1、1母亲的营养状况出生体重成年后体重健康营养营养过度正常体重超重正常体重超重的风险高营养不良低体重健康的生活方式超重的风险高引言引言2DOHaD发展历程发展历程对成人疾病的传统认识流行病学证据胎儿起源假说生后早期的影响DOHaD概念的形成目前越来越多循证依据证实DOHaD概念3胎儿起源胎儿起源假说的提出假说的提出 20 20世纪世纪9090年代，在经一系列流年代，在经一系列流行病学研究证实后，行病学研究证实后，BarkerBarker提出提出胎胎儿起源儿起源假说，也被称为假说，也被称为“Barker”假说假说。Barker DJ.BMJ 1995;311:171-174.Barker Barke
2、r理论：宫内营养状态理论：宫内营养状态与远期心血管疾病相关；糖尿病与远期心血管疾病相关；糖尿病母亲发病前后的同胞子代远期代母亲发病前后的同胞子代远期代谢异常易感性存在差异。谢异常易感性存在差异。4BarkerBarker理论理论 BarkerBarker认为，胚胎时期和认为，胚胎时期和1 1岁以前的营养状况对孩子以后的岁以前的营养状况对孩子以后的一生有着深远的影响。一生有着深远的影响。他的研究主要以他的研究主要以19301930年以前出生在伦敦附近的大约年以前出生在伦敦附近的大约1500015000孩孩子为对象。从医疗记录资料统计了这些孩子出生时的体重子为对象。从医疗记录资料统计了这些孩子出生
3、时的体重和和1 1岁以前的体重变化和发育状况，然后追踪调查这些人成岁以前的体重变化和发育状况，然后追踪调查这些人成年以后的健康状况。这项流行病学调查结果表明出生时体年以后的健康状况。这项流行病学调查结果表明出生时体重过低和重过低和1 1岁之前营养不良的孩子（不包括早产的婴儿），岁之前营养不良的孩子（不包括早产的婴儿），在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危险性比同时期体在成年以后患冠心病，糖尿病，肥胖的危险性比同时期体重和营养正常的孩子高重和营养正常的孩子高7 7倍以上。倍以上。5BarkerBarker理论理论 David BarkerDavid Barker提出的成人疾病的胎儿起源这一假说。
4、提出的成人疾病的胎儿起源这一假说。假设由于营养不良而产生的胎儿生长限制，对以后假设由于营养不良而产生的胎儿生长限制，对以后疾病的产生以及人体的生理和结构有着长期的影响。疾病的产生以及人体的生理和结构有着长期的影响。在一些胎儿细胞快速分化的重要时期的损伤将会产在一些胎儿细胞快速分化的重要时期的损伤将会产生永久性的代谢和结构上的改变。在这段时期中，生永久性的代谢和结构上的改变。在这段时期中，胎儿在短期内适应并抵消营养不良的状况会对长期胎儿在短期内适应并抵消营养不良的状况会对长期的健康有着不良的影响。的健康有着不良的影响。6胎儿期营养不良胎儿期营养不良使成人后慢性疾病风险升高使成人后慢性疾病风险升高
5、 胰岛素分泌失常营养不良代谢改变内分泌改变这些调整对日后丰富的食物摄入做出反应的适应性差后代的器官被永久性地调整，以适应子宫内的营养失衡造成出生体重异常：低出生体重或巨大儿肥胖、高血压、高血脂日后罹患慢性疾病的风险升高 心血管病、中风、糖尿病等7宫内营养状态与宫内营养状态与2 2型糖尿病型糖尿病 胎儿对抗营养不良的一个适应方法是对内分泌及激素的调节。胎儿对抗营养不良的一个适应方法是对内分泌及激素的调节。胰岛素在胎儿生长过程中有着重要的角色，作为适应的一部胰岛素在胎儿生长过程中有着重要的角色，作为适应的一部分，胎儿的胰岛素的产生及功能的改变可能会在以后引发分，胎儿的胰岛素的产生及功能的改变可能会
6、在以后引发2 2型糖尿病。型糖尿病。HertfordshireHertfordshire的研究最早报道了低出生体重与的研究最早报道了低出生体重与2 2型糖尿病的型糖尿病的关系，他们研究了关系，他们研究了370370位出生于位出生于19111911到到19301930年间年间5959到到7070岁的岁的男性男性,出生体重为出生体重为5.55.5磅的比磅的比9.59.5磅人群的磅人群的2 2型糖尿病高出了型糖尿病高出了三倍。此外，当出生体重大于三倍。此外，当出生体重大于4.5kg4.5kg时，时，2 2型糖尿病的发病率型糖尿病的发病率也会提高。也会提高。8低出生体重儿与巨大儿低出生体重儿与巨大儿发
7、生糖尿病的风险大发生糖尿病的风险大年龄组2型糖尿病发病率%Diabetes Care 1999;22:9449509宫内营养状态与胰岛素抵抗宫内营养状态与胰岛素抵抗 Barker Barker 与与HertfordshirerHertfordshirer早期的研究报道了早期的研究报道了407407位位年龄在年龄在5959到到7070岁之间的男女，他们有低出生体重发岁之间的男女，他们有低出生体重发病率升高，胰岛素抵抗的发病率升高，二者相关。病率升高，胰岛素抵抗的发病率升高，二者相关。在荷兰饥荒时出生的男女与前一年或后一年出生的在荷兰饥荒时出生的男女与前一年或后一年出生的比较，他们餐后比较，他们餐
8、后2 2小时血糖、空腹胰岛素及餐后小时血糖、空腹胰岛素及餐后2 2小小时胰岛素水平均显著升高。因此，胎儿的营养不良时胰岛素水平均显著升高。因此，胎儿的营养不良会导致胰岛素抵抗和会导致胰岛素抵抗和2 2型糖尿病发病率升高。型糖尿病发病率升高。10子代个体的恶性循环子代个体的恶性循环暴露于孕期肥胖及宫内高血糖环境暴露于孕期肥胖及宫内高血糖环境 改变胎儿生长及代谢状态改变胎儿生长及代谢状态 导致其子代脂肪蓄积增高导致其子代脂肪蓄积增高 女性子代肥胖，成年受孕，形成恶性循环女性子代肥胖，成年受孕，形成恶性循环11健康和疾病发育起源健康和疾病发育起源(DoHaD)(DoHaD)假说假说 以上这些研究说明
9、，哺乳动物出生以上这些研究说明，哺乳动物出生前和出生后发育的关键阶段，对一些发前和出生后发育的关键阶段，对一些发育途径有影响，可诱导代谢作用发生永育途径有影响，可诱导代谢作用发生永久性变化，可诱导慢性病易感性久性变化，可诱导慢性病易感性。12成人疾病起源的成人疾病起源的DOHaD概念概念基因基因成人期环境成人期环境成人疾病13Life course approach to disease14DoHaD理论基础理论基础表观遗传学表观遗传学 表观遗传学是研究表观遗传学是研究DNADNA序列未变化的情况下基因活性序列未变化的情况下基因活性发生可遗传变化的学科发生可遗传变化的学科 允许一个基因型能够有
10、多个表型可影响基因表达，但允许一个基因型能够有多个表型可影响基因表达，但不改变遗传密码不改变遗传密码 表观遗传过程主要包括：表观遗传过程主要包括：DNA DNA甲基化甲基化 组蛋白修饰组蛋白修饰：乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化乙酰化、磷酸化、甲基化、泛素化 微小微小RNARNA15这这2只小鼠在遗传上相同，但在妊娠期间，只小鼠在遗传上相同，但在妊娠期间，2只小鼠妈妈的饮食不同。只小鼠妈妈的饮食不同。这只小鼠的妈妈吃这只小鼠的妈妈吃的是低叶酸饮食。的是低叶酸饮食。AgoutiAgouti基因没有甲基因没有甲基化，皮毛由褐基化，皮毛由褐色变成黄色。色变成黄色。小鼠肥胖。小鼠肥胖。这只小鼠的妈妈吃的
11、这只小鼠的妈妈吃的是高叶酸饮食。是高叶酸饮食。AgoutiAgouti基因被甲基化基因被甲基化，皮毛仍是褐色。，皮毛仍是褐色。小鼠体重正常。小鼠体重正常。Work from the Jirtle laboratory,Duke University发育可塑性由表观遗传所介导发育可塑性由表观遗传所介导对母体营养敏感对母体营养敏感可塑窗口期从孕前直到断奶可塑窗口期从孕前直到断奶16表观遗传与疾病表观遗传与疾病 癌症癌症 甲基化是造成肿瘤抑制基因失活最常见的机制。甲基化是造成肿瘤抑制基因失活最常见的机制。发育异常发育异常AngelmanAngelman综合征综合征Beckwith Wiederman
12、nBeckwith Wiedermann综合征综合征 散发性散发性Prader williPrader willi综合征综合征RettRett综合征综合征 精神障碍精神障碍 如精神分裂症和双相障碍如精神分裂症和双相障碍 慢性病慢性病?如心血管病、如心血管病、2 2型糖尿病、肥胖、高血压型糖尿病、肥胖、高血压17对照对照限制蛋白质摄入限制蛋白质摄入分析了分析了用用PN34的后代中的后代中GR和和PPAR 的甲基化情况的甲基化情况孕期限制蛋白质摄入是否孕期限制蛋白质摄入是否可影响基因的表观遗传调控可影响基因的表观遗传调控?Br J Nutr.2007;97(3):435-9 18Br J Nutr
13、.2007;97(3):435-9 PPAR mRNA表达表达PPAR 甲基化甲基化AOX(乙醇氧化酶乙醇氧化酶)表达表达GR mRNA表达表达GR甲基化甲基化PEPCK表达表达ControlPR0100200300400500各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，mRNA浓度（浓度（%）*ControlPR0200400600800100012001400各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，mRNA浓度（浓度（%）*ControlPR708090100110120*各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，DNA的甲基化的甲基化(%)ControlPR
14、0100200300400500*各母题饮食组各母题饮食组与对照组相比，与对照组相比，mRNA浓度（浓度（%）ControlPR0255075100125150*各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，mRNA浓度（浓度（%）ControlPR708090100110120各母体饮食组各母体饮食组与对照组相比，与对照组相比，DNA的甲基化的甲基化(%)*限制蛋白质饮食可诱导限制蛋白质饮食可诱导表观遗传调控发生变化表观遗传调控发生变化19GRGRPPARPPAR甲基化减少甲基化减少 转录转录转录转录限制母体的蛋白质摄入量限制母体的蛋白质摄入量甲基化减少甲基化减少靶基因靶基因表型改变表
15、型改变靶基因靶基因限制母体的蛋白质摄入量限制母体的蛋白质摄入量影响子代的表型影响子代的表型20 母体蛋白质摄入受限母体蛋白质摄入受限高血压高血压血脂异常血脂异常胰岛素抵抗胰岛素抵抗可改变后代基因的表观遗传调控可改变后代基因的表观遗传调控如糖皮质激素受体如糖皮质激素受体(GR)(GR)过氧化物酶体增殖物激活受体过氧化物酶体增殖物激活受体 (PPAR(PPAR)低蛋白饮食与低蛋白饮食与慢性代谢性疾病的关系慢性代谢性疾病的关系21早期发育与表观遗传早期发育与表观遗传基因基因表观遗传表观遗传早期生活环境早期生活环境(营养营养)表型表型疾病易感性疾病易感性22临床启示临床启示 出生时表观遗传状态可以预期
16、后期表型结果。出生时表观遗传状态可以预期后期表型结果。对一些候选基因，甲基化作用可以很大程度上解对一些候选基因，甲基化作用可以很大程度上解释后期表型的差异。释后期表型的差异。出生时表观遗传状态与发育过程中营养状态有关。出生时表观遗传状态与发育过程中营养状态有关。孕期干预的可能性。孕期干预的可能性。23小小 结结1.1.早期发育模式与日后发生非传染性疾病的危早期发育模式与日后发生非传染性疾病的危险性密切相关险性密切相关。2.2.低出生体重儿在青春期或成年后患糖尿病、低出生体重儿在青春期或成年后患糖尿病、高血压等疾病的风险更高高血压等疾病的风险更高。3.3.发育可塑性由表观遗传所介导，对母体营养发育可塑性由表观遗传所介导，对母体营养敏感，孕期营养不良可敏感，孕期营养不良可诱导慢性病易感性诱导慢性病易感性。2425
