1、结核病耐多药因素与治疗结核病耐多药因素与治疗结核病耐多药因素与治疗1 基本概念基本概念 致耐多药致耐多药 流行的因素分析流行的因素分析 耐多药治疗、策略耐多药治疗、策略结核病耐多药因素与治疗2一、基本概念结核分枝杆菌天然耐药 原发耐药 起始耐药 新病人耐药 复治病人耐药综合耐药一过性耐药 单耐与多耐药耐多药 广泛耐药失败 Failure/复发Relapse/中断治疗Default 与耐药结核病耐多药因素与治疗3结核分枝杆菌结核分枝杆菌是结核分枝杆菌的复合群的成员之一,属于放线菌目,分枝杆菌科,分枝杆菌属.结核分枝杆菌的复合群包括 结核分枝杆菌:人类致病最主要的菌群 牛结核分枝杆菌：对吡嗪酰胺耐
2、药,非洲与田鼠分枝杆菌等非结核分枝杆菌结核病耐多药因素与治疗4天然耐药结核分枝杆菌一般对吡嗪酰胺（PZA）均敏感,但也存在对PZA固有耐药,包括某些非结核分枝杆菌.牛结核分枝杆菌天然对 PZA 与对氨基水杨酸（PAS）耐药.属于种的特征结核病耐多药因素与治疗5原发耐药从没接受过治疗或治疗在1个月以内的结核病人,对1种或1种以上药物耐药 原发耐药是一种理论上的说法,因为结核病的治疗史很难准确获得结核病耐多药因素与治疗6起始耐药有过治疗史但治疗史不详的耐药结核病人 (WHO 2003)结核病耐多药因素与治疗7新结核患者的耐药 p从未接受过治疗或治疗在1个月以内的结核病人中分离到的菌株产生的耐药 p
3、 常用来替代原发耐药p 新病人的耐药率常用来评估新近的感染 结核病耐多药因素与治疗8获得性耐药接受过1个月或以上治疗的结核病人,对1种或1种以上药物耐药抗结核药物本身不能引起结核分枝杆菌的突变抗结核药物的使用导致耐药菌株的大量增加结核病耐多药因素与治疗9复治结核病人的耐药接受过1个月或以上治疗的结核病人中分离到的菌株产生的耐药常用来替代获得性耐药病人治疗过程产生获得性耐药病人感染了耐药菌株,随后治疗失败 不能完全地替代获得性耐药 结核病耐多药因素与治疗10综合耐药率 监测人群中的总耐药率,不考虑治疗史能较好地反映社区的耐药水平结核病耐多药因素与治疗11耐药类别单一耐药:对一种药物耐药多耐药:对
4、2种或以上药物耐药，不包括MDR-TB耐多药（MDR-TB):至少对INH和RFP耐药广泛耐药(XDR-TB):至少对INH和RFP耐药,同时对氟喹诺酮和一种二线的注射药物(卡那霉素、丁胺卡那、卷曲霉素)耐药结核病耐多药因素与治疗12失败与复发失败:抗结核治疗某段时间后痰检仍然阳性复发:治愈后痰检阳性结核病耐多药因素与治疗13耐多药肺结核患者的发现对象1、慢性患者：经多次不规则治疗后痰菌仍阳性的肺结核患者，或复治失败患者2、与耐多药肺结核患者有密切接触史的涂阳患者3、复治涂阳患者4、治疗3个月末痰涂片仍阳性的初治涂阳患者目前，我市对痰涂片阳性者，均进行痰培养检查结核病耐多药因素与治疗14全球基
5、金项目耐多药患者的来源分布病人分类培养阳性率（%）药敏MDR率（%）新患者65.12 1.51 复发73.44 35.43 返回78.95 9.09 初治失败71.82 56.92 复治失败88.04 57.97 初治3月末阳性50.00 0.00 其他63.46 40.91 合计Total70.22 24.84 结核病耐多药因素与治疗15失败、复发与中断治疗失败:不都是耐药复发:不一定都为敏感中断:考虑中断前抗结核的治疗史结核病耐多药因素与治疗16以痰检结果定义失败失败的可能原因痰阴转的延迟没有接受治疗(管理很差)培养阳性,意味真正的失败涂阳培阴,可能死菌非结核分枝杆菌 结核病耐多药因素与治
6、疗17二、致耐多药 流行的因素分析结核病耐多药因素与治疗18结核分枝杆菌耐药的遗传性迄今为止,尚未发现单一的突变导致耐多药肺结核 耐多药是由个体耐药的不同基因突变的累积形成的敏感病人 先对一种药物耐药 对另外药物耐药结核病耐多药因素与治疗19治疗过程中产生耐药的原因起始阶段杀菌作用单一的药物作用药物抑菌浓度不够结核菌的延缓生长 全部由于治疗依从性差结核病耐多药因素与治疗20INH耐药INH耐药会进一步导致耐多药肺结核INH耐药产生的原因不规范的治疗INH 的预防性服药 一过性的INH耐药结核病耐多药因素与治疗21产生耐药的相关因素单一药物治疗化疗方案不规范剂量不足药物质量欠佳药物供应间断病人管
7、理质量差结核病耐多药因素与治疗22结核病管理中面临的问题普遍存在并与耐药相关的平均3.9个病人中有1人具有以下现象 单一药物的使用导致治疗失败耐药或者获得性耐药导致治疗失败初始不规范的治疗病人依从性差导致治疗失败不恰当的INH的预防性治疗 结核病耐多药因素与治疗23三、耐多药肺结核治疗策略结核病耐多药因素与治疗24耐多药病人的分类根据既往用药史进行分类，目的是制定适宜的治疗方案新患者从未接受过治疗或治疗在1个月以内的仅接受过一线抗结核药物治疗的患者接受过二线抗结核药物治疗的患者结核病耐多药因素与治疗25耐多药病人的分类根据治疗史进行分类：新病人：从未应用过抗结核药物治疗或应用抗结核药物化疗不足
8、一个月。复发：指过去有明确的结核病史，完成规定的化疗疗程后医生认为已治愈，现在痰涂片又出现阳性的肺结核病患者。返回：指结防机构确诊的患者治疗1个月，中断治疗2个月后再次到结防机构接受治疗的患者。结核病耐多药因素与治疗26耐多药病人的分类初治失败：新涂阳患者治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片检查阳性的患者。复治失败：复治涂阳患者治疗第5个月末或疗程结束时，痰涂片检查阳性的患者。其他：除上述5项以外的患者。结核病耐多药因素与治疗27WHO推荐的耐多药肺结核治疗策略标准化治疗标准化治疗标准化治疗标准化治疗+个体化治疗个体化治疗治疗初始，某一组的所有患者使用根据有代表性的患者耐药监测数据所设计的相同方
9、案。得到药敏试验的结果后再调整方案（通常只做有限数量的药物药敏试验）。经验性治疗经验性治疗+个体化治疗个体化治疗每一方案都根据患者的病史进行个体化设计，当得到药敏试验结果后再做调整（通常对一线和二线抗结核药物都做药敏试验）。使用有代表性的、患者分类明确的耐药监测资料设计治疗方案。同一组或同一类别的患者使用同一方案。结核病耐多药因素与治疗28组别组别药物（缩写）药物（缩写）第1组：一线口服抗结核药物异烟肼（H）；利福平（R）；乙胺丁醇（E）；吡嗪酰胺（Z）；利福喷汀（Rfb）a第2组：注射用抗结核药物卡那霉素（Km）；丁胺卡那霉素（Am）；卷曲霉素（Cm）；链霉素（S）第3组：氟喹诺酮类药物莫西
10、沙星（Mfx）；左氧氟沙星（Lfx）；氧氟沙星（Ofx）第4组：口服抑菌二线抗结核药物乙硫异烟胺（Eto）；丙硫异烟胺（Pto）；环丝氨酸（Cs）；特立齐酮（Trd），对氨基水杨酸（PAS）；第5组：疗效不确切的抗结核药物（未被WHO推荐为MDR-TB常规药物）氯法齐明（Cfz）；利奈唑胺（Lzd）；阿莫西林/克拉维酸（Amx/Clv）；氨硫脲（Thz）；亚胺培南/西司他丁(Ipm/Cln);大剂量异烟肼b（high-dose H）；克拉霉素（Clr）抗结核药物组别抗结核药物组别结核病耐多药因素与治疗29标准化治疗方案6Z Km Lfx（Ofx）Pto PAS/18Z Lfx（Ofx）Pto
11、PAS结核病耐多药因素与治疗30耐多药肺结核的方案设计原则1、治疗方案应建立在患者用药史基础上；2、方案设计时应考虑常用的药物和方案，以及一线和二线抗结核药物耐药情况；3、方案应该包括至少4种有效或基本有效的药物。如果对某种药物的有效性不清楚，在方案中可以包含此药物，但治疗的成功不能依赖这种药物。如果耐药情况不祥、某种抗结核药物的疗效不确定或存在广泛、双侧肺部结核病，治疗初期常使用4种以上的药物；4、高的药物血清峰浓度可能达到更好的疗效，因此吡嗪酰胺、乙胺丁醇、氟喹诺酮类药物尽可能每天给药。其它二线抗结核药物根据患者的耐受性也可以每日用药，但为减少不良反应，习惯上还是将乙硫异烟胺/丙硫异烟胺、
12、环丝氨酸和对氨基水杨酸每天分次服用；5、药物的剂量应根据体重而定。结核病耐多药因素与治疗31耐多药肺结核的方案设计原则6、应及时处理药物不良反应，减少治疗中断的危险性，并预防由于严重不良反应而增加发病率和死亡率7、注射剂至少使用6个月，且培养阴转后使用至少4个月8、治疗疗程应为培养阴转后至少18个月9、治疗全程应该直接面视下督导服药，每次服药后均在治疗卡上标记；10、应根据具有高重复性和可靠性的药敏试验结果指导治疗。某些一线抗结核药物和大多数二线抗结核药物的可靠性及临床价值仍未确定。药敏试验不能100预测药物有效或无效，乙胺丁醇、链霉素和第4、5组的药物的药敏试验不具有高度的重复性和可靠性，不
13、要根据这些药物的药敏试验结果制定个体化治疗方案。11、如果证实吡嗪酰胺有效，应尽量全程使用。许多耐药结核病患者伴有肺部慢性炎症，理论上可产生利于吡嗪酰胺发挥作用的酸性环境。有时如果患者治疗效果良好，且能继续使用至少3种有效或几乎有效的药物，非注射期吡嗪酰胺与注射剂可同时停用。结核病耐多药因素与治疗32耐多药肺结核的治疗耐多药肺结核的治疗制定耐多药肺结核病人的治疗方案时，首先得评估病人的治疗史，此外还需要质量保证的实验室药敏结果某个药物被使用1个月或以上时，要考虑这个药物会降低临床的效果，即便体外药物敏感试验显示药物呈敏感状态 获取病人详细的病案记录，特别是药物方案的使用记录非常重要结核病耐多药
14、因素与治疗33药物的替代 耐多药肺结核患者治疗过程中，如果出现不良反应或耐药情况、必须更换标准方案中的药物时，需经地市专家小组讨论确定。药物替代方案原则：1、卡那霉素需替代时，使用卷曲霉素。卷曲霉素使用前应做皮试2、标准方案中的口服药需替代时，在项目提供的药物中选择敏感或可能敏感的药物，如乙胺丁醇结核病耐多药因素与治疗34停止治疗指征1、完成规定疗程者2、对多种抗结核药物耐药，项目提供药物已不能组成有效治疗方案3、药物不良反应严重，经积极治疗仍无法继续抗结核治疗者4、持续12个月痰培养阳性结核病耐多药因素与治疗35治疗转归一、治愈1、患者完成疗程，在治疗的后12个月，至少最后5次连续痰培养阴性
15、，每次间隔至少30天2、患者完成疗程，在疗程的后12个月，仅有一次痰培养阳性，其后最少连续3次培养阴性，其间隔至少30天，且不伴有临床症状加重结核病耐多药因素与治疗36治疗转归二、完成疗程 患者完成了疗程，但由于缺乏细菌学检查结果（即在治疗的最后12个月痰培养的次数少于5次），未达到治愈的标准结核病耐多药因素与治疗37治疗转归三、失败：符合下列条件之一者：1、疗程的后12个月的最后5次痰培养中有两次或两次以上阳性；2、治疗最后的3次培养中有任何一次是阳性；3、临床决定提前中止治疗者（如因严重不良反应）结核病耐多药因素与治疗38治疗转归四、死亡：在治疗过程中患者由于各种原因导致的死亡；五、丢失：由于任何原因治疗中断连续2个月或以上六、其他：不符合以上条件者（如确诊后拒治）。结核病耐多药因素与治疗39结核病耐多药因素与治疗40
