1、慢性疾病慢性疾病反复发作反复发作突然发生突然发生突然终止突然终止症状多样症状多样刻板重复刻板重复抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20221电生理本质：神经元过度的同步放电。电生理本质：神经元过度的同步放电。神经生化、神经生理、免疫学等的异常神经生化、神经生理、免疫学等的异常改变。改变。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20222遗传感染肿瘤脑损伤神经元痫性放电的产生：神经元痫性放电的产生：正常神经元的自发放电：正常神经元的自发放电：10-20Hz 病灶周围神经元持久性去极化状态：病灶周围神经元持久性去极化状态：500Hz高高幅高频棘波放电。幅高频棘波放电。遗传遗传-膜电位稳定性差膜电位稳定性差;
2、神经介质失平衡神经介质失平衡-兴奋性兴奋性抑抑制性神经介质制性神经介质;免疫因素免疫因素-血脑屏障破坏，抗血脑屏障破坏，抗脑抗体封闭抑制性受体。脑抗体封闭抑制性受体。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20223癫痫性放电的传播癫痫性放电的传播:起始部分在大脑皮质起始部分在大脑皮质:局限于大脑皮质的某一区域局限于大脑皮质的某一区域-部分性发作部分性发作;在局部的反馈回路中长期传导在局部的反馈回路中长期传导-部分性发作持续状态部分性发作持续状态;扩及同侧其它区域甚至一侧半球扩及同侧其它区域甚至一侧半球-杰克逊发作杰克逊发作;及对侧大脑半球及对侧大脑半球-继发性全身性发作继发性全身性发作;起始部分在丘
3、脑和上部脑干起始部分在丘脑和上部脑干:扩及脑干网状结构上行激活系统扩及脑干网状结构上行激活系统-失神发作；失神发作；广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制广泛投射至两侧大脑皮质和网状脊髓束受到抑制-全身强直全身强直-阵挛性发作。阵挛性发作。213456634抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20224二、癫痫发作的临床分型二、癫痫发作的临床分型抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20225抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20226癫痫持续状态癫痫持续状态一次癫痫发作持续一次癫痫发作持续30分钟以上，或分钟以上，或连续多次发作、在发作间期意识和连续多次发作、在发作间期意识和神经功能未恢复到通常水平
4、。神经功能未恢复到通常水平。原因：停药不当，感染、精神因素、原因：停药不当，感染、精神因素、过度疲劳、怀孕、生产以及过量饮过度疲劳、怀孕、生产以及过量饮酒。酒。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20227三、传统抗癫痫药物三、传统抗癫痫药物抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20228 酰胺咪嗪酰胺咪嗪 痛痉宁痛痉宁 痛可宁痛可宁 叉癫宁叉癫宁 TegretolTegretol（得理多）（得理多）抗癫痫作用机制抗癫痫作用机制:阻滞频率阻滞频率-依赖性钠通道依赖性钠通道 阻滞阻滞NMDANMDA受体活化的钠及钙流受体活化的钠及钙流 增高增高GABAGABA的抑制功能的抑制功能卡马西平卡马西平(酰胺咪嗪
5、酰胺咪嗪)（carbamazepinecarbamazepine，CBZCBZ）抗癫痫药医学知识宣讲10/11/20229 对边缘系统的癫痫发放有选择性作用，故对复杂部分对边缘系统的癫痫发放有选择性作用，故对复杂部分发作特别有效发作特别有效,首选首选.单纯部分性发作、大发作单纯部分性发作、大发作,强直性发作强直性发作,阵挛性发作阵挛性发作,继发全身性发作继发全身性发作.对癫痫并发的对癫痫并发的精神症状精神症状，以及锂盐无效的躁狂、抑郁，以及锂盐无效的躁狂、抑郁症也有效。症也有效。适用于育龄妇女及儿童适用于育龄妇女及儿童.(.(致畸致畸)加重肌阵挛性发作、失神发作、非典型失神发作及失加重肌阵挛性
6、发作、失神发作、非典型失神发作及失张力性发作。张力性发作。作用与应用抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202210 体内过程体内过程 1.1.达峰达峰时间差异大（时间差异大（2-42-4h h、4 4-8-8h h、2424h h），），个体差个体差异大异大.2.2.代谢代谢产物产物1010，11-11-环氧卡马西平环氧卡马西平有有活性活性3.3.药酶诱导剂药酶诱导剂,自身诱导自身诱导.药物相互作用药物相互作用 苯妥英、苯巴比妥或扑米酮诱导卡马西平的代谢，苯妥英、苯巴比妥或扑米酮诱导卡马西平的代谢，浓度浓度;丙戊酸抑制卡马西平环氧化物丙戊酸抑制卡马西平环氧化物,代谢物浓度代谢物浓度。卡马西平抑制
7、卡马西平抑制苯妥英苯妥英的代谢，中毒。的代谢，中毒。卡马西平使氟哌啶醇、卡马西平使氟哌啶醇、口服避孕药口服避孕药、茶碱、类固醇、茶碱、类固醇及华法林浓度及华法林浓度。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202211 不良反应不良反应 多药治疗约多药治疗约5%5%需停药需停药.1.1.最最常见常见精神神经反应精神神经反应:嗜睡及协调障碍嗜睡及协调障碍 (眼球运动障碍眼球运动障碍).).小剂量开始可避免小剂量开始可避免.2.2.少见而严重少见而严重:骨髓抑制骨髓抑制。剂量无关。剂量无关.3.3.皮疹。早期皮疹。早期,剂量过大剂量过大.抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202212丙戊酸钠丙戊酸钠(镁镁)
8、德巴金（德巴金（DepakineDepakine）、）、EpilimEpilim、DepromideDepromide。v广谱，对各型癫痫有效,多用于其他药物未能控制的顽固性癫痫。v失神小发作失神小发作：优于乙琥胺；：优于乙琥胺；v肌阵挛性v大发作v静脉性射治疗癫痫持续状态。静脉性射治疗癫痫持续状态。作用与应用作用与应用 抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202213机制1.抑制Na+通道，减弱T型Ca2+电流，抑制起源于丘脑的3Hz异常放电。2.抑制GABA转氨酶和琥珀酸半醛脱氨酶，减少GABA代谢；提高谷氨酸脱羧酶活性，增加GABA生成；增加脑内GABA含量。并能提高突触后膜对GABA的反应
9、性，从而增强GABA能神经突触后抑制作用。GLU谷氨酸脱羧酶谷氨酸脱羧酶（GADGAD）GABAGABAGABA转氨酶转氨酶（GABATGABAT）琥珀酸半醛琥珀酸半醛（SSA）琥珀酸琥珀酸琥珀酸半醛脱氢酶琥珀酸半醛脱氢酶（SSADHSSADH）抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202214 不良反应不良反应 胃肠道紊乱体重增加震颤肝毒性 致畸性 药物相互作用药物相互作用 提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺提高苯妥英钠、苯巴比妥、氯硝西泮和乙琥胺的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平的血药浓度；苯妥英钠、苯巴比妥和卡马西平降低丙戊酸钠浓度。降低丙戊酸钠浓度。抗癫痫药医学知识宣讲10/11
10、/202215作用及用途1.抗癫痫抗癫痫:除失神小发作外各型有效,大发作及部分发大发作及部分发作作(首选首选),癫痫持续状态(iv)2.治疗中枢疼痛综合征治疗中枢疼痛综合征 :用于三叉神经痛,舌咽神经痛,坐骨神经痛等.3.抗心律失常药抗心律失常药 详见第二十二章苯妥英钠苯妥英钠(大仑丁大仑丁,Dilantin)抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202216作用机制v膜稳定作用:抑制高频放电的发生及其向正常组织的扩散。(1)抑制强直后增强抑制强直后增强(PTP),阻止异常放电的扩散阻止异常放电的扩散在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触前末梢受到一串强直性刺激后在突触后神经元上产生的突触后电位在突
11、触后神经元上产生的突触后电位增强，其持续时间可延长增强，其持续时间可延长60s。强直性刺激强直性刺激 突触前神经元内突触前神经元内Ca2+积累积累突触前末梢持续释放神经递质突触前末梢持续释放神经递质突触后电位增强突触后电位增强 抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202217（2）阻断离子通道:阻断电压依赖性Na+通道：延长Na+通道复活的时间，具有频率依赖性。阻断电压依赖性Ca2+通道：L型和N型有效，T型无效。失神发作与丘脑和新皮层的尖波放电有关。丘脑每秒3次的棘波由T型Ca2+通道的电流活动引起。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202218（3 3）抑制钙调素激酶：）抑制钙调素激酶：CaCa
12、2+2+的第二信使作用是通过的第二信使作用是通过CaCa2+2+-钙结合蛋白钙结合蛋白(钙调素钙调素)靶酶靶酶(钙调素依赖性激酶钙调素依赖性激酶)介导的。介导的。钙调素（钙调素（calmodulincalmodulin，CaMCaM）由单一肽链构成，具有）由单一肽链构成，具有四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，四个钙离子结合部位。结合钙离子发生构象改变，可激活钙调素依赖性激酶（可激活钙调素依赖性激酶（CaM-KinaseCaM-Kinase）。）。减少谷氨酸等兴奋性递质的释放抑制钙调素激酶抑制抑制CaCa2+2+引起的引起的突触前膜的磷酸化突触前膜的磷酸化抑制Ca2+引起的突触后膜的磷
13、酸化减弱受体激动引起减弱受体激动引起的去极化反应的去极化反应抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202219(4)其他机制：较大浓度时抑制K+外流,降低膜兴奋性；增强GABA的作用，GABA摄取,受体。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202220v1.强碱性(口服/静脉注射)。口服一次给药达峰时间4-12小时，连续给药610天达稳态血浓，起效慢。起效慢。用于癫痫持续状态须静脉注射。v2.个体差异大个体差异大v3.非线性动力学消除非线性动力学消除:低于10g/ml时，按一级动力学消除，血浆t1/2约624小时；高于此浓度时，则按零级动力学消除，血浆t1/2可延长至2060小时。有效浓度为10-20g
14、/ml。【体内过程体内过程】剂量个体化剂量个体化抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202221 不良反应不良反应 刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应刺激性较强，口服有胃肠道刺激反应,静注可致静注可致静脉炎。静脉炎。1.1.与剂量有关的毒性反应：与剂量有关的毒性反应：10g/ml10g/ml时可有效时可有效地控制大发作；地控制大发作；20 g/ml20 g/ml左右则可出现毒性反应。左右则可出现毒性反应。治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，治疗癫痛持续状态时静注过快可引起心律失常，血压下降血压下降。口服过量引起急性中毒时主要影响小脑口服过量引起急性中毒时主要影响小脑-前庭功前庭功能，表现为眩晕
15、、共济失调和眼球震颤等，严重者能，表现为眩晕、共济失调和眼球震颤等，严重者出现小脑萎缩。出现小脑萎缩。20 g/ml20 g/ml眼球震颤眼球震颤30 g/ml30 g/ml共济失调，共济失调，40g/ml40g/ml精神错乱，精神错乱，50g/ml50g/ml时以上出现严重昏睡时以上出现严重昏睡以至昏迷。以至昏迷。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/2022222.2.慢性毒性反应慢性毒性反应：齿齿龈龈增生增生20%20%，多见于青少年，多见于青少年；外外周神经炎周神经炎30%30%；低钙血症，软骨症和低钙血症，软骨症和佝偻佝偻病病；巨幼细巨幼细胞性贫血胞性贫血；多毛多毛症。症。偶见精神异常偶见
16、精神异常、男性乳房增大男性乳房增大、淋巴结肿大淋巴结肿大。3.3.过敏反应过敏反应2%-5%2%-5%：皮肤瘙痒：皮肤瘙痒、皮疹皮疹、粒细胞缺乏、粒细胞缺乏、血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。血小板减少、再生障碍性贫血等。偶见肝脏损害。罕罕见而严重。见而严重。4.4.致畸反应致畸反应：小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽小头症、智能障碍、斜视、眼距过宽、腭腭裂等，被称为裂等，被称为“胎儿妥因综合征胎儿妥因综合征”。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202223 药物相互作用药物相互作用 1.1.药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。药酶诱导剂，加速许多药物的代谢：激素，避孕药。2.
17、2.降低降低卡马西平卡马西平、苯巴比妥苯巴比妥血浓度。血浓度。3.3.忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃忌饮酒、浓茶、咖啡、味精。可与牛奶同服减轻胃肠道刺激。肠道刺激。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202224苯巴比妥苯巴比妥1.1.除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊除小发作外都有效。通常用于大发作和癫痫持续状态（戊巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。巴比妥钠）。但镇静作用明显，不作为首选。2.2.机制机制与与GABAGABA受体受体上上的一个变构调节单位结合，的一个变构调节单位结合，延长延长ClCl-通道开放通道开放的时间，加强的时间，加强GABAGABA的效
18、应的效应。高浓度有拟高浓度有拟GABAGABA作用。作用。阻断突触前膜阻断突触前膜CaCa2+2+的摄取，减少的摄取，减少CaCa2+2+依赖性的神经递质依赖性的神经递质(NENE，AChACh和谷氨和谷氨酸酸等等)的释放。的释放。在较高浓度时也可阻断在较高浓度时也可阻断Na+Na+和和Ca2+(LCa2+(L和和N N型型)通道。通道。3.3.不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，不良反应：镇静、儿童行为影响（激动、多动症）、皮疹，新生儿出血（新生儿出血（VitKVitK），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化），巨幼红细胞贫血（叶酸），骨软化（VitDVitD），致畸。），致畸。抗
19、癫痫药医学知识宣讲10/11/202225扑米酮（扑米酮（primidoneprimidone）中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二中间代谢产物有苯巴比妥、苯乙基丙二酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于酰胺，三者都具抗癫痫活性。临床主要用于不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对不能耐受苯妥英钠或苯巴比妥的大发作，对小发作无效。小发作无效。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202226乙琥胺乙琥胺v抑制丘脑抑制丘脑T T型钙通道，只对型钙通道，只对失神小发作失神小发作有效。对其有效。对其他类型癫痫无效。他类型癫痫无效。v副作用较少。副作用较少。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/2022271.地西泮
20、是控制癫痫持续状态的首选药之地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一一。静脉注射见效快，安全性较大。2.硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛有较好疗效。3.氯硝西泮：失神小发作、肌阵挛发作、婴儿痉挛和不典型小发作为佳。苯二氮卓类苯二氮卓类抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202228四、新型抗癫痫药四、新型抗癫痫药抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202229氨已烯酸（vigabatrin，GVG）抑制GABA转氨酶，使脑内GABA浓度增加2-3倍。治疗部分发作及继发性全身强直阵挛发作的二线药物。治疗婴儿痉挛症效果良好。失神发作及肌阵挛发作无效，反而加重。镇静，体重增加,影响认知功能。不可逆抑
21、制剂，血浓度与药理效应不相关.t1/2为5-7小时，但药效学作用时间很长，约数天。因此药物血浓度测定并无必要。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202230拉莫三嗪（lamotrigine，LTG）频率依赖性的钠通道阻滞剂。抑制天门冬氨酸及谷氨酸的病理性释放。用于不典型失神、强直发作等全身发作疗效好；主要用于添加治疗.严重肌阵挛发作无效，并可加重。头昏、嗜睡、头痛、共济失调等。与丙戊酸合用易发生皮疹。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202231托吡酯（topiramate）阻滞电压依赖性钠通道,增强GABA抑制性功能,阻滞谷氨酸受体单药治疗用量宜大。加用治疗难治性癫痫：部分性发作、全身性发作、婴
22、儿痉挛。中枢神经系统不良反应：眩晕、感觉异常、语言障碍、嗜睡、思维异常、抑郁、意识模糊、等；胃肠功能紊乱;少数致。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202232加巴喷丁（gabapentin）阵挛性惊厥难治性复杂部分及继发性全身发作神经系统不良反应:镇静、震颤、共济失调等,儿童可见注意力缺损、过度活动及发育迟缓等行为障碍.少数病人体重增加。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202233非氨酯（Felbamate）抑制NMDA受体、激动GABAA受体单用或合用治疗部分性发作；合并用药治疗因不典型小发作引起的部分性癫痫或全身性发作（大发作）。其常见副作用有恶心、呕吐、食少、头晕、肝酶升高、共济失调等。
23、抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202234五、癫痫药物治疗的一般原则抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202235总原则：使用最少的药物和最小的剂量能完总原则：使用最少的药物和最小的剂量能完全控制癫痫发作，同时又不产生明显的毒副全控制癫痫发作，同时又不产生明显的毒副反应。反应。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202236（一）（一）抗癫痫药物治疗的时机决择抗癫痫药物治疗的时机决择诊断明确：发作类型、发作频度、病因、诊断明确：发作类型、发作频度、病因、发作诱因，原发性癫痫发作诱因，原发性癫痫/继发性癫痫。继发性癫痫。第一次癫痫发作、一年偶发一二次第一次癫痫发作、一年偶发一二次,有明确有明确病因去
24、除病因不再发者，病因去除病因不再发者，抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202237（二）（二）根据癫痫类型选择药物根据癫痫类型选择药物发作类型发作类型第一线药物第一线药物第二线药物第二线药物 部分性发作（单纯，部分性发作（单纯，卡马西平，苯妥英，卡马西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定丙戊酸，氯硝安定复杂，继发全身）复杂，继发全身）苯巴比妥，妥泰苯巴比妥，妥泰 全身强直全身强直阵挛阵挛卡马西平，苯妥英，卡马西平，苯妥英，氯硝安定氯硝安定苯巴比妥，丙戊酸，妥泰苯巴比妥，丙戊酸，妥泰 强直性发作强直性发作卡马西平，苯妥英，卡马西平，苯妥英，丙戊酸，氯硝安定丙戊酸，氯硝安定苯巴比妥，妥泰苯巴比妥，妥泰 失
25、神发作失神发作丙戊酸，乙琥胺丙戊酸，乙琥胺氯硝安定，乙酰唑胺氯硝安定，乙酰唑胺 失张力及非典型失神失张力及非典型失神 氯硝安定，丙戊酸，氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺乙酰唑胺,卡马西平，苯妥英，卡马西平，苯妥英，苯巴比妥苯巴比妥 肌阵挛性发作肌阵挛性发作氯硝安定，丙戊酸，氯硝安定，丙戊酸，乙酰唑胺乙酰唑胺,硝基安定，苯妥英硝基安定，苯妥英乙琥胺乙琥胺 婴儿痉挛婴儿痉挛促肾上腺皮质激素，促肾上腺皮质激素，妥泰妥泰氯硝安定氯硝安定抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202238难治性癫痫：难治性癫痫：诊断正确，选药和剂量适当而仍然发作者。先后单独应用两种以上的一线药最大耐受剂量用药时间合理传统药物用大剂量
26、，注意毒副作用。/更换第二、第三个药。/多药联用。/氯硝西泮。/新型抗癫痫药物。/辅助药物。治疗无效抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202239癫痫持续状态：癫痫持续状态：地西泮、苯妥英钠。地西泮、苯妥英钠。苯巴比妥副醛、利多卡因异戊巴比妥、硫喷妥钠。抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202240（三）剂量个体化（三）剂量个体化u以药物安全范围的低限作为目标剂量以药物安全范围的低限作为目标剂量,初始剂量为目初始剂量为目标剂量标剂量1/3，逐周增加，逐周增加，3-4周至目标剂量。周至目标剂量。u治疗药物浓度监测（治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）:常规治疗常规治疗2-4周周/治疗过程中出现大发作治疗过程中出现大发作/有不良有不良反应出现时反应出现时/有肝肾疾病有肝肾疾病/怀孕怀孕/增量或减量增量或减量抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202241四、单药治疗和联合治疗u尽可能应用单药治疗，换药u多种AEDs单药治疗无效（20%30%）u两种以上临床发作类型u化学结构相同/副作用相似/药物相互作用五、长期治疗与停药u规范用药，规范换药u完全控制发作3-5年后才考虑停药，缓慢减量0.5-1年抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202242抗癫痫药医学知识宣讲10/11/202243
