1、 脑能量代谢对脑缺血有很大的耐受性。脑能量代谢对脑缺血有很大的耐受性。早期认识早期认识:缺血缺氧缺血缺氧46min即可造成脑不可逆性损伤。即可造成脑不可逆性损伤。目前研究发现目前研究发现:局部脑缺血局部脑缺血2060min，神经细胞尚能神经细胞尚能保持其完整的结构和功能。保持其完整的结构和功能。CBFCBF下降下降5050可以耐受，再进一步降低则造成能量代谢可以耐受，再进一步降低则造成能量代谢障碍（磷酸肌酸和障碍（磷酸肌酸和ATPATP）。）。缺血的缺血的时间时间和和程度程度不同，脑能量代谢的变化也不同。不同，脑能量代谢的变化也不同。脑梗死初期脑能量代谢迅速受到严重损伤，但损害到一定程脑梗死初
2、期脑能量代谢迅速受到严重损伤，但损害到一定程度后，随着缺血时间延长，脑能量状态的恶化便趋缓慢；脑度后，随着缺血时间延长，脑能量状态的恶化便趋缓慢；脑缺血程度越严重，能量代谢的损害亦越重。缺血程度越严重，能量代谢的损害亦越重。乳酸酸中毒是脑缺血影响脑组织细胞存活的最重要的乳酸酸中毒是脑缺血影响脑组织细胞存活的最重要的原因之一。原因之一。脑缺血导致脑缺血导致糖酵解糖酵解，组织中乳酸堆积而致乳酸酸中毒，组织中乳酸堆积而致乳酸酸中毒.中毒后果中毒后果:可造成神经元结构、功能和生化的异常以可造成神经元结构、功能和生化的异常以及脑电活动和体感诱发电位的丧失。及脑电活动和体感诱发电位的丧失。脑乳酸浓度低于脑
3、乳酸浓度低于15.215.2 mol/gmol/g时，血流恢复正常后，神时，血流恢复正常后，神经元的电生理活动和代谢功能才有恢复的可能。经元的电生理活动和代谢功能才有恢复的可能。乳酸中毒导致神经细胞死亡的原因可能与脑组织乳酸中毒导致神经细胞死亡的原因可能与脑组织pHpH值值降低有关。脑细胞所能耐受的降低有关。脑细胞所能耐受的pHpH为为5.8-6.25.8-6.2，低于此限，低于此限就可能造成细胞的不可逆性损伤。就可能造成细胞的不可逆性损伤。H H浓度过高浓度过高(pH(pH过低过低)的危害的危害:(1)(1)NaNa+/H/H+交换通道抑制，促发并加重脑水肿。交换通道抑制，促发并加重脑水肿。
4、(2)(2)线粒体呼吸功能受损，线粒体呼吸功能受损，ATPATP生成障碍，脑能量生成障碍，脑能量。(3)(3)进入线粒体内的进入线粒体内的Ca2+不能贮存，且不能贮存，且H H可将可将Ca2+从从结合位点置换出来，胞浆内结合位点置换出来，胞浆内Ca2浓度异常升高，浓度异常升高，触发一系列病理反应触发一系列病理反应,如脂质和蛋白质分解、微如脂质和蛋白质分解、微管解聚、蛋白磷酸化及兴奋性氨基酸的释放。管解聚、蛋白磷酸化及兴奋性氨基酸的释放。兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(EAA)对中枢神对中枢神经系统起兴奋作用。经系统起兴奋作用。GluGlu是是CNSCNS中含量最高的氨基酸，中含量最高的氨基酸，对大脑
5、皮层有广泛而强烈的兴奋作用，同时也维持神对大脑皮层有广泛而强烈的兴奋作用，同时也维持神经元正常的信号传递过程。经元正常的信号传递过程。结构结构:具有两个羧基和一个氨基的酸性游离氨基酸，具有两个羧基和一个氨基的酸性游离氨基酸，包括谷氨酸包括谷氨酸(GluGlu)和门冬氨酸和门冬氨酸(Asp)(Asp)等。等。谷氨酸的来源、释放与摄取谷氨酸的来源、释放与摄取GluGlu的来源的来源突触体突触体：脑内谷氨酸能突触体囊泡中和其它各种突触体：脑内谷氨酸能突触体囊泡中和其它各种突触体胞浆内也含有丰富的谷氨酸。突触体储能最少，缺血后胞浆内也含有丰富的谷氨酸。突触体储能最少，缺血后能量耗竭最快，迅速引起细胞外
6、能量耗竭最快，迅速引起细胞外GluGlu浓度过度增高。浓度过度增高。神经元胞体神经元胞体:在缺血后也可释放部分谷氨酸。在缺血后也可释放部分谷氨酸。胶质细胞代谢池胶质细胞代谢池:谷氨酸释放晚，可能与胶质细胞中糖谷氨酸释放晚，可能与胶质细胞中糖元储备丰富，缺血时能量不易耗竭有关。元储备丰富，缺血时能量不易耗竭有关。谷氨酸的释放机制：谷氨酸的释放机制：CaCa2 2依赖的释放机制依赖的释放机制正常，正常，GluGlu从突触前电压门控从突触前电压门控CaCa2+2+依赖的囊泡依赖的囊泡胞裂外排胞裂外排释放。释放。细胞去极化，细胞去极化，CaCa2+2+通道开放，通道开放，CaCa2+2+内流，在足够内
7、流，在足够ATPATP存存在时，谷氨酸递质囊泡与胞浆膜融合，以在时，谷氨酸递质囊泡与胞浆膜融合，以胞裂外排胞裂外排的的方式释放。方式释放。脑缺血短时间内，脑缺血短时间内，ATPATP产生减少，耗竭，产生减少，耗竭，CaCa2+2+-ATP-ATP酶酶的功能受到抑制，突触体胞浆内的功能受到抑制，突触体胞浆内CaCa2+2+的排出减少，的排出减少，CaCa2+2+浓度浓度；同时谷氨酸可激活；同时谷氨酸可激活NMDA-RNMDA-R介导的介导的CaCa2+2+通通道，引起道，引起CaCa2+2+内流，胞浆内内流，胞浆内CaCa2+2+浓度浓度，激发了，激发了CaCa2+2+依依赖的谷氨酸释放。赖的谷
8、氨酸释放。谷氨酸的释放机制：谷氨酸的释放机制：CaCa2 2依赖的释放机制依赖的释放机制摄取的机制摄取的机制被神经末梢与胶质细胞谷氨酸高亲和力摄取系统主动被神经末梢与胶质细胞谷氨酸高亲和力摄取系统主动摄取。摄入胶质细胞的谷氨酸，经谷氨酸合成酶转化摄取。摄入胶质细胞的谷氨酸，经谷氨酸合成酶转化为谷氨酰胺，后者被转运回神经末梢，脱氨后转变为为谷氨酰胺，后者被转运回神经末梢，脱氨后转变为谷氨酸，称谷氨酸，称“谷氨酸谷胺酰胺循环谷氨酸谷胺酰胺循环”。脑血流恢复后细胞外谷氨酸迅速恢复正常，是通过非脑血流恢复后细胞外谷氨酸迅速恢复正常，是通过非能量依赖机制，如谷氨酸扩散到已恢复的血循环中，能量依赖机制，如
9、谷氨酸扩散到已恢复的血循环中，谷氨酸谷氨酸 。非非NMDANMDA受体受体脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为脑缺血常导致神经元损伤，损伤的直接因素并不是因为低氧或者缺乏中间代谢物质。低氧或者缺乏中间代谢物质。脑缺血时，缺血神经元释放的大量脑缺血时，缺血神经元释放的大量兴奋性氨基酸兴奋性氨基酸(EAA)(EAA)对神经元的损伤起关键作用。对神经元的损伤起关键作用。脑缺血缺氧时，大量脑缺血缺氧时，大量谷氨酸爆发性释放谷氨酸爆发性释放。谷氨酸受体过度激活，谷氨酸受体过度激活，NaNa+、ClCl-、H H2 2O O被动进入细胞内，被动进入细胞内，引起神经细胞急性渗透性肿胀、以至死亡。
10、同时细胞引起神经细胞急性渗透性肿胀、以至死亡。同时细胞内内CaCa2+2+释放，释放，CaCa2+2+ii，导致一系列生化反应，最终发导致一系列生化反应，最终发生神经细胞的迟发性坏死。生神经细胞的迟发性坏死。NMDANMDA受体是受配基调节的离子通道，对受体是受配基调节的离子通道，对CaCa2+2+具有通透性，具有通透性，可被可被MgMg2 2电压依赖性阻断，而且还具有与电压依赖性阻断，而且还具有与ZnZn2+2+、甘氨酸、甘氨酸、多胺的结合区域，正常时对多胺的结合区域，正常时对NaNa、K K也有通透性。也有通透性。甘氨酸甘氨酸可与甘氨酸调节部位结合，增加可与甘氨酸调节部位结合，增加NMDA
11、NMDA受体离子通受体离子通道的开放频率，起正性变构调节作用。道的开放频率，起正性变构调节作用。谷氨酸在脑缺血中的作用机制谷氨酸在脑缺血中的作用机制神经毒性作神经毒性作用。用。脑缺血后，神经细胞外谷氨酸含量显著增高。脑缺血后，神经细胞外谷氨酸含量显著增高。（1 1）激活邻近神经细胞膜的谷氨酸受体，激活的）激活邻近神经细胞膜的谷氨酸受体，激活的AMPAAMPAKAKA受体，使细胞膜对受体，使细胞膜对NaNa通透性增加，通透性增加，NaNa内流，产内流，产生膜电位的变化，使生膜电位的变化，使C1C1-顺电位差大量内流，导致顺电位差大量内流，导致H H2 20 0大量内流，造成神经元的急性肿胀。大量
12、内流，造成神经元的急性肿胀。（2 2）谷氨酸作用于细胞膜的）谷氨酸作用于细胞膜的NMDANMDA受体，使膜对受体，使膜对CaCa2 2的的通透性增加，使通透性增加，使CaCa2 2大量内流，而且被激活的代谢型大量内流，而且被激活的代谢型受体可水解磷酸肌醇，生成受体可水解磷酸肌醇，生成IPIP3 3和和DAGDAG，IPIP3 3可导致细胞可导致细胞内钙库内钙库CaCa2 2释放，造成释放，造成CaCa2+2+超载。超载。（3 3）细胞内）细胞内CaCa2+2+超载，触发神经末梢谷氨酸释放，将超载，触发神经末梢谷氨酸释放，将毒性作用扩播至邻近细胞。毒性作用扩播至邻近细胞。（4 4）细胞内过多的）
13、细胞内过多的CaCa2+2+可激活可激活DNADNA酶酶、蛋白酶蛋白酶和和磷脂磷脂酶酶等，引起等，引起DNADNA、蛋白质和磷脂降解。降解产物花生蛋白质和磷脂降解。降解产物花生四烯酸（四烯酸（AAAA）代谢生成代谢生成PGsPGs与与NOSNOS，破坏生物膜。血破坏生物膜。血小板聚集和血管收缩作用，加重脑缺血。小板聚集和血管收缩作用，加重脑缺血。（5 5）CaCa2+2+进入脑血管壁可通过钙调素（进入脑血管壁可通过钙调素（CAMCAM）或直接或直接作用于内皮细胞，刺激胞饮转运增强，细胞收缩，作用于内皮细胞，刺激胞饮转运增强，细胞收缩，使使BBBBBB通透性增高，脑组织水分增多，神经细胞肿胀，通
14、透性增高，脑组织水分增多，神经细胞肿胀，终致神经细胞死亡。终致神经细胞死亡。谷氨酸的毒性作用具有以下谷氨酸的毒性作用具有以下特点特点：1)1)毒性作用快；毒性作用快；2)2)其损伤作用主要通过其损伤作用主要通过CaCa2+2+内流介导；内流介导；3)3)可被受体拮抗剂阻断；可被受体拮抗剂阻断；4)4)自我播散性；自我播散性；5)5)不同的神经元敏感性不同。不同的神经元敏感性不同。CaCa2 2+进入细胞内主要通过两类钙通道：进入细胞内主要通过两类钙通道：一类为受体门控的钙通道一类为受体门控的钙通道(ROC(ROC)，存在于细胞内的细胞器上，当存在于细胞内的细胞器上，当受体被激活时，通道开放，受
15、体被激活时，通道开放，CaCa2+2+发生跨膜转运，细胞内发生跨膜转运，细胞内CaCa2+2+增加。增加。CaCa2+2+经经ROCROC内流的速度慢、数量少。内流的速度慢、数量少。另一类为电压依赖的钙通道另一类为电压依赖的钙通道(VOC)，是细胞膜上的特殊蛋白质大是细胞膜上的特殊蛋白质大分子，在脂质双层膜中构成具有高度选择性的亲水性通道，它的分子，在脂质双层膜中构成具有高度选择性的亲水性通道，它的生理活动受细胞膜电位变化的控制，当神经冲动或电刺激使细胞生理活动受细胞膜电位变化的控制，当神经冲动或电刺激使细胞膜去极化达到一定程度时，膜去极化达到一定程度时，VOC被激活开放，被激活开放，Ca2+
16、内流。内流。细胞膜上细胞膜上Ca2+通道通道根据根据VOCVOC对细胞膜电位变化的敏感性分为三种类型：对细胞膜电位变化的敏感性分为三种类型：L-L-型型(长程型慢通道长程型慢通道)；T-T-型型(瞬时型瞬时型)；N-N-型（神型（神经型）。经型）。钙超载与缺血性损伤钙超载与缺血性损伤：脑缺血时存在严重：脑缺血时存在严重CaCa2+2+内流紊内流紊乱，大量乱，大量CaCa2+2+蓄积在神经组织内产生严重的毒性作用，蓄积在神经组织内产生严重的毒性作用，诱发一系列病理反应，促发和加剧继发性脑缺血损害，诱发一系列病理反应，促发和加剧继发性脑缺血损害，是神经细胞死亡的是神经细胞死亡的“最后共同通路最后共
17、同通路”。脑缺血时，大量脑缺血时，大量CaCa2+2+内流引起细胞内内流引起细胞内CaCa2 2+超载。超载。CaCa2+2+超载的可能原因超载的可能原因(1)(1)当脑缺血、缺氧时，细胞氧化磷酸化能力减弱，当脑缺血、缺氧时，细胞氧化磷酸化能力减弱，ATPATP合成减少，离子泵失效，特别是合成减少，离子泵失效，特别是NaNa+-K-K+泵功能降低，泵功能降低，使得大量使得大量NaNa+内流，内流，K K+外流，细胞膜电位下降产生去极外流，细胞膜电位下降产生去极化，从而造成电压依赖性化，从而造成电压依赖性CaCa2+2+通道开放导致大量通道开放导致大量CaCa2+2+内内流。流。（2)2)脑缺血
18、时，由于脑缺血时，由于K K+、蛋白激酶、蛋白激酶C C等作用，兴奋性氨等作用，兴奋性氨基酸（基酸（EAAEAA）如谷氨酸、门冬氨酸等突触前膜释放增）如谷氨酸、门冬氨酸等突触前膜释放增加，重摄取减少，作用于加，重摄取减少，作用于NMDANMDA受体，使受体依赖性受体，使受体依赖性CaCa2+2+通道开放，大量通道开放，大量CaCa2+2+内流。内流。（3 3）胞内）胞内CaCa2+2+增加，可激活增加，可激活磷脂酶磷脂酶，产生，产生DAGDAG、IPIP3 3 、PGsPGs等，使细胞内等，使细胞内CaCa2+2+库释放内库释放内CaCa2+2+。（4 4）脑缺血、缺氧时，产生大量脑缺血、缺氧
19、时，产生大量自由基自由基，使膜脂质，使膜脂质过氧化，损伤脂质膜，影响膜的通透性及离子转运，过氧化，损伤脂质膜，影响膜的通透性及离子转运，引起引起CaCa2+2+内流。内流。（5 5）脑缺血时，）脑缺血时，DADA、5-HT5-HT、AChACh增加，均可促使增加，均可促使CaCa2+2+内流及内内流及内CaCa2+2+释放。释放。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制超载引起并加重脑缺血损害的机制（1 1）胞内）胞内CaCa2+2+超载时，大量超载时，大量CaCa2+2+沉积于线粒体，干沉积于线粒体，干扰氧化磷酸化过程，扰氧化磷酸化过程，能量产生障碍能量产生障碍。（2 2）胞内）胞内CaCa2
20、+2+超载可致胞浆内或溶酶体内超载可致胞浆内或溶酶体内CaCa2+2+依赖性依赖性酶类和磷脂酶酶类和磷脂酶大量激活大量激活，特别是，特别是CaCa2+2+激活的中性蛋白激活的中性蛋白酶活性的病理性增加，可使细胞膜结构分解，神经酶活性的病理性增加，可使细胞膜结构分解，神经元骨架破坏，导致细胞死亡。元骨架破坏，导致细胞死亡。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制超载引起并加重脑缺血损害的机制（3 3）胞内）胞内CaCa2+2+升高可激活磷脂酶升高可激活磷脂酶A A2 2和磷脂酶和磷脂酶C C，使使膜膜磷脂降解磷脂降解，产生大量游离脂肪酸，特别是花生四烯酸，产生大量游离脂肪酸，特别是花生四烯酸，后者
21、在代谢过程中产生后者在代谢过程中产生TXATXA2 2、LTsLTs。这些代谢物一方面，产生大量自由基，加重细胞损害；这些代谢物一方面，产生大量自由基，加重细胞损害；另一方面可激活血小板，使其内另一方面可激活血小板，使其内Ca2+增加，形成微血增加，形成微血栓，在缺血区微血管中，此可增加梗死范围，加重脑栓，在缺血区微血管中，此可增加梗死范围，加重脑损害。损害。Ca2+超载引起并加重脑缺血损害的机制超载引起并加重脑缺血损害的机制(4)脑缺血时，脑缺血时，脑血管平滑肌、内皮细胞脑血管平滑肌、内皮细胞Ca2+内流明内流明显增加，前者可致血管收缩、痉挛，血管阻力增加，显增加，前者可致血管收缩、痉挛，血
22、管阻力增加，延迟再灌，可使梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，延迟再灌，可使梗死灶扩大；后者可致内皮细胞收缩，内皮间隙扩大，血脑屏障开放，产生血管源性脑水肿。内皮间隙扩大，血脑屏障开放，产生血管源性脑水肿。氧自由基氧自由基包括：超氧阴离子包括：超氧阴离子(O(O2 2-)、羟自由基、羟自由基(OH)OH)、脂、脂质过氧化物质过氧化物 (LO(LO-、LOOLOO-)、NONO的氧化代谢产物（的氧化代谢产物（NONO2 2、ONOOONOO-）等。）等。活性氧活性氧(reactive oxygen species,ROS)：除氧自由：除氧自由基外，还包括：基外，还包括：过氧化氢过氧化氢(H(H2
23、2O O2 2)、O O2 2等。等。NONO是一种无负电荷、自由基性质、兼有细胞内和细胞是一种无负电荷、自由基性质、兼有细胞内和细胞间信使和神经递质作用的气体物质，带有不成对电子，间信使和神经递质作用的气体物质，带有不成对电子，容易弥散透过细胞膜。容易弥散透过细胞膜。脑缺血再灌流过程中自由基产生的原因主要有：脑缺血再灌流过程中自由基产生的原因主要有：（1 1）线粒体能量代谢障碍；）线粒体能量代谢障碍；（2 2）黄嘌呤氧化酶的形成增多；）黄嘌呤氧化酶的形成增多；（3 3）中性粒细胞激活；）中性粒细胞激活；（4 4）花生四烯酸代谢的相关酶活性增强；）花生四烯酸代谢的相关酶活性增强；（5 5）NO
24、NO合酶激活；合酶激活；（6 6）各种化合物自发氧化）各种化合物自发氧化(血红蛋白、儿茶酚胺、各种血红蛋白、儿茶酚胺、各种巯基、细胞色素巯基、细胞色素P450P450还原酶还原酶)。超氧阴离子超氧阴离子和和H2O2 环氧酶、脂氧酶环氧酶、脂氧酶细胞细胞内钙内钙补体补体C3、LTS及内毒素及内毒素吞噬细胞对氧的摄取量吞噬细胞对氧的摄取量NADPH氧化酶活性增高，氧化酶活性增高，O2还原成还原成O2-自由基与脑缺血自由基与脑缺血氧自由基损伤的主要病理机制是引发脂质过氧化反应。氧自由基损伤的主要病理机制是引发脂质过氧化反应。脑缺血时，氧自由基产生大量增加。脑缺血时，氧自由基产生大量增加。(1)(1)
25、改变细胞膜通透性，开放电压依赖性钙通道，促改变细胞膜通透性，开放电压依赖性钙通道，促使兴奋性神经递质谷氨酸和门冬氨酸释放使兴奋性神经递质谷氨酸和门冬氨酸释放;开放受体开放受体门控性通道，使细胞外门控性通道，使细胞外CaCa2+2+内流。内流。(2)(2)缺血期间，细胞缺血期间，细胞ATPATP水平下降，水平下降，NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶失活，酶失活，可使细胞内的可使细胞内的NaNa+升高，升高，NaNa+-Ca-Ca2+2+交换增强，促进细胞交换增强，促进细胞内内CaCa2+2+超载。超载。(3)(3)大量大量CaCa2+2+反流激活膜蛋白酶和磷脂酶，这两种酶能反流激活膜蛋白酶和
26、磷脂酶，这两种酶能破坏细胞膜，产生游离脂肪酸和溶解磷脂，并导致花破坏细胞膜，产生游离脂肪酸和溶解磷脂，并导致花生四烯酸的释放，从而产生更多氧自由基氧化细胞膜生四烯酸的释放，从而产生更多氧自由基氧化细胞膜脂质，形成恶性循环，最终促使脑组织肿胀、坏死。脂质，形成恶性循环，最终促使脑组织肿胀、坏死。(4)(4)氧自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分的交联：氧自由基引发的脂质过氧化造成细胞成分的交联：脂质脂质交联、蛋白蛋白交联、脂质脂质脂质交联、蛋白蛋白交联、脂质蛋白交联、蛋白交联、蛋白胶原交联，导致整个神经元功能丧失。蛋白胶原交联，导致整个神经元功能丧失。(5)(5)氧自由基产生过多，再灌流时，由于无
27、复流现象，氧自由基产生过多，再灌流时，由于无复流现象，更更加重了缺血脑损伤加重了缺血脑损伤。(6)(6)由于内皮细胞产生大量由于内皮细胞产生大量 O O2 2-、OHOH及及H H2 2O O2 2，引起膜损伤引起膜损伤比缺血时更严重，比缺血时更严重，导致内皮细胞更严重的肿胀导致内皮细胞更严重的肿胀。(7)(7)中性粒细胞激活也产生大量氧自由基，黏附在毛细中性粒细胞激活也产生大量氧自由基，黏附在毛细血管末端堵塞微循环，通透性增加，血浆外液渗到组织血管末端堵塞微循环，通透性增加，血浆外液渗到组织间隙，使血液浓缩，黏度增加间隙，使血液浓缩，黏度增加,同时同时组织水肿组织水肿。血管紧张素血管紧张素V
28、CAM-1MCP-1IL-6增殖增殖 脂质过氧脂质过氧化化动脉粥样硬化动脉粥样硬化/斑块破裂斑块破裂血管功能障碍血管功能障碍动脉粥样硬化:AngII启动的炎症反应NONO对脑血管的对脑血管的作用机制作用机制（1 1）NONO介导谷氨酸的毒性作用；介导谷氨酸的毒性作用；（2)NO2)NO作用于含铁蛋白产生毒性作用；作用于含铁蛋白产生毒性作用；（3)NO3)NO导致导致DNADNA的损伤作用；的损伤作用；（4)NO4)NO引起多巴胺引起多巴胺(DA)(DA)大量释放产生神经毒性；大量释放产生神经毒性；（5)NO5)NO通过氧自由基起细胞毒性作用。通过氧自由基起细胞毒性作用。脑缺血早期，脑缺血早期，
29、NONO快速上升是刺激血管扩张从而增加脑快速上升是刺激血管扩张从而增加脑血流量。再灌注后，血流量。再灌注后，NONO再次上升而扩张血管，则加重再次上升而扩张血管，则加重脑细胞的损害。再灌注中脑细胞的损害。再灌注中NONO与与O2-反应，形成过氧化反应，形成过氧化物，而过氧化物能产生强的细胞毒的氧化基团。物，而过氧化物能产生强的细胞毒的氧化基团。CNSCNS可以对各种损害，包括损伤、缺血、移植、病毒感可以对各种损害，包括损伤、缺血、移植、病毒感染、中毒及神经变形性疾病产生炎症反应。在脑缺血染、中毒及神经变形性疾病产生炎症反应。在脑缺血及再灌流过程中，自由基损伤，产生炎症。过度的炎及再灌流过程中，
30、自由基损伤，产生炎症。过度的炎症反应不仅影响局部血液供应，而且可以直接破坏组症反应不仅影响局部血液供应，而且可以直接破坏组织结构，是造成缺血脑组织损伤的主要原因。织结构，是造成缺血脑组织损伤的主要原因。炎症细胞（白细胞、单核炎症细胞（白细胞、单核-巨噬细胞等）、细胞因子巨噬细胞等）、细胞因子（TNFTNF、IL-8IL-8、ICAM-1ICAM-1、PAF-1PAF-1等等)都参与了缺血脑组都参与了缺血脑组织的炎症反应。织的炎症反应。单核巨噬细胞及其趋化因子单核巨噬细胞及其趋化因子与脑缺血与脑缺血 单核巨噬细胞是体内最大的吞噬细胞，具有处理和提供抗单核巨噬细胞是体内最大的吞噬细胞，具有处理和提
31、供抗原、分泌细胞因子和生物活性物质、抗微生物、趋化作用、原、分泌细胞因子和生物活性物质、抗微生物、趋化作用、吞噬和胞饮等功能，并具有维持机体内环境稳定和协调免疫吞噬和胞饮等功能，并具有维持机体内环境稳定和协调免疫细胞关系等重要作用。细胞关系等重要作用。单核巨噬细胞保护机体同时也可损伤正常组织。单核巨噬细胞保护机体同时也可损伤正常组织。单核巨噬细胞可参与脑缺血及缺血再灌注，包括早期阶段单核巨噬细胞可参与脑缺血及缺血再灌注，包括早期阶段（1-31-3天）的中性白细胞的浸润和晚期阶段（天）的中性白细胞的浸润和晚期阶段（2 27 7天）的单核天）的单核及巨噬细胞的浸润。及巨噬细胞的浸润。病理作用病理作
32、用（1 1）通过阻塞血流或释放血管收缩物质降低脑血流。）通过阻塞血流或释放血管收缩物质降低脑血流。（2 2）通过释放蛋白水解酶、脂质介质及氧自由基加重）通过释放蛋白水解酶、脂质介质及氧自由基加重血脑屏障和脑实质的损伤。血脑屏障和脑实质的损伤。（3 3）促进血栓形成。）促进血栓形成。趋化因子：与脑缺血再灌注损伤有关的单核巨噬细趋化因子：与脑缺血再灌注损伤有关的单核巨噬细胞趋化因子按结构、功能和遗传特性的不同可分为胞趋化因子按结构、功能和遗传特性的不同可分为4 4个个亚家族即亚家族即C-CC-C、C-X-CC-X-C、C C和和CXCX。中性粒细胞和中性粒细胞和ECEC表面可分泌整合素、选择素和细
33、胞间黏表面可分泌整合素、选择素和细胞间黏附分子，介导细胞附分子，介导细胞-细胞间的黏附。细胞间的黏附。生理状态下，二者表面黏附分子的亲和力较弱，白细胞生理状态下，二者表面黏附分子的亲和力较弱，白细胞极少与内皮细胞黏附。极少与内皮细胞黏附。白细胞白细胞与脑缺血与脑缺血 白细胞白细胞与脑缺血与脑缺血 脑缺血时，局部及白细胞被病变组织产生的大量可扩脑缺血时，局部及白细胞被病变组织产生的大量可扩散性炎性介质散性炎性介质(如如LTBLTB4 4、TNFTNF、IL-8IL-8、PAFPAF、H H2 2O O2 2等等)激活，黏附分子数量及活性均显著上调，细胞间激活，黏附分子数量及活性均显著上调，细胞间
34、黏黏附附性加强，使白细胞牢固黏附于性加强，使白细胞牢固黏附于ECEC表面。表面。白细胞黏附后产生毒性白细胞黏附后产生毒性（1 1）机械性的阻塞微循环通道，影响缺血脑组织的）机械性的阻塞微循环通道，影响缺血脑组织的。（2 2）同时活化的白细胞可释放大量的毒性）同时活化的白细胞可释放大量的毒性ROSROS和蛋白和蛋白水解酶，导致局部脑血管损伤，通透性增大，加重水解酶，导致局部脑血管损伤，通透性增大，加重脑脑水肿水肿。白细胞黏附后产生毒性白细胞黏附后产生毒性（3 3）白细胞释放的毒性物质可进一步）白细胞释放的毒性物质可进一步破坏幸存的神破坏幸存的神经细胞经细胞及胶质细胞，加重脑组织损伤。及胶质细胞，
35、加重脑组织损伤。（4 4）白细胞还释放一些炎症介质和细胞因子，加重）白细胞还释放一些炎症介质和细胞因子，加重炎性反应，并吸引更多的白细胞进入组织，形成炎性反应，并吸引更多的白细胞进入组织，形成恶性恶性循环循环，导致组织完全被破坏。，导致组织完全被破坏。细胞黏附分子细胞黏附分子与脑缺血与脑缺血ICAM-1ICAM-1是一种淋巴细胞功能相关抗原是一种淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte-1(lymphocyte function associated antigen-1function associated antigen-1，LFA-1)LFA-1)的配体，的配体，属免疫球蛋白超家族。
36、属免疫球蛋白超家族。表达：表达：ICAM-lICAM-l在体内广泛分布于炎症部位的多种细胞在体内广泛分布于炎症部位的多种细胞表面，在表面，在ECEC上表达最强。正常情况下，上表达最强。正常情况下，ICAM-1ICAM-1在内皮在内皮细胞只有低水平表达，在毒性细胞因子如细胞只有低水平表达，在毒性细胞因子如TNFTNF、IL-1IL-1、IFNIFN 等刺激下表达明显增高。等刺激下表达明显增高。ICAM-1ICAM-1可以从可以从ECEC表面脱表面脱落，成为可溶性落，成为可溶性ICAM-1ICAM-1分子（分子（sICAM-1)sICAM-1)，但仍保持其，但仍保持其生物活性。生物活性。功能：功能
37、：ICAM-1ICAM-1的主要功能是介导细胞间的黏附。的主要功能是介导细胞间的黏附。ICAM-1ICAM-1与与LFA-1LFA-1相互作用主要介导上皮细胞与淋巴细相互作用主要介导上皮细胞与淋巴细胞间及与单核巨噬细胞、中性粒细胞的黏附；胞间及与单核巨噬细胞、中性粒细胞的黏附；ICAM-1ICAM-1所介导的细胞黏附是体内许多生理和病理过程所必不所介导的细胞黏附是体内许多生理和病理过程所必不可少的，它参与脑缺血发病过程，可少的，它参与脑缺血发病过程，ICAM-1ICAM-1介导了炎症介导了炎症细胞进入脑组织的过程。抑制细胞进入脑组织的过程。抑制ICAM-1ICAM-1可明显降低缺血可明显降低缺
38、血的脑损伤程度。的脑损伤程度。PAF与脑缺血与脑缺血血小板活化因子血小板活化因子(p1atelet activating factor，PAF)是一是一种与花生四烯酸代谢相关的内源性活性磷脂及脂质介质。种与花生四烯酸代谢相关的内源性活性磷脂及脂质介质。脑组织中存在大量的脑组织中存在大量的PAFPAF，神经元、内皮细胞有神经元、内皮细胞有PAFPAF受体受体以及信号转导系统。在脑缺血及脑损伤时，脑组织中以及信号转导系统。在脑缺血及脑损伤时，脑组织中PAFPAF含量明显增加。含量明显增加。毒性作用毒性作用（1 1）导致）导致“第二信使物质第二信使物质”等活性介质的释放损害等活性介质的释放损害脑组织
39、。脑组织。PAFPAF与其特异受体偶联的与其特异受体偶联的G G蛋白结合，促进磷蛋白结合，促进磷脂酰肌醇（脂酰肌醇（PIPI）代谢，）代谢，IPIP3 3及及DAGDAG水平升高，最终引起水平升高，最终引起细胞内细胞内CaCa2+2+浓度升高、浓度升高、PKCPKC活化，导致细胞膜结构改活化，导致细胞膜结构改变、离子通道受损及跨膜信息传递紊乱。变、离子通道受损及跨膜信息传递紊乱。毒性作用毒性作用（2 2）PAFPAF能使细胞内能使细胞内CaCa2+2+浓度增加，浓度增加，Ca2+浓度的增加浓度的增加是脑组织病理损害的关键环节。是脑组织病理损害的关键环节。（3 3）PAFPAF作为中性粒细胞活化
40、因子能促使中性粒细胞作为中性粒细胞活化因子能促使中性粒细胞聚集并释放聚集并释放O2-，加重缺血性脑损伤。，加重缺血性脑损伤。IL-8与脑缺血与脑缺血白细胞介素白细胞介素-8-8(interleukin-8，IL-8)是由多种细胞产生是由多种细胞产生的小分子量多肽，可趋化和激活中性粒细胞，并参与中的小分子量多肽，可趋化和激活中性粒细胞，并参与中性粒细胞与内皮细胞粘附过程的调节，在炎症过程中起性粒细胞与内皮细胞粘附过程的调节，在炎症过程中起重要作用。最近发现，重要作用。最近发现，IL-8IL-8参与脑缺血的病理改变过程。参与脑缺血的病理改变过程。短暂性脑缺血再灌注后短暂性脑缺血再灌注后6 6小时脑
41、组织内小时脑组织内IL-8IL-8水平明显升水平明显升高，抗高，抗IL-8IL-8的中和抗体可显著减轻脑水肿，缩小梗死面的中和抗体可显著减轻脑水肿，缩小梗死面积，认为脑再灌注损伤可产生积，认为脑再灌注损伤可产生IL-8IL-8。Apoptosis是一种细胞程序性死亡形式。是一种细胞程序性死亡形式。细胞凋亡与细胞坏死的区别：细胞凋亡与细胞坏死的区别：（1 1）两者的区别在于前者是一种主动的死亡过程，伴）两者的区别在于前者是一种主动的死亡过程，伴随基因转录和蛋白质合成。随基因转录和蛋白质合成。（2 2）细胞凋亡不伴炎性反应，不伴细胞内容物的释放，）细胞凋亡不伴炎性反应，不伴细胞内容物的释放，溶酶体
42、不参与凋亡过程。溶酶体不参与凋亡过程。缺血神经元发生细胞凋亡的可能机制缺血神经元发生细胞凋亡的可能机制（l l）自由基和）自由基和NONO抑制抑制SODSOD可造成数周的脊髓神经元凋亡性变化。培养可造成数周的脊髓神经元凋亡性变化。培养液中若置换出液中若置换出谷胱甘肽谷胱甘肽，可引起培养的皮质神经元凋，可引起培养的皮质神经元凋亡。亡。培养的神经元中加入低浓度的培养的神经元中加入低浓度的NONO供体即可导致凋亡。供体即可导致凋亡。细胞凋亡可被抗氧化剂所抑制，提前用细胞凋亡可被抗氧化剂所抑制，提前用SODSOD和和catalasecatalase能部分能部分地阻止凋亡过程。地阻止凋亡过程。（2 2）
43、兴奋性氨基酸）兴奋性氨基酸将谷氨酸的类似物静脉注射数小时后，发现将谷氨酸的类似物静脉注射数小时后，发现p53 mRNAp53 mRNA在易损伤区表达明显升高，使用谷在易损伤区表达明显升高，使用谷氨酸受体拮抗剂后则可有效地阻止纹状体的氨酸受体拮抗剂后则可有效地阻止纹状体的神经细胞凋亡。神经细胞凋亡。1.1.神经保护剂神经保护剂2.2.改善脑代谢的药物改善脑代谢的药物 3.3.自由基清除剂自由基清除剂4.4.一氧化氮合酶一氧化氮合酶(NOS)(NOS)抑制剂抑制剂5.5.抗细胞间粘附分子药物抗细胞间粘附分子药物6.6.抗炎药物抗炎药物7.7.内皮素受体拮抗剂内皮素受体拮抗剂8.8.抗血栓药抗血栓药
44、9.9.降低脑水肿和颅内压的药物降低脑水肿和颅内压的药物10.10.其他其他 1.1.钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂 2.2.兴奋性氨基酸受体拮抗剂兴奋性氨基酸受体拮抗剂 3.3.谷氨酸释放抑制剂谷氨酸释放抑制剂 4.4.GABAGABA受体激动剂受体激动剂 5.5.腺苷转运抑制剂腺苷转运抑制剂 6.6.磷脂酶抑制剂磷脂酶抑制剂 7.7.神经节苷脂神经节苷脂(GM1)(GM1)8.8.神经营养因子神经营养因子 二氢吡啶类以二氢吡啶类以尼莫地平尼莫地平为代表，为脂溶性的型阻为代表，为脂溶性的型阻断剂，能阻止过多的钙流入胞浆和线粒体，从而抑断剂，能阻止过多的钙流入胞浆和线粒体，从而抑制细胞内钙超载。制细
45、胞内钙超载。Conopeptides能阻断能阻断N N型通道，使型通道，使兴奋性氨基酸释放减少。兴奋性氨基酸释放减少。延胡索乙素延胡索乙素和和川芎嗪川芎嗪也能通过改善脑缺血再灌注时也能通过改善脑缺血再灌注时脑的循环功能及能量代谢过程，提高脑的循环功能及能量代谢过程，提高NaNa+-K-K+-ATP-ATP酶的酶的活性，维持细胞膜的正常功能，保证脑内离子稳定，活性，维持细胞膜的正常功能，保证脑内离子稳定，防止缺血再灌注后脑细胞内防止缺血再灌注后脑细胞内CaCa2 2超载超载 。自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂如自由基清除剂和脂质过氧化抑制剂如V VE E、VcVc、SODSOD、PEG-SODPE
46、G-SOD、甘露醇、胰岛素、三七总皂苷及人参二醇皂苷甘露醇、胰岛素、三七总皂苷及人参二醇皂苷等均可减轻缺血，等均可减轻缺血，特别是再灌注后的脑损伤。特别是再灌注后的脑损伤。SODSOD主要清除超氧阴离子，甘露醇主要清除超氧阴离子，甘露醇主要清除羟自由基，而胰岛素可清除脂质过氧化物自由基。实主要清除羟自由基，而胰岛素可清除脂质过氧化物自由基。实验发现，过度表达验发现，过度表达SODSOD的小鼠对脑缺血有较好的耐受性。的小鼠对脑缺血有较好的耐受性。PEG-PEG-SODSOD有着很长的半衰期，易通过血脑屏障，比其他自由基清除有着很长的半衰期，易通过血脑屏障，比其他自由基清除剂具更好的脑保护作用，创
47、伤后剂具更好的脑保护作用，创伤后4h4h内使用内使用PEG-SODPEG-SOD可明显改善可明显改善严重脑外伤病人的预后。严重脑外伤病人的预后。按作用位点不同，分为以下几类：按作用位点不同，分为以下几类：（1 1）作用于谷氨酸盐）作用于谷氨酸盐GluGlu结合位点的竞争性拮抗剂结合位点的竞争性拮抗剂 （2 2）作用于甘氨酸位点的部分拮抗剂）作用于甘氨酸位点的部分拮抗剂（3 3）非竞争性的受体通道阻滞剂）非竞争性的受体通道阻滞剂（4 4）多胺位点拮抗剂）多胺位点拮抗剂 （5 5）亚基选择性拮抗剂）亚基选择性拮抗剂 1.Selfotel:在在I I、期临床试验中也显示出很好的安全性和耐受期临床试验
48、中也显示出很好的安全性和耐受性，但性，但期临床结果显示，治疗组死亡率明显高于对照组，在脑期临床结果显示，治疗组死亡率明显高于对照组，在脑缺血治疗中高剂量可能有神经毒性作用，缺血治疗中高剂量可能有神经毒性作用，无效、毒性无效、毒性。2.2.甘氨酸甘氨酸是是NMDANMDA受体的调节剂，不存在完全的激动受体的调节剂，不存在完全的激动，理论上可理论上可不同程度避免完全不同程度避免完全拮抗剂的不良反应缺陷。但得到适于药用的小拮抗剂的不良反应缺陷。但得到适于药用的小分子氨基酸类似物具有一定难度。分子氨基酸类似物具有一定难度。ACEAl021、GVl50526期临床试验中期临床试验中均未得到安全有效均未得
49、到安全有效的结论。的结论。3.3.非竞争性的受体通道阻滞剂按作用特点不同分为两非竞争性的受体通道阻滞剂按作用特点不同分为两类：类：a a.不可逆的受体通道阻滞剂不可逆的受体通道阻滞剂 MK-801MK-801是典型的不可逆受体通道阻滞剂，疗效肯定，是典型的不可逆受体通道阻滞剂，疗效肯定，但有出但有出严重的神经行为学方面的不良反应严重的神经行为学方面的不良反应。b.可逆性的受体通道阻滞剂可逆性的受体通道阻滞剂 AR-R15896能短时间达到所要求的血浆浓度，满足一能短时间达到所要求的血浆浓度，满足一过性脑缺血发作快速给药的需要，但高剂量存在安全过性脑缺血发作快速给药的需要，但高剂量存在安全隐患。
50、隐患。NPSl506半衰期较长，单剂给药就能达到神经保护作半衰期较长，单剂给药就能达到神经保护作用，无不良的心血管作用，只有轻度的眩晕和头痛发用，无不良的心血管作用，只有轻度的眩晕和头痛发生。生。4.多胺位点拮抗剂多胺位点拮抗剂金刚烷双氨基衍生物金刚烷双氨基衍生物，是作用于多胺位点选择性的，是作用于多胺位点选择性的NMDA受体受体阻滞剂。例如阻滞剂。例如IEM-1754，IEM-1755，IEM-1752在动物模型中在动物模型中不仅有抗缺血的作用，而且很少出现动物的毒性死亡。其中不仅有抗缺血的作用，而且很少出现动物的毒性死亡。其中IEM-1754活性最强，是活性最强，是MK-801活性的活性的
