1、原发性肝癌医学知识 流行病学病因和发病机制病理 临床表现并发症实验室和其他检查诊断标准鉴别诊断 治疗 预后、预防思考题讲授主要内容2原发性肝癌医学知识定 义 原发性肝癌 指原发于肝细胞或肝内胆管上皮细胞发生的恶性肿瘤.为我国常见恶性肿瘤之一。3原发性肝癌医学知识流行病学特点死亡率：消化系统恶性肿瘤中列第三位 胃癌食管癌肝癌肝癌。全球范围内，我国为高发区，每年平均约25万死于肝癌，我国约有11万人死于肝癌，占全球肝癌死亡数的45%，其中江苏启东和广西扶绥发病率最高。男女之比为5：1。发病年龄：可发于任何年龄，以4049岁为最多。返回4原发性肝癌医学知识病因和发病机制可能与多种因素的综合作用有关1
2、、病毒性肝炎2、食物及饮水3、毒物与寄生虫4、遗传因素5、其他5原发性肝癌医学知识一、病毒性肝炎在我国，慢性病毒性肝炎是原发性肝癌的主要病因。原发性肝癌患者中约90%有慢性乙肝史。HBV-DNA可以整合到宿主肝细胞的DNA中，HBV的X基因可改变肝细胞的基因表达。丙型肝炎病毒（HCV）感染目前已成为原发性肝癌的主要原因之一。6原发性肝癌医学知识二、食物及饮水饮酒霉变食物：黄曲霉毒素亚硝胺缺乏为了元素藻类毒物7原发性肝癌医学知识黄曲霉毒素被黄曲霉菌污染产生的霉玉米和霉花生等能致肝癌，这是因为黄曲霉素的代谢产物黄曲霉素B1（AFB1）有强烈的致癌作用。流行病学调查发现在粮油、食品受AFB1污染严重
3、的地区，肝癌发病率也较高，提示AFB1可能是某些地区肝癌高发的因素。AFB1可能影响ras、c-fos、P53、Survivin等基因的表达而发生肝癌AFB1与HBV感染有协同作用。8原发性肝癌医学知识三、毒物与寄生虫可疑可疑：亚硝胺偶氮芥类有机磷农药增强易感性：血吸虫华支睾吸虫9原发性肝癌医学知识四、遗传因素 在高发区肝癌有时出现家族聚集现象，尤以共同生活并有血缘关系者的肝癌罹患率高，可能与肝炎病毒垂直传播有关，但尚待证实；另有研究结果提示，抗胰蛋白酶缺乏症病人发生HCC的危险性增加；HCC与血色素沉着症的联系，仅仅存在于那些患此病且能长期生存，以致发生肝硬化的病人10原发性肝癌医学知识五、
4、其他可疑的致癌物质 如一些化学物质：亚硝胺类、偶氮芥类、有机氯农药等。肝小胆管中的华支睾吸虫感染可刺激胆管上皮增生，为导致原发性胆管细胞癌的原因之一。嗜酒、硒缺乏和遗传易感性也是重要的危险因素。幽门螺杆菌感染幽门螺杆菌感染可能是危险因素之一返回11原发性肝癌医学知识 病 理分 型 （一）大体形态分型 （1）块 状 型 （2）结 节 型 （3）弥 漫 型 （二）细 胞 分 型 （1）肝细胞肝癌 （2）胆管细胞癌 （3）混合型肝癌 12原发性肝癌医学知识块状型块状型 最多见。癌块直径在5-10cm。大于10cm者称巨块型，可呈单个、多个或融合成块，多为圆形、质硬，呈膨胀性生长。肿块边缘可有小的卫星
5、灶。此类癌组织易发生液化、坏死和出血，引起肝破裂、腹腔内出血等并发症。13原发性肝癌医学知识14原发性肝癌医学知识结节型 为大小和数目不等的癌结节，一般直径不超过5cm左右。结节多数在肝右叶，与四周组织的分界不如巨块型清楚。常伴有肝硬化。小肝癌小肝癌：单个癌结节直径3cm，或相邻二个癌结节直径之和肝细胞性）肝硬化征象 肝功能减退的表现。门 静脉高压的表现（脾大、腹水、侧枝循环）如腹水则多为难治性、血性腹水、漏出液全身性表现（进行性消瘦、发热、食欲不振等）转移灶症状 有时以转移灶症状为首发表现而就诊伴癌综合征伴癌综合征 23原发性肝癌医学知识临临 床床 表表 现（中晚期）现（中晚期）伴癌综合征伴
6、癌综合征 系指原发性肝癌系指原发性肝癌(phc)(phc)患者由于癌肿患者由于癌肿本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢本身代谢异常或癌组织对机体影响而引起内分泌或代谢异常的一组症候群。它有时可在肝癌局部症状出现之前异常的一组症候群。它有时可在肝癌局部症状出现之前发生而成为首发症状。发生而成为首发症状。常见：常见：自发性低血糖；红细胞增多症自发性低血糖；红细胞增多症罕见：罕见：高血钙；高血脂；高血钙；高血脂；类癌综合征、类癌综合征、性早熟和促性性早熟和促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症和异常纤维蛋白原血症等等 24原发性肝癌医学知识自发性
7、低血糖机制：肝癌组织糖原酵解增强，对葡萄糖利用或消耗过多；残留肝组织的糖原储备不足，不能满足迅速生长的肿瘤和机体需要；肿瘤产生和分泌胰岛素、类胰岛素样物质；肿瘤组织中葡萄糖-6-磷酸酶合成减少或缺乏，使糖原异生、分解发生障碍；色氨酸部分分解为烟酸，抑制脂肪分解，减少脂肪能量来源，使葡萄糖利用过多；癌瘤压迫腹膜未知感受器，阻止交感神经对肝脏之兴奋，不能激活糖原和有效的缓冲血糖水平。25原发性肝癌医学知识红细胞增多症机制尚不十分清楚，一般认为与红细胞生成素过多有关：癌瘤组织合成和分泌红细胞生成素，刺激骨髓产生过多红细胞；肝脏灭活能力降低，红细胞生成素半衰期延长；缺氧致使肝肿瘤分泌大量球蛋白，经肾红
8、细胞生成因子相互作用，产生过量红细胞生成素；缺氧刺激肾脏分泌红细胞生成素或红细胞生成因子。晚期肝硬化患者常有轻重不等的贫血，brownstein认为，肝硬化患者出现红细胞增多是癌变的一个可靠指标，有助于肝癌的早期诊断。26原发性肝癌医学知识高血钙特特 点点：常伴有低血磷，与肿瘤骨转移时的高血钙伴高血磷不同。临床表现临床表现：腹胀、恶心、呕吐、食欲不振、乏力，意识模糊等。严重者可引起肾功能衰竭。机机 制制：由于肝癌组织分泌异位甲状旁腺激素，直接作用于骨质，促进骨钙从骨质中游离出来；免疫细胞特别是单核细胞、单核巨噬细胞可合成和释放具有溶骨作用的前列腺素 返回27原发性肝癌医学知识并发症并发症肝性脑
9、病：占死因1/3上消化道出血：占死因15%。原因有血管破裂（食道胃底静脉曲张破裂，小肠静脉 曲张破裂）；胃肠道黏膜糜烂；凝血功能障碍。继发感染：如肺炎、败血症、肠道感染等肝癌结节破裂：占死因10%。返回28原发性肝癌医学知识实验室和其他检查实验室和其他检查1、肿瘤标记物的检测肿瘤标记物的检测2、影像学影像学 超声显像 CT MRI X线肝血管造影3、肝穿刺活检肝穿刺活检返回29原发性肝癌医学知识甲胎蛋白（AFP）肝癌特异性最强特异性最强的标记物和诊断肝癌的主要指诊断肝癌的主要指标标，用于普查、诊断、判断疗效、预测复发在排除妊娠、肝炎和生殖腺胚胎瘤的基础上,AFP诊断肝细胞癌的标准为:(1)AF
10、P大于400ug/L持续4周 (2)AFP在200ug/L以上的中等水平持续8周 (3)AFP由低浓度逐渐升高不降AFP异质体：有助提高诊断率、且不受AFP浓度、肿瘤大小和病期早晚的影响AFP呈低浓度阳性持续达2月或更久，而ALT正常，考虑亚临床肝癌亚临床肝癌的可能肝细胞癌AFP阳性率为70%90%30原发性肝癌医学知识-L-岩藻糖苷酶(AFU)超过110nKat/L时应考虑肝细胞癌敏感性75%，特异性90%对AFP阴性肝癌及小肝癌其阳性率均在70%以上31原发性肝癌医学知识-谷氨酰转移酶同工酶谷氨酰转移酶同工酶(-GT(-GT2 2)在在原发性和转移性原发性和转移性肝癌的阳性率可达肝癌的阳性
11、率可达90%,90%,特异性达特异性达97.1%97.1%与与AFPAFP无关，无关，在在AFPAFP低浓度或阴性时用低浓度或阴性时用在小肝癌中阳性率为在小肝癌中阳性率为78.6%78.6%32原发性肝癌医学知识异常凝血酶原(APT)放免法测定AP,250ug/L250ug/L为阳性为阳性阳性率为阳性率为67%67%对亚临床肝癌有早期诊断价值 33原发性肝癌医学知识其他M2型丙酮酸激酶（M2-PYK）酸性同工铁蛋白（AIF）醛缩酶A（ALD-A）-抗胰蛋白酶（AAT）碱性磷酸酶同工酶(ALP-)(ALP-)5-核苷酸磷酸二酯酶同工酶v(5-NPDV)返回34原发性肝癌医学知识影像学B超肝癌筛查
12、的首先检查方法可显示直径为1cm以上的肿瘤有助于引导肝穿刺活检结合AFP检测，已广泛用于肝癌普查35原发性肝癌医学知识36原发性肝癌医学知识37原发性肝癌医学知识38原发性肝癌医学知识返回39原发性肝癌医学知识影像学CT可显示直径为2cm以上的肿瘤为临床疑诊肝癌者和肝癌拟行手术前的常规检查螺旋CT增强扫描：可进一步提高肝癌诊断的准确性和早期诊断率结合肝动脉造影（CTA)或注射碘油的肝动脉造影(lipoidol-CTA)，对1cm以下肿瘤的检出率可达80%以上，因此是目前诊断小肝癌和微小肝癌的最佳方法40原发性肝癌医学知识返回41原发性肝癌医学知识影像学MRIMRI能清楚显示肝细胞癌内部结构特征
13、,对显示子瘤和瘤栓有价值42原发性肝癌医学知识返回43原发性肝癌医学知识影像学选择性肝动脉造影能显示直径1cm以上的癌结节，阳性率达90%手术前造影可明确肿瘤的部位、估计切除范围44原发性肝癌医学知识返回45原发性肝癌医学知识B超CT46原发性肝癌医学知识MRIDSA返回47原发性肝癌医学知识肝穿刺活检有一定的局限性和危险性阳性者可确诊超声或CT引导,细针穿刺癌结节比盲目穿刺提高了安全性和准确性腹腔镜剖腹探查48原发性肝癌医学知识返回49原发性肝癌医学知识诊 断具有典型临床表现的病例不难诊断，但往往已到晚期。对凡有肝病史的中年、尤其是男性患者，如有不明原因的肝区疼痛、消瘦、进行性肝肿大者，应作
14、AFP测定和选作上述其他检查，争取早期诊断。对高危人群（肝炎史5年以上，乙型或丙型肝炎病毒标记物阳性，35岁以上）应进行肝癌普查，可明显提高检出率。对高危人群检测AFP结合超声显像检查每年12次是发现早期肝癌的基本措施。AFP持续低浓度增高但转氨酶正常，往往是亚临床肝癌的主要表现。50原发性肝癌医学知识诊断标准非侵入性诊断标准 1、影像学标准 符合2种影像学检查均有2cm的肝癌特征性占位病变 2、影像学标准1个（2cm的肝癌特征性占位病变）AFP400ug/L（排除妊娠、肝炎、生殖腺胚胎瘤和转移性肝癌）组织学诊断标准 活检阳性满足以上3项中的任何一项，即可诊断。返回51原发性肝癌医学知识鉴别诊
15、断继发性肝癌肝硬化结节活动性病毒性肝炎肝脓肿肝局部脂肪浸润 肝硬化早期；糖尿病邻近肝区的肝外肿瘤其他肝脏良恶性肿瘤或占位 肝腺瘤 血管瘤 多囊肝 包虫病等52原发性肝癌医学知识鉴别诊断-11、继发性肝癌：肝外有原发肿瘤；AFP阴性（少数阳性）。确诊关键是找到肝外原发癌的证据。2、肝硬化：两者可同时存在。反复检测AFP，密切观察病情，可以正确诊断。3、活动性肝病（急、慢性肝炎，肝硬化活动期）动态观察AFP和ALT，如果AFP和ALT平行或同步升高，或ALT高出正常数倍，提示活动性肝病。如果二者曲线分离，即AFP升高而ALT正常或降低，则多考虑原发性肝癌。53原发性肝癌医学知识鉴别诊断-24、肝脓
16、肿：一般有炎症临床表现，肝脏肿大，压痛明显，质软，白细胞计 数高，B超可探得肝内液平段，穿刺抽出脓液，抗病原体治疗有效。5、肝局部脂肪浸润：肝硬化早期；糖尿病，肝动脉造影和肝穿刺活检有助鉴别6、邻近肝区的肝外肿瘤：肾、肾上腺、胰、结肠肿瘤，AFP阴性。7、肝内其他良恶性占位性病变：肝血管病、多囊肝、包虫病、肝腺瘤、局灶性结节性增生、炎性假瘤等。返回54原发性肝癌医学知识治疗手术治疗局部治疗放射治疗化学抗肿瘤药物治疗生物和免疫治疗综合治疗前进55原发性肝癌医学知识肝癌治疗决策路径肝癌早期1-3个病灶，3cm中晚期多个病灶，肝外转移终末期对症处理TAE/TACE2个病灶3个病灶门脉压力/胆红素伴随
17、疾病增高正常切除无有肝移植PEI/RF56原发性肝癌医学知识手术治疗是目前根治原发性肝癌的最好方法手术适应证为：（1）诊断明确，估计病变局限于一叶或半肝者，未侵及第一、第二肝门和下腔静脉者 （2）肝功能代偿良好，凝血酶原时间不低于正常的50%（3）无明显黄疸、腹水或远处转移者 （4）心、肺和肾功能良好，能耐受手术者 （5）术后复发，病变局限于肝的一侧者 （6）经肝动脉栓塞化疗或肝动脉结扎、插管化疗后，病变明显缩小，估计有可能手术切除者返回57原发性肝癌医学知识局部治疗肝动脉插管化疗加栓塞（TACE）非手术治疗首先方案 4至6周重复一次 一般2至5次无水酒精注射法（PEI）肿瘤直径 200 ng
18、/mL biopsy is also not required.However,if the vascular profile on imaging is not characteristic or if the nodule is detected in a non-cirrhotic liver,biopsy should be performed(level II).9）如果开始诊断时结节）如果开始诊断时结节大于大于2cm和动态影像学和动态影像学检查为检查为HCC的典型表的典型表现，则诊断现，则诊断HCC而不而不再需要行活检。或者再需要行活检。或者如果如果AFP大于大于200 ng/mL
19、 也不需要再行也不需要再行活检。活检。但如果影像学检查血但如果影像学检查血管轮廓不特征或在非管轮廓不特征或在非肝硬化患者发现的结肝硬化患者发现的结节则需要行活检节则需要行活检.(II级）级）76原发性肝癌医学知识Recommendation1010.Biopsies of small lesions should be evaluated by expert pathologists.If the biopsy is negative for HCC patients should be followed by ultrasound or CT scanning at 3-6 monthly
20、intervals until the nodule either disappears,enlarges,or displays diagnostic characteristics of HCC.If the lesion enlarges but remains atypical for HCC a repeat biopsy is recommended(level III).10）小结节活检结果由）小结节活检结果由病理学专家进行判病理学专家进行判读。活检为读。活检为HCC阴阴性的患者需每间隔性的患者需每间隔3到到6个月通过超声或个月通过超声或CT扫描随诊直到结扫描随诊直到结节消失或变
21、大或者节消失或变大或者呈现呈现HCC特征性诊特征性诊断的表现。如果结断的表现。如果结节变大但为节变大但为HCC不不典型表现，建议重典型表现，建议重复活检。（复活检。（III级）级）77原发性肝癌医学知识78原发性肝癌医学知识Recommendation 11 11）为更准确的评判）为更准确的评判HCC患者的预后，患者的预后，建议分期系统应充建议分期系统应充分的考虑肿瘤的分分的考虑肿瘤的分期，肝功能情况和期，肝功能情况和体格状态。估计预体格状态。估计预期寿命时还应该考期寿命时还应该考虑到治疗的影响。虑到治疗的影响。当前当前BCLC系统是唯系统是唯一考虑到上述所有一考虑到上述所有目标的分期系统。目
22、标的分期系统。（II-2级）级）11.To best assess the prognosis of HCC patients it is recommended that the staging system takes into account tumor stage,liver function and physical status.The impact of treatment should also be considered when estimating life expectancy.Currently,the BCLC system is the only staging
23、system that accomplishes these aims(level II-2).79原发性肝癌医学知识Barcelona-Clinic-Liver-Cancer(BCLC)staging system 80原发性肝癌医学知识Recommendation 121312.Patients who have a single lesion can be offered surgical resection if they are non-cirrhotic or have cirrhosis but still have well preserved liver function,n
24、ormal bilirubin and hepatic vein pressure gradient10 mmHg(level II).12）对于非肝硬化或是肝硬化但仍很好保存肝功能，正常的胆红素和肝门静脉压力梯度小于10mmHg的单个肿瘤的患者可以行外科切除。（II级）级）13.Pre or post-resection adjuvant therapy is notrecommended(level II)13）不推荐在肿瘤切除前或后加用其它辅助治疗。（II级）级）81原发性肝癌医学知识Recommendation 1414）按照米兰标准：单）按照米兰标准：单个肿瘤小于个肿瘤小于5cm或者
25、或者不超过不超过3个结节小于个结节小于3cm，对此类，对此类HCC患患者行肝移植是一个有者行肝移植是一个有效的方案。（效的方案。（II级）级）对如果等待的时间太对如果等待的时间太长，以至于肿瘤进展长，以至于肿瘤进展被排除在等待移植之被排除在等待移植之列的列的HCC患者行活体患者行活体移植。移植。（II级）级）14.Liver transplantation is an effective option for patients with HCC corresponding to the Milan criteria:solitary tumor 5 cm or up to three nodu
26、les 3cm(level II).Living donor transplantation can be offered for HCC if the waiting time is long enough to allow tumor progression leading to exclusion from the waiting list(level II).82原发性肝癌医学知识Recommendation1517 15.No recommendation can be made regardingexpanding the listing criteria beyond the s
27、tandardMilan Criteria(level III).15）不推荐对标准的等待肝移植的米兰规则进行扩大。）不推荐对标准的等待肝移植的米兰规则进行扩大。（III级）级）16.Preoperative therapy can be considered if the waiting list exceeds 6 months(level II).16）如果等待肝移植的时间超过6个月可以考虑进行手术前治疗。（II级）级）17.Local ablation is safe and effective therapy for patients who cannot undergo resec
28、tion,or as a bridge to transplantation(level II).17）对不能切除的患者或作为肝移植的桥梁，局部的消融治疗是安全和有效的治疗。（II级）级）83原发性肝癌医学知识Recommendation 18 18.Alcohol injection and radiofrequency areequally effective for tumors 2 cm.However,thenecrotic effect of radiofrequency is more predictable in all tumor sizes and in addition,
29、its efficacy is clearly superior to that of alcohol injection in larger tumors(level I).18）酒精注射和射）酒精注射和射频治疗对小于频治疗对小于2cm的肿瘤有同样的的肿瘤有同样的效果。效果。但是射频治疗对但是射频治疗对所有大小的肿瘤所有大小的肿瘤的坏死效果更可的坏死效果更可以预期，而且对以预期，而且对于大的肿瘤射频于大的肿瘤射频治疗的效果明显治疗的效果明显优于酒精注射治优于酒精注射治疗。（疗。（I级）级）84原发性肝癌医学知识Recommendation 19 19.TACE is recommended
30、as first line non-curative therapy for non-surgical patients with large/multifocal HCC who do not have vascular invasion or extrahepatic spread(level I).19）对于没有血管侵犯或肝外转移的大或多灶）对于没有血管侵犯或肝外转移的大或多灶的不能外科治疗的患者，建议将的不能外科治疗的患者，建议将TACE作为一作为一线非治愈性治疗方法。（线非治愈性治疗方法。（I级）级）85原发性肝癌医学知识Recommendation20 20.Tamoxifen,a
31、ntiandrogens,octreotide or hepatic artery ligation/embolization are not recommended (level I).Other options such as radio-labelled Yttrium glass beads,radio-labelled lipiodol or immunotherapy cannot be recommended as standard therapy for advanced HCC outside clinical trials.20）不推荐予以三苯氧）不推荐予以三苯氧胺胺，抗雄
32、激素药物，抗雄激素药物，善得定或肝动脉结扎善得定或肝动脉结扎术或栓塞术等治疗。术或栓塞术等治疗。（I级）对晚期级）对晚期HCC患者，超出临床试验患者，超出临床试验范围的不推荐行其它范围的不推荐行其它一些如含放射标记的一些如含放射标记的钇的玻璃球，含放射钇的玻璃球，含放射标记的碘化油注射或标记的碘化油注射或免疫治疗。免疫治疗。86原发性肝癌医学知识Recommendation 2121.Systemic or selective intra-arterial chemotherapy is not recommended and should not be used as standard of care(level II).21）不推荐行全身或选择性动脉内化疗,也不应作为标准治疗方案。（II级）级）87原发性肝癌医学知识 Thanks 88原发性肝癌医学知识
