才发病。女性携带者的细胞内突变的性携带者的细胞内突变的mtDNAmtDNA未未达到阈值或在某种程度上受核影响达到阈值或在某种程度上受核影响而未发病，但仍可以通过而未发病，但仍可以通过mtDNAmtDNA突突变体向下代传递。
7、变体向下代传递。20线粒体疾病医学知识专题讲座|异质性和复制分离使相同核基因型的细胞或个体如同卵双生子，可具有不同的细胞质基因型，从而具有不同的表型。21线粒体疾病医学知识专题讲座6.mtDNA6.mtDNA的突变率极高的突变率极高|mtDNA的突变率比核DNA高1020倍。|mtDNA中基因排列紧凑，任何突变都可能会影响到其基因组内的某一重要功能区域。|mtDNA是裸露的分子，不与组蛋白结合。|mtDNA位于线粒体内膜附近，直接暴露于呼吸链代谢产生的超氧离子和电子传递产生的羟自由基中，极易受氧化损伤。|mtDNA复制频率较高，复制时不对称,缺乏有效的DNA损伤修复能力。22线粒体疾病医学知识
8、专题讲座|Lerber遗传性视神经病(Lerbers hereditary optic neuropathy,LHON)（MIM535000)|症状：早期视物模糊，视神经和视网膜神经元退化，几月后失明。伴震颤，心脏传导阻滞和肌张力降低。|主因：视神经坏死。|遗传特点：编码mt蛋白质基因错义突变。23线粒体疾病医学知识专题讲座|德国医生：Theodor Leber(1840-1917)24线粒体疾病医学知识专题讲座25线粒体疾病医学知识专题讲座26线粒体疾病医学知识专题讲座I 1 2 II 1 2 3 4 5 6III 1 2 3 4 5 6 7LeberLeber遗传性视神经病家系之一遗传性视神经病家系之一27线粒体疾病医学知识专题讲座28线粒体疾病医学知识专题讲座29线粒体疾病医学知识专题讲座30线粒体疾病医学知识专题讲座|总结：各mt遗传病的特征：肌病，心肌病，痴呆，突发性肌阵挛，耳聋，失明，贫血，糖尿病和大脑供血异常（休克）31线粒体疾病医学知识专题讲座|mtDNA的遗传特征32线粒体疾病医学知识专题讲座33线粒体疾病医学知识专题讲座
