1、儿童肺炎链球菌感染现状与常用儿童肺炎链球菌感染现状与常用抗革兰氏阳性菌药物的特点抗革兰氏阳性菌药物的特点河南中医学院一附院河南中医学院一附院 闫永彬闫永彬前言前言n小儿是细菌感染的易感人群，婴幼儿接受抗生小儿是细菌感染的易感人群，婴幼儿接受抗生素治疗的机会是其他年龄组的素治疗的机会是其他年龄组的三倍三倍n常见革兰氏阳性菌：常见革兰氏阳性菌：链球菌，葡萄球菌链球菌，葡萄球菌肺炎链球菌特点肺炎链球菌特点n革兰氏染色阳性革兰氏染色阳性n常呈短链状常呈短链状主要致病物质主要致病物质n细胞壁成分细胞壁成分n黏附素：黏附素：增强细菌对宿主细胞的粘附性，易在体内定植与增强细菌对宿主细胞的粘附性，易在体内定植
2、与繁殖繁殖nM M蛋白蛋白:有抗吞噬能力，诱发机体变态反应有抗吞噬能力，诱发机体变态反应（？）（？）n侵袭性酶侵袭性酶 透明质酸酶、链激酶、链道酶透明质酸酶、链激酶、链道酶 等，促进细菌在组织间扩等，促进细菌在组织间扩散散存在状态存在状态n上呼吸道正常定植菌上呼吸道正常定植菌n多数不致病多数不致病n当机体抵抗力下降时致病当机体抵抗力下降时致病（？）（？）所致疾病所致疾病n肺炎：肺炎：占占95.6%95.6%n脑膜炎：脑膜炎：占占0.7%0.7%n其他其他（约（约3%3%）：淋巴结炎、蜂窝组织炎、扁桃）：淋巴结炎、蜂窝组织炎、扁桃腺炎、咽峡炎、鼻窦炎、中耳炎及乳突炎等腺炎、咽峡炎、鼻窦炎、中耳炎
3、及乳突炎等肺链肺链-儿童流行病学儿童流行病学WHOWHO估计估计全球每年全球每年160160万人死于万人死于PDsPDs5 5岁以下儿童占岁以下儿童占100100万万90%90%以上死亡病例在发展中国家以上死亡病例在发展中国家是出生是出生2020天后小儿社区肺炎首位细菌病原天后小儿社区肺炎首位细菌病原占重症肺炎占重症肺炎50%50%在致死肺炎中所占比例可能更高在致死肺炎中所占比例可能更高肺链球菌所致肺炎的特点肺链球菌所致肺炎的特点n感染中毒症状重感染中毒症状重nX X线：大叶性肺炎或支气管肺炎，可形成线：大叶性肺炎或支气管肺炎，可形成空洞空洞n易合并脓胸或脓气胸易合并脓胸或脓气胸n血象、血象、
4、CRPCRP，PCTPCT高高n儿童易出现儿童易出现混合感染混合感染n个别表现为个别表现为塑型性支气管炎塑型性支气管炎并呼吸衰竭并呼吸衰竭肺链球菌所致肺炎的特点肺链球菌所致肺炎的特点重症肺炎链球菌感染的治疗重症肺炎链球菌感染的治疗去除病原菌(抗生素，清创引流)脏器支持对症处理去除病原菌去除病原菌n密闭腔隙的感染需要外科引流密闭腔隙的感染需要外科引流n胸腔闭试引流应用最多胸腔闭试引流应用最多n硬脑膜下穿刺引流硬脑膜下穿刺引流n其他部位的清创引流其他部位的清创引流n合适抗生素控制感染合适抗生素控制感染外科引流清创外科引流清创-重要措施重要措施n引流：引流：局部致病菌增加局部致病菌增加1 1倍，需要
5、的抗倍，需要的抗生素生素MICMIC增加增加1616倍倍n清创：清创：局部坏死组织或供血较差的组织，局部坏死组织或供血较差的组织，其抗生素的有效浓度明显不足其抗生素的有效浓度明显不足合适抗生素控制感染合适抗生素控制感染n早期不适当的抗感染治疗可增加死亡率早期不适当的抗感染治疗可增加死亡率n选择敏感药物选择敏感药物n了解药物对感染部位的穿透性了解药物对感染部位的穿透性n足够的剂量足够的剂量n足够的疗程足够的疗程n监测毒副作用监测毒副作用耐药问题耐药问题n19671967年：发现青霉素耐药年：发现青霉素耐药n9090年代：出现多重耐药年代：出现多重耐药n9090年代后：多种抗生素耐药已经成为全球性
6、问年代后：多种抗生素耐药已经成为全球性问题，治疗难度增加题，治疗难度增加肺链耐药问题肺链耐药问题n2004-20052004-2005年年n肺链肺链70%-80%70%-80%对青霉素耐药对青霉素耐药(PRSP)(PRSP)nPRSPPRSP分离率上升与分离率上升与-内酰胺类抗生素如头孢菌素与非内酰胺类抗生素如头孢菌素与非-内酰胺类抗生素如大环内酯类等大量使用及某些治疗方案内酰胺类抗生素如大环内酯类等大量使用及某些治疗方案不合理有很大关系不合理有很大关系n20062006年年n红霉素几乎红霉素几乎100%100%耐药耐药（？）（？）n头孢曲松：耐药率由头孢曲松：耐药率由2.8%2.8%升到了升
7、到了24.7%24.7%n氟喹诺酮和亚胺培南：耐药达氟喹诺酮和亚胺培南：耐药达5.6%5.6%和和12%12%n80%-90%80%-90%多重耐药多重耐药肺链感染在我国发病现状肺链感染在我国发病现状n发生率高发生率高n耐药菌比例高耐药菌比例高n血或胸腔积液培养阳性率仅血或胸腔积液培养阳性率仅10%-30%10%-30%n治疗有一定难度治疗有一定难度n疫苗接种率低疫苗接种率低n肺炎链球菌感染还没得到很好控制肺炎链球菌感染还没得到很好控制 n是公共卫生问题，儿科医生应该重视是公共卫生问题，儿科医生应该重视疫苗疫苗-WHO-WHO推荐推荐n肺炎链球菌疫苗应优先纳入国家免疫规划项目肺炎链球菌疫苗应优
8、先纳入国家免疫规划项目n19831983年：年：2323价肺链疫苗上市，覆盖价肺链疫苗上市，覆盖90%90%以上引起以上引起IPDSIPDS的血清型，对的血清型，对2 2岁以下接种无效。岁以下接种无效。n20002000年：年：7 7价肺链疫苗上市（蛋白结合技术，价肺链疫苗上市（蛋白结合技术，从T细胞非依赖性抗原转换为T细胞依赖性抗原），），2 2岁以下接种有效。岁以下接种有效。n2020年：年：1313价肺链疫苗，价肺链疫苗，19A19A，余同，余同7 7价。价。疫苗疫苗-WHO-WHO推荐推荐n七价疫苗：七价疫苗：用于3月龄2岁婴幼儿、未接种过本疫苗的2岁5岁儿童；7种血清型(4、6B、9
9、V、14、18C、19F和23F)；（肺炎链球菌荚膜多糖抗原的差异，大约可鉴别出90余种血清型）；推荐常规免疫接种程序：3、4、5月龄进行基础免疫、1215月龄加强免疫。n23价疫苗：23种血清型为：1,2,3,4,5,6B,7,8,9N,9V,10A,11A,14,15B,17F,18C,19A,19F,20,20F,23F,33F n13价疫苗：常用抗革兰氏阳性菌药物常用抗革兰氏阳性菌药物n青霉素类青霉素类（少用）（少用）n红霉素红霉素（少用）（少用）n阿奇霉素阿奇霉素n克林霉素克林霉素n万古霉素万古霉素n替考拉宁替考拉宁n利奈唑胺（斯沃）利奈唑胺（斯沃）n夫西地酸钠（立思丁）夫西地酸钠（
10、立思丁）n注：抗革兰氏阳性菌药物，头孢呋辛、罗氏芬注：抗革兰氏阳性菌药物，头孢呋辛、罗氏芬等。等。阿奇霉素阿奇霉素n没有没有1616岁以下使用说明岁以下使用说明n胃肠反应多，注射部位疼痛感胃肠反应多，注射部位疼痛感n注意药物配比浓度（注意药物配比浓度（5mg/1ml5mg/1ml）n注射速度慢，大于注射速度慢，大于4040分钟分钟n药物浓度越低药物浓度越低,速度越慢速度越慢,反应越小反应越小n皮疹，皮疹，Stevens-JohnsonStevens-Johnson症候群症候群 ,TEN,TEN克林霉素克林霉素n林可霉素衍生物，林可霉素衍生物，19701970年在我国上市年在我国上市 n不易进入
11、不易进入脑脊液脑脊液n口服口服/肌注肌注/静注静注n适用于适用于厌氧菌厌氧菌、肺链、其他链球菌属肺链、其他链球菌属（肠球菌属除外）及（肠球菌属除外）及敏感金葡菌敏感金葡菌所致的所致的下呼吸道感染和皮肤软组织感染下呼吸道感染和皮肤软组织感染 克林霉素克林霉素n新生儿禁用；新生儿禁用；4 4周到周到4 4岁儿童慎用岁儿童慎用n肝功能不全者慎用肝功能不全者慎用n常见不良反应：过敏反应，注射局部刺常见不良反应：过敏反应，注射局部刺激和肝功异常，最严重的是激和肝功异常，最严重的是伪膜性肠炎伪膜性肠炎n不宜加入组成复杂的液体中，以免发生不宜加入组成复杂的液体中，以免发生配伍禁忌配伍禁忌利福平利福平n口服口
12、服n单用容易诱发耐药单用容易诱发耐药n与其他药物联用可以增效与其他药物联用可以增效重症肺链感染常用药物重症肺链感染常用药物n万古霉素（稳可信）万古霉素（稳可信）n替考拉宁（他格氏）替考拉宁（他格氏）n利利奈唑胺奈唑胺(斯沃斯沃)万古霉素n稳可信，去甲万古稳可信，去甲万古n糖肽类，静脉用药糖肽类，静脉用药n19501950年上市，不易耐药年上市，不易耐药n用于中、重度用于中、重度G G+菌感染菌感染(如金葡如金葡,肺链肺链,肠肠球菌感染球菌感染)n危重患者的经验性用药危重患者的经验性用药万古霉素n应监测血药浓度n可能发生的毒副作用n肾毒性n听力损害n红颈综合征n皮疹n血栓性静脉炎万古霉素-红颈（
13、人）综合征n快速推注或短时间内静点可使组胺释放快速推注或短时间内静点可使组胺释放n面部，颈、躯干红斑性充血，搔痒等面部，颈、躯干红斑性充血，搔痒等n每次静点应在每次静点应在6060分钟分钟以上以上万古霉素-肾毒性n发生率极低发生率极低n定期监测尿常规和肾功能定期监测尿常规和肾功能,1-2,1-2次次/周周n若是肾功能障碍病人，适当减量或换药若是肾功能障碍病人，适当减量或换药万古霉素-听力损害n发生率低发生率低n新生儿和小婴儿最好在用药前先做听力筛查，新生儿和小婴儿最好在用药前先做听力筛查，以免与以免与先天性听力障碍先天性听力障碍混肴混肴n儿童用药让家长签字THANK YOUSUCCESS202
14、2-10-1233可编辑万古霉素治疗效果欠佳的原因万古霉素治疗效果欠佳的原因n敏感性降低？敏感性降低？MIC4 MIC4 不选用不选用n坏死性病变药物难以到达感染部位坏死性病变药物难以到达感染部位n用药不规范用药不规范n有耐万古霉素金葡菌有耐万古霉素金葡菌(VRSA)(VRSA)的报道的报道替考拉宁替考拉宁-他格氏他格氏n与万古霉素类似的新糖肽类抗生素与万古霉素类似的新糖肽类抗生素n其抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似其抗菌谱及抗菌活性与万古霉素相似n对革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌和对革兰阳性菌如葡萄球菌、链球菌、肠球菌和大多厌氧性阳性菌敏感大多厌氧性阳性菌敏感n耐药菌株少耐药菌株少n肌注
15、后的生物利用度为肌注后的生物利用度为94%94%n耳毒、肾毒性似低于万古耳毒、肾毒性似低于万古替考拉宁与万古的比较替考拉宁与万古的比较n优点优点n每天一次，每天一次，IVIV或或IMIMn长疗程应用皮疹发生率相对较低长疗程应用皮疹发生率相对较低n对肠球菌耐药率低，效果更好对肠球菌耐药率低，效果更好n肺组织通透性相对较高肺组织通透性相对较高n缺点缺点n不易通过血脑屏障，治疗脑膜炎效果差不易通过血脑屏障，治疗脑膜炎效果差n价格更贵价格更贵组织通透性（组织通透性（%组织组织/血清）血清）组织组织万古霉素万古霉素替考拉宁替考拉宁利奈唑胺利奈唑胺骨骼骨骼7-13%150-60%860%12脑脊液脑脊液0
16、-18%2，30-10%970%13炎性水泡液炎性水泡液77%10104%14肌肉肌肉0-30%60-40%1194%12腹透液腹透液0-20%70-40%1061%151.Graziani;2.Matzke 1986;3.Albanese 2000;4.Georges 1997;5.Lamer 1993;6.Daschner 1987;7.Blevins 1984;8.Wilson 200;9.Stshl 1987;10.Wise 1986;11.Frank 1997;12.Lovering 2002;13.Conte 2002;14.Gee 2001;15.Gendjar 2001.利利奈
17、唑胺奈唑胺-斯沃斯沃n噁唑烷酮类抗菌药噁唑烷酮类抗菌药n结构全新，杀菌结构全新，杀菌n全面覆盖全面覆盖G+G+球菌（球菌（MRSAMRSA和和VREVRE）n与其他抗生素没有交叉耐药与其他抗生素没有交叉耐药n是治疗重症和耐药是治疗重症和耐药G+G+菌感染的新选择菌感染的新选择n静脉注射液静脉注射液/口服片剂两种剂型口服片剂两种剂型n昂贵昂贵药动学药动学吸收吸收n口服吸收：迅速且完全口服吸收：迅速且完全n达峰时间：达峰时间：1-2hr1-2hrn生物利用度生物利用度:100%:100%n食物影响：小食物影响：小,与高脂饮食同服，与高脂饮食同服，TmaxTmax略有推略有推迟，从迟，从1.5hr1
18、.5hr延至延至2.2hr2.2hr药动学药动学分布分布n体液和组织穿透性强，能迅速广泛分布体液和组织穿透性强，能迅速广泛分布于不同脏器组织中于不同脏器组织中n血浆蛋白结合率低，血浆蛋白结合率低，31%31%n唾液唾液/血浆浓度比高达血浆浓度比高达1.2:11.2:1n汗液汗液/血浆浓度比为血浆浓度比为0.55:10.55:1，提示广泛分，提示广泛分布能力布能力儿童儿童用药剂量用药剂量按公斤体重计算按公斤体重计算 1212岁患儿给药剂量岁患儿给药剂量：10mg/kg10mg/kg，q8hq8h耐受性耐受性实验室检查异常实验室检查异常临床应用时间临床应用时间n20002000年年4 4月：美国月
19、：美国FDAFDA批准利奈唑胺上市批准利奈唑胺上市n20072007年年8 8月：斯沃在中国上市月：斯沃在中国上市n20082008年年1111月：北京儿童医院月：北京儿童医院PICUPICU开始应用开始应用 北京儿童医院北京儿童医院PICUPICU应用应用斯沃斯沃情况情况n时间：时间：20082008年年1111月月5 5日日-2009-2009年年1010月月3131日日n病例数：病例数：3131例例n年龄：年龄：1 1月月4 4天天-12-12岁岁,最小年龄最小年龄1 1月月4 4天天n性别：男性别：男:1616例；女：例；女：1515例例原发病原发病n重症肺炎并脓胸重症肺炎并脓胸212
20、1例例(占占67.7%)67.7%)，包括合并，包括合并n噬血综合征噬血综合征3 3例例n混合感染混合感染7 7例（例（MPMP，真菌，真菌，GG，EBEB）n感染性休克感染性休克4 4例例n血象低血象低4 4例（包括例（包括3 3例噬血）例噬血）n免疫功能低下免疫功能低下4 4例例n肺炎、肺炎、ARDSARDS，休克，休克4 4例例（骨髓培养木糖葡萄球菌和代谢病各（骨髓培养木糖葡萄球菌和代谢病各1 1例）例）n化脑化脑4 4例例（合并脑室管膜炎，免疫功能低下）（合并脑室管膜炎，免疫功能低下）n骨髓炎骨髓炎2 2例例（金黄色葡萄球菌）（金黄色葡萄球菌）n2828例例口服口服n3 3例例IVIV
21、，后口服，后口服n持续时间：持续时间：7-497-49天天应用相对指征应用相对指征n有有G+G+感染证据感染证据 （1616例有病原学阳性结果，占例有病原学阳性结果，占51.6%51.6%）n万古霉素、替考拉宁效果欠佳（所有病例用万万古霉素、替考拉宁效果欠佳（所有病例用万古或替考古或替考3-153-15天，均用天，均用2-32-3种抗生素）种抗生素）n病情重，不能长时间等待病情重，不能长时间等待预后预后n3030例痊愈或好转带药出院例痊愈或好转带药出院n1 1例死亡例死亡(代谢病晚期，甲基丙二酸血症代谢病晚期，甲基丙二酸血症)疗效欠佳原因分析疗效欠佳原因分析n混合感染混合感染n严重合并症严重合
22、并症n自身免疫功能低下或缺陷自身免疫功能低下或缺陷n代谢病代谢病夫西地酸钠夫西地酸钠-立思丁立思丁n杀菌剂杀菌剂n用于用于G+G+菌菌,特别是葡萄球菌（特别是葡萄球菌（耐药金葡）耐药金葡）n肝脏代谢肝脏代谢,可以影响肝功能可以影响肝功能n耳、肾毒性小耳、肾毒性小n儿童及婴儿：儿童及婴儿：20mg/kg/20mg/kg/天，天，bid or tidbid or tidn门诊不适合，门诊不适合，急诊留观室可以急诊留观室可以夫西地酸钠夫西地酸钠-立思丁立思丁n19621962年首次从梭链孢酸脂球菌的发酵液中提取年首次从梭链孢酸脂球菌的发酵液中提取这种结构显示很强的表面活性这种结构显示很强的表面活性,
23、脂溶性强脂溶性强n对耐药金葡菌有一定抗菌活性，但对链球菌、对耐药金葡菌有一定抗菌活性，但对链球菌、n肠球菌活性甚微肠球菌活性甚微n副作用是肠胃不适、高胆红素血症，骨髓抑制副作用是肠胃不适、高胆红素血症，骨髓抑制新型抗新型抗G+G+菌药物菌药物-儿科应用的限制儿科应用的限制n替加环素：替加环素：1818岁以下儿童患者禁用岁以下儿童患者禁用n奎奴普汀奎奴普汀/达福普汀：达福普汀：琏阳霉素类抗生素，对金葡琏阳霉素类抗生素，对金葡菌具有长效体内抗菌活性，菌具有长效体内抗菌活性，1616岁以下儿童禁用岁以下儿童禁用n达托霉素：达托霉素：为抗为抗G G+菌广谱药物，菌广谱药物，易被肺表面活易被肺表面活性物
24、质破环，性物质破环，不推荐用于肺部相关感染。暂无不推荐用于肺部相关感染。暂无儿科适应症儿科适应症注意注意n不论应用何种抗生素，若治疗无效应不论应用何种抗生素，若治疗无效应重新考虑诊断和并发症重新考虑诊断和并发症例例1 1n男，男，1717岁岁n因发热，咳嗽因发热，咳嗽2020余天，胸疼余天，胸疼7 7天入院天入院n在当地应用多种抗生素，包括万古霉素在当地应用多种抗生素，包括万古霉素n胸穿：黄色脓液，三次约胸穿：黄色脓液，三次约180ml180mln诊断：肺炎并双侧胸腔积液，心包积液诊断：肺炎并双侧胸腔积液，心包积液 脓毒症脓毒症例例1 1n入院后给稳可信出现皮疹，考虑药疹，停用入院后给稳可信出
25、现皮疹，考虑药疹，停用n第五天感染性休克转入第五天感染性休克转入PICUPICUn给液体复苏、立思丁、甲强、丙球等治疗后体温正常，给液体复苏、立思丁、甲强、丙球等治疗后体温正常，转回内科转回内科n当日再次发热，休克，又转回当日再次发热，休克，又转回PICUPICUnCTCT等显示胸腔积液，心包积液较前减少，但仍高热，等显示胸腔积液，心包积液较前减少，但仍高热，反复多次休克（反复多次休克（5-65-6次）次）n胸水培养胸水培养:肺链肺链n颈面部出现红色皮疹颈面部出现红色皮疹例例1 1n考虑红疹毒素所致，改稳可信考虑红疹毒素所致，改稳可信nWBCWBC：4-6 4-6 万，万，CRPCRP100m
26、g/dl100mg/dln约约1010天后出现黄疸，肝酶升高天后出现黄疸，肝酶升高nWBCWBC、PltPlt进行性降低，甘油三脂升高进行性降低，甘油三脂升高n出血倾向出血倾向例1n诊断？诊断？n抗感染无效？抗感染无效？n骨穿证实：骨穿证实：细菌相关性噬血综合征细菌相关性噬血综合征n治疗效果不理想时要考虑其它原因治疗效果不理想时要考虑其它原因总 结n感染性休克时先救命、后辨证感染性休克时先救命、后辨证n危重患者抗生素降阶梯疗法危重患者抗生素降阶梯疗法n不要保留广谱抗生素作为最后选择不要保留广谱抗生素作为最后选择总结n合适的时间（取血培养后尽早用）合适的时间（取血培养后尽早用）n合适的剂量合适的
27、剂量n合适的选择合适的选择n合适的疗程合适的疗程n由经验性用药尽早过度到针对性用药由经验性用药尽早过度到针对性用药n联合用药时注意药物之间的相互作用联合用药时注意药物之间的相互作用n清创引流清创引流n全身支持，综合治疗全身支持，综合治疗p 经常不断地学习,你就什么都知道。你知道得越多,你就越有力量p Study Constantly,And You Will Know Everything.The More You Know,The More Powerful You Will Be写在最后Thank You在别人的演说中思考，在自己的故事里成长Thinking In Other PeopleS Speeches，Growing Up In Your Own Story讲师：XXXXXX XX年XX月XX日
