1、肺部真菌感染肺部真菌感染念珠菌感染念珠菌感染预见预见or遇见遇见1 主要内容感染途径感染机制预见抗真菌治疗时机2 3 肺部真菌感染分类4 刘又宁，等.近十年临床确诊肺真菌病的多中心回顾性调查.中华结核和呼吸杂志.2011,(2)曲霉菌,37.9隐球菌,15.6念珠菌,34.2中国肺真菌病十年流调孢子菌,4.8毛霉菌,2.149.8%5 血液标本菌种分布（2012年CHIF-NET：621株）隐球菌,3.10%念珠菌,96.90%6 支气管原性继发性原发性Lehrnbecher T,et al.Journal of Infection(2010)61:259-265一项有关肺侵袭性真菌感染的尸检
2、研究7 关注继发性肺念珠菌病，关键是警惕念珠菌血症高危因素高危因素+念珠菌检测念珠菌检测血液和血管装置培养眼底检查8 念珠菌感染具有播散性念珠菌性眼内炎慢性播散性念珠菌病泌尿道念珠菌感染外阴阴道念珠菌病中枢神经系统念珠菌病心血管系统念珠菌感染念珠菌性骨关节感染皮肤黏膜念珠菌病9 血培养累计检出率(%)60%85%95%100%80%60%40%20%0%100%1234同一部位反复培养显示白念珠菌检出率增加 研究结果：血培养3次，白念珠菌的检出率高 如果要求检出率99%，血培养应尽可能达到血培养应尽可能达到4次次培养培养4次次血培养次数Andrew Lee,et al.JOURNAL OF C
3、LINICAL MICROBIOLOGY.10 Pittet D.Ann Surg 1994，220(6):751-758 一项为期6个月的前瞻性队列研究，研究对象为外科ICU和新生儿ICU患者多部位检出念珠菌的意义特异性更高11 多部位检出阳性更有可能发展为感染 在证实有念珠菌感染的97例患者中，17.5%的患者为单部位定植，71.1%的患者为多部位定植Leon G,Crit Care Med 2006,34.(3):730-73712 2001,4.14-16.Washington D.C.U.S.A.Abstracts P25Patricia Munoz et al,Intermatio
4、n Journal of Antimicrobial Agents 15,2000;83-90念珠菌检出及血流感染有相应高危因素同时在两个部位，两次以上找到真菌，排除污染，即使患者无明显的发热等症状，也要考虑有深部真菌感染在同一部位 2 次或 2 次以上发现同一真菌，其发生真菌血症的危险性大约是 30%-50%这种危险性的增长随着真菌寄殖部位的增多或真菌生长密度增加而增加13 2011 ATS肺部真菌感染治疗指南继发性肺念珠菌病：继发性肺念珠菌病：按念珠菌血症治疗按念珠菌血症治疗Am J Respir Crit Care Med 2011;183:96-12814 小小 结结 肺部感染途径众多
5、，除了关注原发性感染，不能遗漏继发性感染，特别是警惕念珠菌血症播散 念珠菌感染具有播散性，多次多部位能提高早期诊断率15 16 屏障破坏解剖学屏障解剖学屏障免疫屏障免疫屏障真菌多部位定植高密度定植肺部真菌感染机制广谱抗生素使用念珠菌感染启动念珠菌感染治疗17 18念珠菌感染的发生药物的选择作用腔道内念珠菌腔道内念珠菌的比例很小的比例很小念珠菌丢失念珠菌丢失了腔道生态了腔道生态菌群的定植菌群的定植抗力作用而抗力作用而大量繁殖大量繁殖广谱抗生素广谱抗生素量变量变的应用的应用经过抗生素的作用经过抗生素的作用敏感菌株被杀灭，敏感菌株被杀灭，念珠菌被选择念珠菌被选择,质变质变念珠菌被选择为念珠菌被选择为
6、优势菌群优势菌群18 念珠菌与曲霉感染屏障破坏因素比较侵袭性念珠菌病：定植侵袭性念珠菌病：定植+屏障破坏屏障破坏屏障破坏屏障破坏 广谱抗菌药物广谱抗菌药物 念珠菌定植念珠菌定植 屏障破坏屏障破坏 移植受者移植受者 营养不良营养不良皮肤屏障消化道屏障呼吸道屏障泌尿道屏障粒缺侵袭性曲霉病：细胞免疫缺陷侵袭性曲霉病：细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷细胞免疫缺陷 原发性免疫缺陷原发性免疫缺陷 AIDS 长时间严重粒缺长时间严重粒缺 皮质激素皮质激素19 念珠菌感染高危因素屏障破坏解剖学屏障呼吸系统疾病机械通气深静脉置管留置导尿管肠外营养腹腔大手术胃肠道手术免疫屏障血液系统恶性肿瘤实体肿瘤糖尿病粒减20 呼吸系
7、统疾病造成气道结构改变21 侵入性操作导致真菌感染的机制侵入性操作侵入性操作(如深静脉导管放置如深静脉导管放置 2 周、气管插管、气管切开、留置尿管周、气管插管、气管切开、留置尿管/胃管、腹腔引胃管、腹腔引流管及胸腔引流管等流管及胸腔引流管等)真菌感染的机会增加真菌感染的机会增加1.刘雪燕刘雪燕,等等.中华医院感染学杂志中华医院感染学杂志.2005;15(1):31-322.杨亚梅杨亚梅,等等.护理研究护理研究.2009;23(6):1631-1632自然、局部机械防御机制被破坏1屏障功能受损真菌易在管壁附着形成生物膜操作过程中被污染2将真菌带入体内222 全胃肠外营养易致真菌感染的机制胃肠外
8、营养胃肠外营养(TPN)营养匮乏性肠黏膜萎缩肠道屏障功能受损肠道真菌感染的机会增加肠道真菌感染的机会增加肠道细菌、真菌易位周竹超周竹超 等等.中国抗感染化疗杂志中国抗感染化疗杂志2004;4(4):219-22TPN 溶液为高渗液体，pH 值偏酸性适宜真菌生长23 侵袭性真菌感染患者中存在该项高危因素的比例(%)解剖学屏障破坏增加ICU患者侵袭性真菌感染机率2004年12月-2005年11月10所医院ICU的318例重症脓毒血症患者发生侵袭性真菌感染的高危因素分析Guo-Hao Xie,et al.Critical Care.2008;12:R5.78.9%82.2%93.3%56.7%54.
9、4%0%60%40%20%80%100%n=71n=74n=84n=51n=49机械通气机械通气中心静脉插管中心静脉插管留置导尿管留置导尿管动脉导管插入术动脉导管插入术 全胃肠外营养全胃肠外营养24 念珠菌首先必须识别识别宿主细胞表面的相应受体，与细胞发生作用从而黏附黏附于细胞表面，是念珠菌定植定植的关键念珠菌要长期生存必须有一定的定植环境环境，如氧化-还原电势、PH值和营养物质等要能满足定植念珠菌的需要必须有相当数量的念珠菌，一部分念珠菌会因黏附不牢固而脱落，即使已初步定植的念珠菌也会随上皮细胞的代谢活动而被排除识别宿主细胞表面相应受体识别宿主细胞表面相应受体念珠菌定植念珠菌定植相当数量的念
10、珠菌相当数量的念珠菌一定的定植环境一定的定植环境念珠菌感染高危因素念珠菌定植吴文娟，等.诊断学理论与实践.2009;8(5):481-483.25 念珠菌正常部位定植-感染我国社区与院内白色念珠菌正常部位定植（%）口咽部肠道皮肤泌尿道阴道社区健康人群住院患者7.0823.036.6018.910.994.291.557.274.6313.57其他念珠菌，隐球菌，曲霉，接合菌及新月孢子菌等一般不属于正常菌群，一旦阳性并排除污染后即有意义95%的粒细胞减少的病人，84%的非粒细胞减少的病人中所发生真菌感染都与他们先前所寄殖的真菌是一致的。Presented Focus on Fungal infe
11、ctions II.2001,4.14-16.26 一项为期4年的研究，纳入6个中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。定植菌检出率最多为白念珠菌(68.7%)，其次是光滑念珠菌(20.1%)和热带念珠菌(13.1%)。1.Ergin F,et al.Mikrobiyol Bul.2013 Apr;47(2):305-17.2.Azoulay E,et al.Chest.2006 Jan;129(1):110-7.念珠菌定植在住院患者中最常见念珠菌可在健康人群中少量定植，而住院患者念珠菌定植率可高达80%1，呼吸道呼吸道定植最为常见，以白念珠菌感染为主定植最为常见，
12、以白念珠菌感染为主2。20.1%13.1%68.7%白念珠菌光滑念珠菌热带念珠菌27 导管相关性尿路感染%7.07.84.710.46.38.7010Christine Geffers,et al.Dtsch Arztebl Int 2011;108(6):8793泌尿系念珠菌定植发生率高 586个ICUs中导管相关性尿路感染-白色念珠菌继大肠埃希菌，肠球菌和铜绿假单胞菌排第四位-白色念珠菌ICU导管相关性尿路感染率为8.7%-内科ICU最高12.5%流行病学数据来自于 KISS(德国院内感染监测系统)2012.510.028 Meersseman W,et al.Intensive Care
13、 Med.2009 Sep;35(9):1526-31.一项为期2年的研究，对ICU死亡患者进行尸检，有135例病例确诊肺部感染，其中77例(57%)存在念珠菌定植。重症医学科是念珠菌定植的重灾区重症监护病房有多达57%的患者存在念珠菌定植。57%检出念珠菌检出念珠菌29 判断念珠菌定植与感染念珠菌定植指数美国IDSA 2009年念珠菌感染治疗指南指出，呼吸道分泌物中分离到的念珠菌并不意味着侵袭性念珠菌病。目前有研究探讨“念珠菌定植指数(CI)”及“念珠菌校正定植指数(CCI)”的临床应用：中华医学会重症医学分会.中华内科杂志.2007;11(46):960-966.每周两次筛查包括胃液、气道
14、分泌物、尿、口咽拭子、直肠拭子5个部位，标本进行定量培养，计算阳性标本所占比例 CI的诊断阈值为口咽/直肠拭子标本培养1CFU、胃液/尿102CFU/ml、痰104CFU/ml 对于CCI则需口咽/直肠拭子标本培养102CFU、胃液/尿液/痰105CFU/ml当定植指数当定植指数(CI)0.5或校正定植指数或校正定植指数(CCI)0.4时有意义时有意义30 朱迎钢，瞿介明.中国呼吸与危重监护杂志.2011;9(10):421-423.通常来说,临床常见念珠菌-细菌交互感染部位念珠菌定植是发生院内感染的先兆念珠菌定植是发生院内感染的先兆。口腔呼吸道和肺烧伤伤口生殖系统皮肤和血管腹腔内泌尿道与导管
15、念珠菌定植是发生院内感染的先兆定植菌的致病性是相对的,临床上无法通过患者的临床表现经验诊断至属或种,实验室亦无法单纯依赖培养鉴定技术确定其是感染病原菌还是定植菌。31 定植定植 念珠菌广泛定植于口咽部，鼻咽部 无论是痰液还是支气管分泌物检测阳性，多为定植菌镜检直接观察念珠菌有无假菌丝或菌丝可以为定植还是感染提供一些线索镜检直接观察念珠菌有无假菌丝或菌丝可以为定植还是感染提供一些线索高密度定植，多部位定植高密度定植高密度定植多部位定植多部位定植 患者出现口腔、气道粘膜白斑，痰液粘稠拉丝 患者出现粘膜破损 念珠菌菌尿菌落计数1 X 104 CFU/mL时，在严重疾病患者中预示侵袭性念珠菌病(IC)
16、在多个部位检出定植 当患者存在免疫力低下等高危因素时，应立即开始抗真菌治疗32 真菌定植影响细菌的生理状态真菌可以影响细菌的行为能力和生存状态真菌可以影响细菌的行为能力和生存状态1。细菌或真菌的毒力作用受到多重微生物的综合作用影响。例如，分泌型生物分子(如金合欢醇)可以介导多重细菌和真菌之间的作用2。1.Carneiro HA,et al.World J Surg.2011 Dec;35(12):2650-9.2.Davis-Hanna A,et al.Mol Microbiol.2008 Jan;67(1)47-62.细菌真菌33 革兰阴性杆菌革兰阳性杆菌革兰阳性球菌念珠菌金合欢醇细菌QS分
17、子b.化学交换：不同的细菌菌体可能产生一些影响念珠菌形态学的小分子物质e.对宿主免疫应答的影响菌丝a.物理作用，包括：细菌附着于真菌表面或聚集于真菌细胞周围多巴胺乙醇c.代谢产物作用Peleg AY,et al.Nat Rev Microbiol.2010 May;8(5):340-9.pH值降低d.微环境改变真菌定植影响细菌理化特性及免疫应答真菌可对细菌直接或间接地在菌体生长、生理过程、菌株致病力等方面相互影响。机制如下：34 进展为IC的百分比(%)13.288.42.81.2002461081214尿道肺部直肠念珠菌定植无念珠菌定植P=0.02P=0.04P=0.01念珠菌定植可进展为侵
18、袭性念珠菌病ICU念珠菌定植患者进展成侵袭性念珠菌病的百分比显著高于非念珠菌定植患者。一项随机、双盲、安慰剂对照研究，共纳入182例患者，均在ICU住院3天，随机接受氟康唑或安慰剂治疗，收集不同部位标本进行真菌培养，观察发展为侵袭性念珠菌病的可能性。S.S.Maglll,et al.Dlagnostic Mlcroblology and infectious disease 55(2006):293-301.35 百分比(%)呼吸道念珠菌定植促进VAP发展22.7917.54.85010152025发展为VAP发展为假单胞菌VAP念珠菌定植无念珠菌定植P=0.04呼吸道念珠菌定植在接受机械通气
19、治疗2天患者中常见，且增加发展为假单胞菌VAP的风险。P=0.07一项为期4年的研究，纳入6个中心的803例患者，其中214例(26.6%)存在呼吸道念珠菌定植。观察两组患者病情进展情况。Azoulay E,et al.Chest.2006 Jan;129(1):110-7.36 呼吸道病原菌检出百分比(%)念珠菌定植可促进MDR菌感染呼吸道念珠菌定植可促进MDR产生，Logistic分析结果提示，在MDR组中，念珠菌气道定植(OR=1.79;Cl 1.05-3.05;P=0.03)和患者从入住ICU起至VAP发生之间的时间段(OR=1.04;Cl 1.02-1.06;P0.001)均为预测M
20、DR发生的独立因素。一项前瞻性观察研究，纳入323例VAP患者，其中181例(56%)存在念珠菌呼吸道定植，根据有无念珠菌定植分为2组，2组患者一般情况、一线抗菌药物使用以及VAP严重程度无明显差异。定植组患者中MDR发生率为31.5%，非定植组为23.2%。Hamet M,et al.Intensive Care Med.2012 Aug;38(8):1272-9.31.528.217.723.221.115.5010403020MDR菌肠杆菌铜绿假单胞菌念珠菌定植无念珠菌定植P=0.13P=0.19P=0.7137 患者生存率(%)一项前瞻性观察研究，纳入2006年1月至2010年5月32
21、3例VAP患者，均接受机械通气治疗48h，其中181例(56%)存在念珠菌呼吸道定植。念珠菌定植患者死亡率较无念珠菌死亡患者显著增高。Hamet M,et al.Intensive Care Med.2012 Aug;38(8):1272-9.念珠菌定植VAP患者死亡率显著增高念珠菌定植被认为是继年龄及SAPA 后引起VAP患者死亡的又一独立危险因素(OR=1.721;Cl 1.054-2.810;P=0.03)。定植组患者较非定植组死亡率明显升高(44.2%vs 31.0%;P=0.02)。念珠菌定植无念珠菌定植38 死亡率(%)/治疗时间(天)38.604030201050706028天死
22、亡率ICU死亡率住院死亡率机械通气治疗时间(天)ICU治疗时间(天)住院时间(天)n=73n=407P=0.0823.716.4P=0.0621.113.9P=0.00334.221P=0.0610.98.1P=0.0714.111.6P=0.006n=27n=86n=24n=73n=39n=110n=91n=447n=88n=439念珠菌定植(n=114)无念珠菌定植(n=525)念珠菌定植使患者死亡率显著增高念珠菌定植使患者死亡率显著增高念珠菌定植增加患者治疗时间念珠菌定植增加患者治疗时间59.9一项回顾性研究，纳入呼吸机相关性肺炎患者共639例，根据有无呼吸道念珠菌定植分为2组，114例
23、患者存在念珠菌定植，另525例患者无念珠菌定植，比较两组患者死亡率及治疗天数。Delisle MS,et al.J Crit Care.2008 Mar;23(1):11-7.念珠菌定植增加患者死亡率、延长治疗时间重症患者念珠菌定植将增加患者死亡率，并延长治疗时间。39 对于念珠菌定植患者，使用抗真菌治疗可产生有益作用。对于念珠菌定植患者，使用抗真菌治疗可产生有益作用。呼吸道念珠菌定植患者的早期干预 真菌可与细菌交互作用 病原体定植是发生院内感染的先兆 呼吸道念珠菌定植促进VAP发展 念珠菌定植增加患者死亡率、延长治疗时间 念珠菌定植可进展为侵袭性念珠菌病呼吸道念珠菌定植不可小觑呼吸道念珠菌定
24、植不可小觑 念珠菌定植可促进MDR菌感染 念珠菌定植VAP患者死亡率较无定植组显著增高 念珠菌定植增加院内腹膜炎死亡率40 念珠菌感染发病率(%)治疗失败/感染或定植加重发生率(%)5.81650101520安慰剂326720100304060508070预防用药安慰剂P 0.001P 0.001Garbino J,et al.Intensive Care Med.2002 Dec;28(12):1708-17.对定植患者抗真菌治疗可降低真菌感染发生率对存在念珠菌定植患者进行抗真菌治疗组患者念珠菌感染发病率显著低于安慰剂组。一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入接受机械通气治疗至少2h患
25、者204例，其中98例存在念珠菌定植，随机将患者分为两组，分别给予氟康唑100mg/日(n=103)或安慰剂(n=101)治疗，观察两组患者念珠菌感染情况。抗 预防用药真菌治疗抗真菌治疗41 百分比(%)念珠菌定植70%60%50%40%30%20%10%0%62%P=0.0415%新发生的念珠菌定植氟康唑组(n=23)P=0.0635%9%侵袭性念珠菌感染安慰剂组(n=20)P=0.2350%30%死亡率一项随机、双盲、安慰剂对照研究，对43例接受腹部手术患者进行的评价，随机给予氟康唑400mg/日(n=23)或安慰剂(n=20)治疗，用药至腹部疾病缓解，观察氟康唑在外科手术患者的治疗作用。
26、Eggimann P et al.Crit Care Med.1999;27:1066-72.对定植患者抗真菌治疗可改善患者预后对腹部手术后高危患者进行抗真菌治疗可有效防止外科手术患者发生念珠菌感染42 免于铜绿相关机械通气天数接受抗真菌治疗组患者免于铜绿相关机械通气天数少于对照组一项为期1年的回顾性病例对照研究，纳入102例患者，均接受机械通气治疗48h，且存在支气管念珠菌定植，其中36例应用抗真菌药物，66例未接受治疗，比较两组患者免于铜绿相关机械通气的天数。21131510502520抗真菌治疗(n=36)未抗真菌治疗(n=66)对定植患者抗真菌治疗可降低免于铜绿相关机械通气天数Nsei
27、r S,et al.Intensive Care Med.2007 Jan;33(1):137-42.43 念珠菌定植指数机械通气患者预防性应用氟康唑组与对照组相比，念珠菌定植指数随治疗天数降低安慰剂氟康唑时间(天)一项前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入接受机械通气治疗至少2天患者220例(研究开始时有98例存在念珠菌定植)，随机给予氟康唑或安慰剂治疗，每日评估两组患者念珠菌定植指数，氟康唑组患者念珠菌定植指数随治疗时间下降，而安慰剂组呈上升趋势(图中空圈为每日平均值)。定植指数定植指数(CI)，若若CI0.5，认为，认为有侵袭性念珠有侵袭性念珠菌感染可能菌感染可能9预防性应用氟康唑可降
28、低机械通气患者念珠菌定植指数Garbino J,et al.Intensive Care Med.2002 Dec;28(12):1708-17.44 机械通气患者应及时给予抗真菌治疗Nseir S,et al.Intensive Care Med.2007 Jan;33(1):137-42.抗真菌治疗是机抗真菌治疗是机械通气患者进展械通气患者进展为为VAP或铜绿相或铜绿相关呼吸道定植的关呼吸道定植的保护性因素保护性因素一项为期1年的回顾性病例对照研究，纳入102例患者，均接受机械通气治疗48h。cases组为存在铜绿VAP或念珠菌定植，controls组为无铜绿VAP或念珠菌定植，2组患者以
29、1:2相匹配。观察两组患者进展为VAP或铜绿相关呼吸道定植危险因素，其中抗真菌治疗为保护性因素。45 念珠菌感染高危因素广谱抗生素使用屏障破坏解剖学屏障解剖学屏障免疫屏障免疫屏障机械通气深静脉置管肠外营养留置导尿管腹腔大手术、胃肠道手术创伤血液系统恶性肿瘤、实体肿瘤、糖尿病粒减念珠菌多部位定植高密度定植呼吸道标本培养阳性或者镜检阳性特别是有菌丝尿培养多次阳性多部位培养阳性念珠菌感染启动念珠菌感染治疗46 474849常用抗真菌药物特性比较常用抗真菌药物特性比较50氟康唑的氟康唑的组织浓度组织浓度高高脑眼肾肝肺CSF心脾51抗菌谱实用：抗菌谱实用：对白色、热带、近平滑念珠菌最好；对白色、热带、近
30、平滑念珠菌最好；对隐球菌很好；对隐球菌很好；对光滑念珠菌剂量依赖；对光滑念珠菌剂量依赖；对克柔耐药、对克柔耐药、对曲菌无效。对曲菌无效。肺部组织浓度高肺部组织浓度高可穿透血脑屏障，尿液浓度高，并可透入眼球可穿透血脑屏障，尿液浓度高，并可透入眼球一次给药，口服、静脉用药，效价相同一次给药，口服、静脉用药，效价相同不良反应少和小，毒性低不良反应少和小，毒性低患者顺应性好，性价比高患者顺应性好，性价比高氟康唑治疗念珠菌肺炎的应用特点氟康唑治疗念珠菌肺炎的应用特点52小小 结结 真菌的定植、侵入、感染和播散是与宿主状况密切动态联系的内在过程，每一步都具有相应的临床意义及特定的危害，屏障破坏和念珠菌定植是必要条件 念珠菌定植不仅会增加侵袭性念珠菌感染的发生率，同时还会导致患者耐药细菌感染发生、加快VAP疾病发展，同时延长治疗时间、增加死亡风险，念珠菌定植已不再是旁观者 对存在念珠菌定植的高危患者患者及时进行干预使患者更多获益53 抗真菌治疗，要预见，不要遇见！预见预见呼吸道上皮细胞念珠菌定植+重复标本 多部位 高密度定植 +屏障破坏泌尿道上皮细胞念珠菌定植104真真菌菌负负荷荷遇见遇见念珠菌血培养阳性54 55
