1、口服降糖药医学知识口服降糖药医学知识培训培训口服降血糖药口服降血糖药Hypoglycemic Drugs n促胰岛素分泌剂：磺酰脲类促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 n增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类n胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类n胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类n减少肠道吸收葡萄糖的药物：减少肠道吸收葡萄糖的药物：-葡萄糖葡萄糖苷酶抑制剂类苷酶抑制剂类n以及改善糖尿病并发症的药物以及改善糖尿病并发症的药物口服降糖药医学知识培训2甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲Tolbutamide n4-甲基甲基-N-（丁氨基）羰基苯磺酰胺
2、（丁氨基）羰基苯磺酰胺（N-(Butylamino)carbonyl-4-methylbenzenesulfonamide）SNHNHO OO口服降糖药医学知识培训3甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲Tolbutamide nTolbutamide结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受结构中脲部分不稳定，在酸性溶液中受热易水解。此性质可被用于热易水解。此性质可被用于Tolbutamide的鉴定。的鉴定。SNHNHO OONaOHSNH2O O+H2OH2SO4H2N .H2SO4+CO2H2N口服降糖药医学知识培训4甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲Tolbutamide nTolbutamide含磺酰脲结构，具有酸性，含磺
3、酰脲结构，具有酸性，可溶于氢氧化钠溶液。可溶于氢氧化钠溶液。SNHNHO OONaOHSNNHO OONa+H2O口服降糖药医学知识培训5甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲Tolbutamide nTolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、可由正丁醇氯化、胺化、成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。SNHNHO OOH2N .1/2H2SO4HOH2NClHClNH3,C2H5OHCH3SO2NHCONH2H2SO4,CH3C6H5口服降糖药医学知识培训6磺酰脲类降糖药磺酰脲类降糖药n降糖作用机制主要是刺激胰岛素分泌降糖作用机制主要是刺激胰岛素分泌n磺酰脲类具有弱酸性，蛋白结
4、合力较强，可与其他弱酸磺酰脲类具有弱酸性，蛋白结合力较强，可与其他弱酸性药物竞争血浆蛋白的结合部位。因此在联合用药时要性药物竞争血浆蛋白的结合部位。因此在联合用药时要注意药物间的这种相互作用。注意药物间的这种相互作用。n磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药磺酰脲类口服降糖药具有苯磺酰脲的基本结构，不同药物的苯环及脲基末端带有不同取代基。物的苯环及脲基末端带有不同取代基。n第一代口服磺酰脲类降糖药：第一代口服磺酰脲类降糖药：Tolbutamide、氯磺丙脲、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、醋磺己脲（）、醋磺己脲（Acetohexamide）、）、妥拉磺脲（妥拉磺脲（Tola
5、zamide）等。）等。n第二代磺酰脲类口服降糖药：格列本脲第二代磺酰脲类口服降糖药：格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（）、格列吡嗪（Glipizide）、格列齐特）、格列齐特（Gliclazide）、格列波脲（）、格列波脲（Glibornuride）、格列喹酮）、格列喹酮（Gliquidone）等。）等。口服降糖药医学知识培训7Glibenclamide的水解的水解+H2O+CO2SNHNHO OONHOClOH+SNHNH2O OONHOClO+SNHO ONHOClOCO+H2N+H2O-SNHO ONHOClOCO+H2OH2NSNH2O ONHOClOH+口服降糖药医
6、学知识培训9Glibenclamide的合成的合成 OHOOH氯化甲基化酰氯化缩合氯磺化氨化缩合OHClOOHOClOOHOClOClC6H5CH2CH2NH2NHOClOClSO3HSClO ONHOClONH3SNH2O ONHOClOO CNSNHNHO OONHOClOCl2CH3ISOCl2口服降糖药医学知识培训10Glibenclamide的代谢的代谢 RNHOHSNHNHO OONHOClORNHOH反式4羟基格列本脲顺式3羟基格列本脲格列本脲口服降糖药医学知识培训11盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍Metformin Hydrochloride n1，1-二甲基双胍盐酸盐（二甲基双胍盐
7、酸盐（N,N-Dimethylimidodicarbonimidic diamide hydrochloride）n具有高于一般脂肪胺的强碱性，其具有高于一般脂肪胺的强碱性，其pKa值为值为12.4。H2NHNNNH NHHCl口服降糖药医学知识培训12盐酸二甲双胍盐酸二甲双胍Metformin Hydrochloride nMetformin吸收快，半衰期短（吸收快，半衰期短（1.52.8小时），很少小时），很少在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原在肝脏代谢，也不与血浆蛋白结合，几乎全部以原形由尿排出。因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。形由尿排出。因此肾功能损害者禁用，老年人慎用。n
8、双胍类的降糖机制主要是增加葡萄糖的无氧酵解和双胍类的降糖机制主要是增加葡萄糖的无氧酵解和利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，利用，增加骨骼肌和脂肪组织的葡萄糖氧化和代谢，减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；减少肠道对葡萄糖的吸收，有利于降低餐后血糖；同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血同时能抑制肝糖的产生和输出，有利于控制空腹血糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受糖。并能改善外周组织胰岛素与其受体的结合和受体后作用，改善胰岛素抵抗。体后作用，改善胰岛素抵抗。Metformin还具有降低还具有降低血脂、血压，控制体重的作用，成为肥胖伴胰岛素血脂、血压，控制体重的
9、作用，成为肥胖伴胰岛素抵抗的抵抗的2型糖尿病人的首选药。近来，型糖尿病人的首选药。近来，Metformin还还用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。用于多囊卵巢综合征和非酒精性脂肪肝的治疗。口服降糖药医学知识培训13Metformin Hydrochloride 的合成的合成H2NHNNNHNHH2NHNNHNHN+.HCl.HCl口服降糖药医学知识培训14那格列奈那格列奈Nateglinide n（-）-N-（反式（反式-4-异丙基环己基异丙基环己基-1-羰基）羰基）-D-苯丙氨酸苯丙氨酸 n为手性药物，其为手性药物，其R（-）体活性高出）体活性高出S（+）体）体100倍。倍。NHOOO
10、H口服降糖药医学知识培训15Nateglinide的作用机理的作用机理 n作为胰岛素促分泌剂，作为胰岛素促分泌剂，Nateglinide有着区别于传统胰岛素有着区别于传统胰岛素促分泌剂的重要特点。促分泌剂的重要特点。nNateglinide对胰岛对胰岛SUR-1和和K+-ATP通道的选择性极高，从而对心通道的选择性极高，从而对心血管的影响较小，安全性较高；血管的影响较小，安全性较高；nNateglinide对对K+-ATP通道具有通道具有“快开快开”和和“快闭快闭”作用，显著较作用，显著较其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌达到模其他口服降糖药起效迅速，作用时间短，使胰岛素的分泌
11、达到模拟人体生理模式拟人体生理模式-餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌餐时胰岛素迅速升高，餐后及时回落到基础分泌状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而状态，夜间低血糖少的要求，避免了促胰岛素分泌的持续刺激而减轻减轻-细胞的负荷；细胞的负荷；nNateglinide对血糖水平更敏感，增强其在高血糖条件下的活性；对血糖水平更敏感，增强其在高血糖条件下的活性；n对代谢抑制更具耐受力，在代谢受损时作用更强。对代谢抑制更具耐受力，在代谢受损时作用更强。n反复应用无去敏作用。反复应用无去敏作用。n因此因此Nateglinide被称为被称为“胰岛素分泌模式调节剂胰岛素分泌模式调节剂
12、”或或“餐餐时血糖调节剂时血糖调节剂”口服降糖药医学知识培训16Nateglinide的合成的合成 COOHH2,Raney Nior H2,PtO2COOHNaOHCOOHPCl5ClO1)D-PhenylalanineNHOOOH2)H2O（转晶）（转型）口服降糖药医学知识培训17Nateglinide的同型药物的同型药物 NHONOCOOH瑞格列奈RepaglinideOOOHN米格列奈Mitiglinide口服降糖药医学知识培训18马来酸罗格列酮马来酸罗格列酮Rosiglitazone Maleate n5-4-2-（甲基（甲基-2-吡啶氨基）乙氧基吡啶氨基）乙氧基苯基苯基甲基甲基-2
13、，4-噻唑烷二酮马来酸盐噻唑烷二酮马来酸盐 n胰岛素增敏剂，适用于饮食管理和运动治疗未能满意胰岛素增敏剂，适用于饮食管理和运动治疗未能满意控制血糖水平或对其它口服抗糖尿病药物或胰岛素疗控制血糖水平或对其它口服抗糖尿病药物或胰岛素疗效欠佳的效欠佳的2型糖尿病患者。型糖尿病患者。COOHHCOOHH.SNHOOONN口服降糖药医学知识培训19Rosiglitazone 的代谢的代谢 SNHOOONNSNHOOOHNNSNHOOONNSNHOOOHNN羟基化N-脱甲基N-脱甲基HOHO羟基化结合物结合物结合物口服降糖药医学知识培训20Rosiglitazone 的合成的合成 COOHHCOOHH.SNHOOONNNCl+HNOHOHNNCHOFKOH,THF,CHOONNSNHOOSNHOOONNH2,Pd-CSNHOOONNCOOHHCOOHH口服降糖药医学知识培训21口服降糖药医学知识培训22
