1、Immune response：lInnate immune responseMPS,DC,NK,NKT,T,B1 cells etc.lAdaptive immune responseT、B cellsT cells：lOriginbone marrow:multiple hematopoietic stem cell lymphoid progenitorlDevelopmentthymuslFunctioncellular immune response and humoral immune response一、一、TCR-CD3 complex 1、The structure and
2、function of TCRTCRT细胞抗原受体（细胞抗原受体（T cell antigen receptor）为所有为所有T细胞表面的特征性标志，以非共价细胞表面的特征性标志，以非共价键与键与CD3分子结合，形成分子结合，形成TCR-CD3 complexlStructureheterogenous dimer，每条肽，每条肽链均为跨膜蛋白（链均为跨膜蛋白（transmembrane protein），），两条肽链由二硫键（两条肽链由二硫键（disulphide bond）连接。连接。每条肽链的胞外区各含一个每条肽链的胞外区各含一个V区（区（variable region）和和C区（区（c
3、onstant region）。两条肽。两条肽链的链的V区是区是TCR 识别抗原肽识别抗原肽-MHC分子复合分子复合物（物（antigenic peptide-MHC molecule complex）部位。部位。TCR分为分为TCR/、TCR/两种类型。两种类型。lDistributionall T cellsThere are two types of TCR a/ba/b and/.They are expressed by different types of T cells.In this course we will mainly talk about a/ba/b T cells
4、lFunction特异性识别特异性识别APC或靶细胞或靶细胞（target cell）表面的抗原肽表面的抗原肽-MHC分子分子复合物。识别具有双重特异性、复合物。识别具有双重特异性、MHC限限制性制性lMHC restriction：TCR在特异性识别在特异性识别APC所提呈的抗原多肽过程中，必须同所提呈的抗原多肽过程中，必须同时识别与抗原肽形成复合物的时识别与抗原肽形成复合物的MHC分子。分子。2、structure and function of CD3 lStructure由由、5种种6条多肽链组成，条多肽链组成，均为均为transmembrane protein。其跨膜区。其跨膜区带负
5、电的氨基酸与带负电的氨基酸与TCR跨膜区带正电氨基跨膜区带正电氨基酸形成酸形成盐桥盐桥，成为稳定，成为稳定TCR-CD3 complexThe invariant CD3 components are required for TCR surface expression and for transmitting antigen signal to the cell.CD3 components are invariant,i.e.,identical in all T cells.CD3 、和和链有高度同源性，胞外区链有高度同源性，胞外区各含一个各含一个Ig样折叠结构域（样折叠结构域（Ig
6、folding domain）。CD3 和和 链结构相似，以链结构相似，以 -（约占（约占90%）和）和-（10%）dimer形式存在。形式存在。胞浆区连接胞浆区连接Fyn(PTK)l、和和 链胞浆区均有链胞浆区均有ITAM（immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM），），lITAM由由18个氨基酸残基组成，其中含有个氨基酸残基组成，其中含有2个个YxxL/V保守序列，其酪氨酸残基被保守序列，其酪氨酸残基被PTK（protein tyrosine kinase）磷酸化磷酸化后，与其他具有后，与其他具有SH2结构域的结构域的PTK结合
7、，结合，在细胞信号传递和活化中起重要作用。在细胞信号传递和活化中起重要作用。lDistribution T cells and partial thymocytes lFunction 与与TCR构成构成TCR-CD3 complex，稳定，稳定TCR的结构的结构 转导转导TCR识别抗原所产生的活化信号识别抗原所产生的活化信号 CD4lStructure：single chain transmembrane protein.胞外区：胞外区：4 Ig folding domains，近，近N端的端的2个个domains与与MHC class II molecules b b2 domain 结合
8、。胞浆区连有结合。胞浆区连有Lck（PTK）lDistribution：partial mature T cells and thymocyteslLigand：MHC class II molecules（b b2 domain）CD8 lStructure:由由a a、b b两条多两条多肽链组成的肽链组成的transmembrane glycoprotein，每条链胞，每条链胞外区各含一个外区各含一个 Ig folding domain。能与能与MHC class I molecules a a3 domain结合。结合。胞浆区连接胞浆区连接LcklDistribution:partial
9、 mature T cells and thymocytes。lligand:MHC class I molecules（a a3 domain）.l Function of CD4 and CD8 molecule1、helping TCR to recognize antigenT cell co-receptor 2、participating in T cell signal transduction3、MHC restriction（CD4/MHC class II molecule，CD8/MHC class I molecule）4、CD4 is the receptor of
10、HIV gp120 Naive T cell activation：dual signals l Signal 1：TCRpeptide-MHC molecule complexl Signal 2:co-stimulatory signal：（APC/target cell）co-stimulatory molecules（T cell）co-stimulatory molecular receptors1、CD28 and CTLA-4(CD152)CD28：lStructurehomologous dimer，transmembrane glycoprotein lDistributio
11、n90CD4+T cell and 50CD8+TcelllligandB7 molecule（B7.1 and B7.2），single chain transmembrane glycoprotein,expressed on professional APC（专职性专职性APC）lFunctionCD28与与B7结合产生结合产生co-stimulatory signal（Signal 2），），可促进可促进T细胞的增殖和细胞的增殖和IL-2的生成。的生成。CTLA-4：lDistribution活化的活化的 CD4+T cell and CD8+T celllligandB7 molec
12、ule（B7.1 and B7.2）,与与B7的亲和力（的亲和力（affinity）显著高显著高于于 CD28 分子分子 lFunction produces inhibition signal to end T cell activation（contain immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif,ITIM：I/VxYxxL）2、ICOSinducible costimulatorlStructure:CD28家族另一成员家族另一成员lDistribution:activated T cellslLigand：B7-H2lFunction
13、：naive T cell 主要依赖主要依赖CD28提供提供co-stimulatory signal,ICOS在在CD28之后起作用，之后起作用，调节活化调节活化T细胞多种细胞多种cytokines的产生，上调的产生，上调T细胞细胞adhesion molecules的表达，促进的表达，促进T细胞增殖。细胞增殖。3、CD40L(CD154)lStructure：跨膜蛋白，属跨膜蛋白，属TNF家族，家族，lDistribution：主要表达于活化的：主要表达于活化的CD4+T细胞。细胞。lLigand：CD40（B cell,M）lFunction：（1）与）与B或或M 细胞表面的细胞表面的C
14、D40相互作用，为相互作用，为B细细胞活化提供必需的胞活化提供必需的co-stimulatory signal,可促进可促进B细胞的增殖、分化、抗体生成和细胞的增殖、分化、抗体生成和class switching；诱导记忆诱导记忆B细胞的分化。细胞的分化。（2）参与）参与CD4+T细胞应答的调节细胞应答的调节 CD40L与与CD40结合所产生的效应是双向性的。结合所产生的效应是双向性的。4、CD2(LFA-2)lDistribution 95%mature T cells、50-70thymocytes and partial NK cellslLigandLFA-3（CD58）、CD59、C
15、D48（mouse and rat）lFunction:介导介导T细胞与细胞与APC/靶细胞之间靶细胞之间的黏附；介导的黏附；介导T细胞旁路激活途径；为细胞旁路激活途径；为效应效应T细胞（细胞（effector T cell）提供活化）提供活化信号。信号。5、LFA-1 and ICAM-1介导介导T细胞与细胞与APC/靶细胞的黏附。靶细胞的黏附。四、四、membrane binding molecules of mitogenl刀豆蛋白刀豆蛋白A（Concanavalin A,ConA）、植物血、植物血凝素（凝素（phytohemagglutinin,PHA）：）：刺激刺激T celll美洲
16、商陆（美洲商陆（pokeweed mitoglu,PWM）：）：刺激刺激T and B cell五、五、other membranous moleculeslCytokine receptors：IL-1R、IL-2R、IL-4R、IL-6R,etc.lFasL（CD95L）一、一、naive T cell、effector T cell and memory T cell(according to activation phase)Sub-groupLife-spansurface markerfunctionnaive T cellG0期，期，短短CD45RA、高水平高水平 L-selec
17、tin（CD62L）参与淋巴细胞再循环。参与淋巴细胞再循环。在外周免疫器官识别抗原而活化，无免在外周免疫器官识别抗原而活化，无免疫效应功能，最终分化为疫效应功能，最终分化为effector T cell和和memory T celleffector T cell较短较短高水平高水平IL-2R、AM和和CD45RO不参与淋巴细胞再循环，向外周炎症组不参与淋巴细胞再循环，向外周炎症组织迁移。织迁移。memory T cellG0期，期，长，可长，可达数年达数年表达表达CD45RO和和AM（integrin&CD44）向外周组织迁移。介导再次免疫应答，向外周组织迁移。介导再次免疫应答，接受接受Ag刺
18、激后可迅速活化，并分化为刺激后可迅速活化，并分化为memory T cell和和effector T cell。二、二、according to the type of TCR a a/b b T cell and /T cell皮肤表皮和皮肤表皮和三、三、CD4+T cell and CD8+T cell（according to whether or not the expression of CD4 or CD8 molecule）lCD4+T cell：识别识别13-17aa组成的组成的外源性抗原肽外源性抗原肽（exogenous antigenic peptide）MHC class
19、 II molecule restriction 活化后分化的活化后分化的effector T cell主要为主要为Th细胞细胞（help T cell），少数），少数CD4+效应细胞具效应细胞具有细胞毒作用和免疫抑制作用。有细胞毒作用和免疫抑制作用。lCD8+T cell：识别识别8-10 aa组成的内源性抗原肽组成的内源性抗原肽（endogenous antigenic peptide）MHC class I molecule restriction 活化后分化的活化后分化的effector T cell为为CTL（Tc）细胞，具有细胞毒作用，可特细胞，具有细胞毒作用，可特异性杀伤靶细胞。
20、异性杀伤靶细胞。四、四、according to immune effectiveness 1、help T cell，Th from naive CD4+T cell lTh1：cellular immune response lTh2：humoral immune responselTh3：secretes TGF-b b to down-regulating immune responselTr1：secretes IL-10 to restrain immune function 2、cytotoxic T cell,Tc/CTLlTCRabab CD8+T cell、TCR T ce
21、ll、NK1.1 T celll通常指表达通常指表达TCR abab+CD8+T 的的CTL细细胞，根据分泌的胞，根据分泌的cytokines的不同，分为的不同，分为Tc1、Tc2亚群。亚群。lIL-2、IFN-Tc1；IL-4 Tc23、CD4+CD25+调节性调节性T细胞（细胞（CD4+CD25+regulatory T cell,Tr）lCD25IL-2 receptor的的a a链。链。lCD4+CD25+foxp3+ldown-regulating immune response and self-immune tolerance.一、一、function of CD4+Th cel
22、l（一）（一）sub-groups of CD4+Th cell naive CD4+T cell Th0 Th1 Th2 Th3IL-2、IFN-、TNF、IL-3、GM-CSFIL-4、IL-5、IL-I0、L-13、IL-3、GM-CSFTGF-b bAg（二）（二）regulation of CD4+Th cell differentiationTGF-b b、IL-4、IL-10能促进能促进Th3细胞的分化细胞的分化（三）（三）The effectiveness of CD4+Th subgroup1、Function of Th1 celll主要效应功能是增强吞噬细胞（主要效应功能
23、是增强吞噬细胞（phagocyte）介导的介导的抗感染机制，尤抗胞内寄生菌的感染。抗感染机制，尤抗胞内寄生菌的感染。（1）IFN-活化巨噬细胞（活化巨噬细胞（macrophage，M ），增，增强其杀伤已被吞噬的病原体的能力；能促进强其杀伤已被吞噬的病原体的能力；能促进IgG的生的生成，成，IgG通过调理作用（通过调理作用（opsonization）和激活补体系和激活补体系统（统（complement system）促进吞噬细胞的吞噬和杀促进吞噬细胞的吞噬和杀伤功能。伤功能。（2）IL-2、IFN-和和IL-12可增强可增强NK细胞的杀伤能力。细胞的杀伤能力。IL-2和和IFN-共同刺激共同刺
24、激CTL细胞的细胞的proliferation和和differentiation。（3）Th1细胞分泌的细胞分泌的TNF除了作为效应分子直接除了作为效应分子直接诱导靶细胞凋亡（诱导靶细胞凋亡（apoptosis）外，还能促进炎症外，还能促进炎症（inflammation）反应。反应。（4）迟发型超敏反应性）迟发型超敏反应性T细胞（细胞（delayed type hypersensitivity T cell，TDTH）（5）许多器官特异性自身免疫病（）许多器官特异性自身免疫病（organ specific autoimmune disease）也由也由Th1细胞介导。细胞介导。2、Functi
25、on of Th2 cell（1）通过分泌）通过分泌IL-4、5、6、9、10、13，促进促进B细胞的增殖、分化（细胞的增殖、分化（proliferation,differentiation）和和Ab的产生，故其主要作用的产生，故其主要作用是增强是增强B细胞介导的细胞介导的humoral immune response。（2）通过分泌）通过分泌IL-4、5诱导诱导IgE的生成和嗜酸性的生成和嗜酸性粒细胞粒细胞（eosinophil）的活化的活化,参与变态反应参与变态反应（allergy）和抗寄生虫（和抗寄生虫（parasite）感染。感染。3、Function of Th3 cellSecre
26、te TGF-b b（1）restrain Th1 mediated immune response and inflammation（2）restrain B cell、CTL and NK proliferation，restrain lymphocytes to synthesize cytokines and antagonise TNF function 4、Function of Tr1 cell分泌分泌IL-10通过抑制通过抑制M 的功能间接地抑制的功能间接地抑制Th1分分泌泌IL-2和和IFN-。二、二、Function of CD8+killer cell（CTL）l特异性直
27、接杀伤靶细胞。特异性直接杀伤靶细胞。lTwo mechanisms:1、directly kills target cells：by secreting perforin,granzyme,granulysin and LTa a 2、induces target cells apoptosis：by Fas/FasL三、三、Function of CD4+CD25+regulator T cell（Tr）l抑制性调节抑制性调节CD4+T和和CD8+T细胞的活化与增细胞的活化与增殖（殖（activation and proliferation），达到免疫，达到免疫应答的负调节作用。应答的负调节作用。l可能机制：可能机制：1、主要是直接与靶细胞接触发挥负调节、主要是直接与靶细胞接触发挥负调节2、Tr下调靶细胞下调靶细胞IL-2Ra a链的表达，抑制靶细胞链的表达，抑制靶细胞增殖增殖3、抑制、抑制APC的抗原提呈功能，使靶细胞得不到的抗原提呈功能，使靶细胞得不到足以活化的刺激信号。足以活化的刺激信号。
