1、美能在感染科肝病科的应用美能在感染科肝病科的应用（优选）美能在感染科肝病科的应用美能上市历史美能上市历史n2020世纪世纪3030年代，欧洲研究甘草用于溃疡药年代，欧洲研究甘草用于溃疡药n19481948年，美能在日本上市，作为抗过敏、抗炎药物用于皮肤病年，美能在日本上市，作为抗过敏、抗炎药物用于皮肤病n19581958年，美能试用于肝病，开创了甘草甜素治疗肝病的先河（山本佑夫）年，美能试用于肝病，开创了甘草甜素治疗肝病的先河（山本佑夫）n19771977年，多中心随机双盲安慰剂对照研究确立了美能肝病用药地位年，多中心随机双盲安慰剂对照研究确立了美能肝病用药地位 （铃（铃木宏）木宏）n1986
2、1986年，病理学研究验证美能治疗肝病疗效（日野邦彦）年，病理学研究验证美能治疗肝病疗效（日野邦彦）n19981998年，国内专家多中心临床疗效验证年，国内专家多中心临床疗效验证n20012001年，健安公司全国独家代理美能年，健安公司全国独家代理美能n20022002年，长达年，长达1515年远期跟踪疗效总结证实美能是慢性肝炎长期治疗理想的年远期跟踪疗效总结证实美能是慢性肝炎长期治疗理想的药物（熊田伯光）药物（熊田伯光）n20082008年，健安、卫材共同联合推广美能年，健安、卫材共同联合推广美能Ref:美能说明书Ref:Isbrucker RA et al.Regulatory toxic
3、ology and pharmacology.2006;46:167-192.药物分布药物分布动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器为肝脏为肝脏，占，占62%1代谢与排泄代谢与排泄不经过肝药酶代谢，药物相互作用不经过肝药酶代谢，药物相互作用少少2；极少经肾脏代谢极少经肾脏代谢1-2，主要经粪便排泄主要经粪便排泄。慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷6小小时出现甘草次酸，时出现甘草次酸，24小时达高峰，小时达高峰，48小时消失。小时消失。其他脏器其他脏器肝脏肝脏Ref:1.美能针剂说明书美能针剂说明书 2.Isbrucker RA et al
4、.Regulatory toxicology and pharmacology.2006;46:167-192.n抗炎作用抗炎作用n抑制炎症因子的产生抑制炎症因子的产生n抑制细胞核因子抑制细胞核因子NFkBNFkB的活化，从而抑制许多炎症因子的合成和释放的活化，从而抑制许多炎症因子的合成和释放1 1n抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2A2（phospholipase A2phospholipase A2）和脂氧合酶（）和脂氧合酶（lipoxygenaselipoxygenase），从而抑），从而抑制炎性介质（前列腺素、白三烯、血栓素制炎性介质（前列腺素、白三烯、血栓素A2A2等）的产生等）的产生2 2n
5、促进抗炎因子的合成和分泌促进抗炎因子的合成和分泌n促进肝脏的树突状细胞合成和分泌更多的白介素促进肝脏的树突状细胞合成和分泌更多的白介素1010（一种炎症抑制因子），从（一种炎症抑制因子），从而抑制肝脏的炎症反应而抑制肝脏的炎症反应n抑制补体引起的肝细胞溶解抑制补体引起的肝细胞溶解3 3n抑制药物抑制药物/毒素引起的肝脏损伤毒素引起的肝脏损伤4 4n抑制肝星状细胞活化和肝脏纤维化抑制肝星状细胞活化和肝脏纤维化5 5n促进肝脏细胞增值促进肝脏细胞增值6 6n抑制病毒在肝脏的复制抑制病毒在肝脏的复制7 7n抑制肝脏肿瘤抑制肝脏肿瘤8 8Ref:1.Hironori Take et al.J Phar
6、macol Sci.2008;106:460-468.2.Yoshihito Shimoyama.Biol Pharm Bull.2001;24(9):1004-1008.3.Fumitaka Kawakami et al.J Biochem 2003:133;231-237.4.Tsuyoshi Yoshida,et al.European Journal of Pharmacology 576(2007)136142.5.王志凌等.肝脏2005;10(3):225-226.6.Kimura M,Inoue H,Hirabayashi K et al.Eur J Pharmacol.2001
7、 Nov 16;431(2):151-61 7.李永伟等。中药材。2008年 第31卷 第03期 8.shiota,G;Harada,K;1999.Inhibition of hepatocellular carcinoma by glycyrrhizin in diethylnitrosamine-treated mice.Carcinogenesis 20,59-63.nHBV和HCV都可以活化NFB1nNFB在肝炎向肝癌发展的过程中发挥了肿瘤启动子的作用2n抑制NFB可以抑制肝癌的发生2肝癌肝癌NFB启动因子启动因子肝炎肝炎抑制抑制活化Ref:1.Block TM et al.Oncog
8、ene.2003;23:5093-5107.2.Pikarsky E et al.Nature.2004;431(23):461-466.Ref:Data on file(K.Fujisawa et al.The Jikei University of Medicine)水钠潴留高血压普通单方甘草酸苷制剂高血压低血钾美能（复方甘草酸苷）低血钾水钠潴留甘氨酸甘氨酸+蛋氨酸（片剂）蛋氨酸（片剂）甘氨酸甘氨酸+半胱氨酸（注射剂）半胱氨酸（注射剂）类醛固酮不良反应类醛固酮不良反应只含甘草酸苷只含甘草酸苷在IFN治疗结束后第一年内ALT平均水平2倍正常值上限的患者有346例。甘草酸苷制剂的原研产品，其加
9、工工艺精湛，质量控制好，生物利用度高，适应症明确。2000;279(2):L390-82)慢性乙型肝炎防治指南.Bil较基线值降低50%以上Inhibition of hepatocellular carcinoma by glycyrrhizin in diethylnitrosamine-treated mice.美能长期抗炎治疗降低肝癌发生率抑制补体引起的肝细胞溶解34)病毒性肝炎防治方案.与体甘草酸苷相比，体甘草酸苷具有药理作用强、而且毒性小的优点，独特复方成分支持全面肝脏保护1249例对干扰素治疗无应答的合并或不合并肝硬化的慢性丙肝患者。Intervirology 2000;43:P
10、20-26动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器为肝脏，占62%1甘草酸苷制剂的原研产品，其加工工艺精湛，质量控制好，生物利用度高，适应症明确。Cancer Mar.Ref:1)Wheeler MD et al.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2000;279(2):L390-8 2)Senthilkumar R et al.Pol J Pharmacol.2004;56(1):121-8 3)Rivera CA et al.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol.2001;281(1):G200-7 4)Lu SC.
11、FASEB J.1999(13):1169-1183独特复方成分独特复方成分甘氨甘氨酸酸促进谷胱甘肽的合成促进谷胱甘肽的合成具有一定的抗炎、抗氧自由基等的作用，能抑制酒精等毒素对肝脏具有一定的抗炎、抗氧自由基等的作用，能抑制酒精等毒素对肝脏的损伤的损伤1,2。有抗肝纤维化的作用有抗肝纤维化的作用2,3结合胆汁酸、药物、毒物等，增强其水溶性，促进其自胆汁排泄结合胆汁酸、药物、毒物等，增强其水溶性，促进其自胆汁排泄半胱氨半胱氨酸酸促进谷胱甘肽的合成促进谷胱甘肽的合成抗氧化解毒抗氧化解毒4生成硫酸根和牛磺酸，结合胆汁酸、药物、毒物等，促进生成硫酸根和牛磺酸，结合胆汁酸、药物、毒物等，促进其自胆汁排泄
12、其自胆汁排泄蛋氨酸蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸半胱氨酸半胱氨酸4独特复方成分独特复方成分 甘氨酸甘氨酸/蛋氨酸或半胱氨酸蛋氨酸或半胱氨酸n抑制单方甘草酸制剂的类醛固酮样不良反应，充分满足长期安全抑制单方甘草酸制剂的类醛固酮样不良反应，充分满足长期安全使用的需要使用的需要n抗氧化应激作用，保护肝细胞膜及线粒体，形成多机制肝脏保护抗氧化应激作用，保护肝细胞膜及线粒体，形成多机制肝脏保护n促进胆汁酸、药物、毒素等自胆汁排泄促进胆汁酸、药物、毒素等自胆汁排泄美能美能（复方甘草酸苷）作用机制（复方甘草酸苷）作用机制n甘草酸苷和甘草次酸是在体内真正发挥强效抗炎降酶的有效成分甘草酸苷和甘草次酸是在体内真正发挥
13、强效抗炎降酶的有效成分n不经过肝药酶代谢，药物相互作用少不经过肝药酶代谢，药物相互作用少n极少经肾脏代谢，对肾脏几乎没有影响极少经肾脏代谢，对肾脏几乎没有影响n主要经粪便排泄主要经粪便排泄n甘草酸苷和甘草次酸在机体内发挥强效抗炎降酶作用机制甘草酸苷和甘草次酸在机体内发挥强效抗炎降酶作用机制n抑制炎症因子的产生抑制炎症因子的产生n抑制细胞核因子抑制细胞核因子NFkBNFkB的活化，从而抑制许多炎症因子的合成和释放的活化，从而抑制许多炎症因子的合成和释放1 1n抑制磷脂酶抑制磷脂酶A2A2（phospholipase A2phospholipase A2）和脂氧合酶（）和脂氧合酶（lipoxyge
14、naselipoxygenase），从而抑制炎性介质（前列腺素、白三），从而抑制炎性介质（前列腺素、白三烯、血栓素烯、血栓素A2A2等）的产生等）的产生2 2n促进抗炎因子的合成和分泌促进抗炎因子的合成和分泌n促进肝脏的树突状细胞合成和分泌更多的白介素促进肝脏的树突状细胞合成和分泌更多的白介素1010（一种炎症抑制因子），从而抑制肝脏的炎症反应（一种炎症抑制因子），从而抑制肝脏的炎症反应n抑制补体引起的肝细胞溶解抑制补体引起的肝细胞溶解3 3n甘草酸苷和甘草次酸其它作用甘草酸苷和甘草次酸其它作用n抑制肝星状细胞活化和肝脏纤维化抑制肝星状细胞活化和肝脏纤维化5 5n促进肝脏细胞增值促进肝脏细胞增
15、值6 6n抑制病毒在肝脏的复制抑制病毒在肝脏的复制7 7n抑制肝脏肿瘤抑制肝脏肿瘤8 8n独特复方成分独特复方成分 甘氨酸甘氨酸/蛋氨酸或半胱氨酸蛋氨酸或半胱氨酸n抑制单方甘草酸制剂的类醛固酮样不良反应，充分满足长期安全使用的需要抑制单方甘草酸制剂的类醛固酮样不良反应，充分满足长期安全使用的需要n抗氧化应激作用，保护肝细胞膜及线粒体，形成多机制肝脏保护抗氧化应激作用，保护肝细胞膜及线粒体，形成多机制肝脏保护n促进胆汁酸、药物、毒素等自胆汁排泄促进胆汁酸、药物、毒素等自胆汁排泄n慢性乙型肝炎治疗的总体目标延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和
16、延长存活时间1,3n慢性乙型肝炎，ALT越高，提示病情越重4，ALT的持续反复升高更增加肝癌发生的几率5,6,7,8。n血清ALT和AST恢复正常即生化学应答是病毒性肝炎治疗的重要目标2Ref:1)Lok ASF et al.Hepatology;2009;50(3)2)慢性乙型肝炎防治指南慢性乙型肝炎防治指南.中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2005.13(12).3)2008 APASL guidelines for HBV management 4)病毒性肝炎防治方案病毒性肝炎防治方案.中华肝脏病杂志中华肝脏病杂志.2000.8(6).5)Tarao K et al.Cancer Feb.
17、15,1997;Volume 79;Number 4:P688-694 6)Tarao K et al.Intervirology 2000;43:P20-26 7)Tarao K et al.Cancer Mar.15,2002;Volume 94;Number 6:P1787-1795 8)Tarao K et al.Cancer Aug.15,1999;Volume 86;Number 4:P589-595试验设计：多中心前瞻性研究，评价美能在中国CHB治疗中的临床疗效患者选择：1997.91998.3，中国北京11家医院 共109例患者，107例HBsAg阳性,2例药物性肝炎 94名男
18、性，15名女性，年龄16-59岁，其中78%患者30-40岁 肝病史最短3年，最长33年试验方法：Zhang Lingxia et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.美能100ml qod静脉点滴美能23片 tid口服2周2周12周第一阶段第二阶段美能100ml qd静脉滴注Dig Dis Sci 2006;51(3):P603-6091977年，多中心随机双盲安慰剂对照研究确立了美能肝病用药地位（铃木宏）7)Tarao K et al.2000;16:145-154.入组前6个月内至少发生过1次ALT 2XULN，入组时2ULNALT10XULN患
19、者坚持美能治疗，肝癌发生率显著降低！6)Tarao K et al.在IFN治疗结束后第一年内ALT平均水平2倍正常值上限的患者有346例。Regulatory toxicology and pharmacology.促进肝脏的树突状细胞合成和分泌更多的白介素10（一种炎症抑制因子），从而抑制肝脏的炎症反应促进抗炎因子的合成和分泌抑制病毒在肝脏的复制7独特复方成分 甘氨酸/蛋氨酸或半胱氨酸Regulatory toxicology and pharmacology.美能为复方制剂Bil较基线值降低50%以上肝功能复常率：联合用药组优于对照组促进抗炎因子的合成和分泌对照组仅2例恶心头晕，1周后缓
20、解，因此均无停药或退出中国注册临床生化指标的改善ALTASTT.Bil（治疗时间/周）P0.0001 P0.0001 P0.0001 U/LU/Lumol/L Zhang Lingxia et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.中国注册临床中国注册临床:4:4周针剂治疗后显效率和总有效率周针剂治疗后显效率和总有效率显著有效：ALT，AST1.5ULN，黄疸消退总有效：显效+ALT、AST、T.Bil较基线值降低50%以上 Zhang Lingxia et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.中国注册临床中国注
21、册临床:12:12周片剂治疗后显效率和总有效率周片剂治疗后显效率和总有效率显著有效：ALT，AST1.5ULN，黄疸消退总有效：显效+ALT、AST、T.Bil较基线值降低50%以上 Zhang Lingxia et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.美能中国注册临床研究结论美能中国注册临床研究结论u迅速降低ALT、AST 特别是ALT和AST水平高的患者，实验前后ALT与AST的差异显著 （P0.0001）u降低胆红素 改善蛋白质代谢，且有血清学转换u安全性良好 个别出现轻微血压升高、轻微水肿、低血钾、轻度血红蛋白降低，但所有症状 在对症处理后均很
22、快恢复，无病例停药或退出被证明值得在临床广泛推广 Zhang Lingxia et al.Hepatology Research.2000;16:145-154.Chen YK,Wang YM et al.Poster on 1st DICID.2006 试验设计：随机开放平行对照研究 患者选择：HBsAg和HBeAg阳性持续6个月以上，HBV DNA106 copies/ml 60例成年CHB患者入组前6个月内至少发生过1次ALT 2XULN，入组时2ULNALT10XULN 实验方法：美能针剂100ml/日拉米夫定100mg/日美能片剂75mg Tid+拉米夫定100mg/日拉米夫定100
23、mg/日3周21周24周联合用药组n=30对照组n=30肝功能复常率（*P0.05）抗病毒药物联用美能：炎症控制更理想抗病毒药物联用美能：炎症控制更理想 *Chen YK,Wang YM et al.Poster on 1st DICID.200666.7%96.6%86.2%100%治疗期间血清学转换变化率对比Ref：陈耀凯，王宇明，方蓉 et al.,大连大学学报 2006;27(4):P31-34P2倍正常值上限倍正常值上限的患者有的患者有346例。例。346例中，有例中，有244例接受了较长期的美能治疗例接受了较长期的美能治疗100ml/次，次，3次次/周，平均治疗时间周，平均治疗时间
24、4.3年；另外年；另外102例接受了其他治疗。例接受了其他治疗。对这些患者的长期随访（平均对这些患者的长期随访（平均5.7年）表明，美能组肝癌的发生率显著降低年）表明，美能组肝癌的发生率显著降低患者坚持美能治疗，肝癌发生率显著降低！患者坚持美能治疗，肝癌发生率显著降低！Ref.1)Hepatology Research 24(2002):P220-227;2)Kazuhiko Miyake et al.J of Hepatol and Gastro 2002;17:P1198-1204 3)Kenji Ikeda et al.Digestive Diseases and Sciences,Vo
25、l.51,No.3(March 2006):P603-609 4)Bart J.Veldt et al.Scandinavian Journal of Gastroenterology,2006;41:P1087-1094不伴肝硬化且能接受抗病毒治疗的患者：慢性病毒性肝炎合并代偿期肝硬化者，美能长期使用；因禁忌症不能接受抗病毒治疗、不能耐受抗病毒治疗或者对抗病毒治疗无应答的患者，美能长期使用；病情较重，需住院治疗美能美能 注射液注射液80-100ml,qd,持持续续4周，后接用片剂周，后接用片剂3片片,tid,持续持续20周，同时联合抗病毒周，同时联合抗病毒治疗治疗病情较轻，不需住院治疗美能美
26、能 注射液注射液60-100ml,qd,持续持续2-4周，后接用片剂周，后接用片剂3片片,tid,持续持续20-22周，同时联合抗病毒治疗周，同时联合抗病毒治疗病毒复制抑制，ALT正常停用美能停用美能，每，每12周进行周进行1次次肝功能随访。肝功能随访。病毒复制未抑制，和/或ALT未正常继续使用美能继续使用美能，每每12周随访周随访1次次肝功能，直到病毒完全抑制且肝功能，直到病毒完全抑制且ALT恢复正常恢复正常24周治疗周治疗 评估评估美能是原研产品美能是原研产品 美能为美能为体甘草酸苷体甘草酸苷 美能为复方制剂美能为复方制剂 甘草酸苷制剂的原研产品，其加工工艺精湛，质量控制甘草酸苷制剂的原研
27、产品，其加工工艺精湛，质量控制好，生物利用度高，适应症明确。好，生物利用度高，适应症明确。与与体甘草酸苷相比，体甘草酸苷相比，体甘草酸苷具有药理作用强体甘草酸苷具有药理作用强、而且毒性小的优点、而且毒性小的优点 ，甘草酸制剂甘草酸制剂 美能优势 辅助成分具有解毒、保护肝细胞膜、明显减轻甘草酸苷辅助成分具有解毒、保护肝细胞膜、明显减轻甘草酸苷水钠潴留的副作用、抗肝纤维化等药理作用。水钠潴留的副作用、抗肝纤维化等药理作用。从药理作用看，从药理作用看，1997年荷兰学者报道年荷兰学者报道体具有抗补体作用亦即抗炎作用，体具有抗补体作用亦即抗炎作用，体则无这种药理作用体则无这种药理作用（Immunolo
28、gy.1997,90,115120）；）；从副作用看，从副作用看，1999年意大利学者报道，大剂量年意大利学者报道，大剂量体可引起心肌损害，心律失常及心肌溶解坏死等毒体可引起心肌损害，心律失常及心肌溶解坏死等毒性，而性，而体则无这些不良反应（体则无这些不良反应（Pharmacology&Toxicology.1999,85,221229）。）。甘草酸和其一级代谢物甘草次酸的药理作用对照组仅2例恶心头晕，1周后缓解，因此均无停药或退出肝病史最短3年，最长33年抑制肝星状细胞活化和肝脏纤维化5Regulatory toxicology and pharmacology.4)Bart J.1948年
29、，美能在日本上市，作为抗过敏、抗炎药物用于皮肤病J Biochem 2003:133;231-237.1999(13):1169-1183抗病毒药物联合美能可以获得更高的生化复常率15年长期的临床验证，使肝硬化和肝癌的发生率减少50%以上，不良反应发生率低的优势，应用更安全！促进抗炎因子的合成和分泌1998年，国内专家多中心临床疗效验证HBeAg血清转换率：联合用药组优于对照组1977年，多中心随机双盲安慰剂对照研究确立了美能肝病用药地位（铃木宏）控制ALT是慢性乙型肝炎治疗的重要目标之一美能长期治疗，可以降低肝硬化发生率Veldt et al.继续使用美能，每12周随访1次肝功能，直到病毒完
30、全抑制且ALT恢复正常中国注册临床:4周针剂治疗后显效率和总有效率Bil较基线值降低50%以上1999,85,221229）。美能长期抗炎治疗降低肝癌发生率（一级代谢产物及有效活性成分）促进胆汁酸、药物、毒素等自胆汁排泄抑制细胞核因子NFkB的活化，从而抑制许多炎症因子的合成和释放1Ref:Ikeda K et al.慢性肝炎患者静脉注射甘草酸苷6小时出现甘草次酸，24小时达高峰，48小时消失。Hepatology Research.另外102例接受了其他治疗。1948年，美能在日本上市，作为抗过敏、抗炎药物用于皮肤病NFB在肝炎向肝癌发展的过程中发挥了肿瘤启动子的作用2从药理作用看，1997
31、年荷兰学者报道体具有抗补体作用亦即抗炎作用，体则无这种药理作用（Immunology.Cancer Mar.促进肝脏的树突状细胞合成和分泌更多的白介素10（一种炎症抑制因子），从而抑制肝脏的炎症反应94名男性，15名女性，年龄16-59岁，其中78%患者30-40岁2)Senthilkumar R et al.美能针剂100ml/日动物实验表明：甘草酸苷分布最多的脏器为肝脏，占62%1独特复方成分 甘氨酸/蛋氨酸或半胱氨酸被证明值得在临床广泛推广2002年，长达15年远期跟踪疗效总结证实美能是慢性肝炎长期治疗理想的药物（熊田伯光）抑制磷脂酶A2（phospholipase A2）和脂氧合酶（l
32、ipoxygenase），从而抑制炎性介质（前列腺素、白三烯、血栓素A2等）的产生2Hepatology Research.2000;16:145-154.Scandinavian Journal of Gastroenterology,2006;41:P1087-1094甘草酸制剂 美能优势4)病毒性肝炎防治方案.Hepatology;2009;50(3)Cancer Aug.抑制单方甘草酸制剂的类醛固酮样不良反应，充分满足长期安全使用的需要抑制药物/毒素引起的肝脏损伤4抑制病毒在肝脏的复制71249例对干扰素治疗无应答的合并或不合并肝硬化的慢性丙肝患者。3，中国北京11家医院在对症处理后均
33、很快恢复，无病例停药或退出中国注册临床生化指标的改善（一级代谢产物及有效活性成分）美能为体甘草酸苷对照组仅2例恶心头晕，1周后缓解，因此均无停药或退出临床疗效确切、使用安全临床疗效确切、使用安全 孕妇、新生儿用药情况孕妇、新生儿用药情况 具有国外充分循证医学证据具有国外充分循证医学证据1515年长期的临床验证，使肝硬化和肝癌的发生率减少年长期的临床验证，使肝硬化和肝癌的发生率减少50%50%以上，不良反应发生率低的优势，应用更安全！以上，不良反应发生率低的优势，应用更安全！基础研究和临床文献都有丰富的资料证明其对孕妇、新基础研究和临床文献都有丰富的资料证明其对孕妇、新生儿及婴幼儿有效性和安全性（权衡利弊）。生儿及婴幼儿有效性和安全性（权衡利弊）。甘草酸制剂甘草酸制剂 美能优势-甘草酸苷的科研文章影响因子较高，重复性较好，并甘草酸苷的科研文章影响因子较高，重复性较好，并得到国内外专家共识；且国内各级医院临床应用上的众多得到国内外专家共识；且国内各级医院临床应用上的众多文章均在专业医药期刊上刊登。文章均在专业医药期刊上刊登。
