1、肺癌个体化放疗指南肺癌个体化放疗指南 报告大纲报告大纲OutlineOutline q突破肺癌放疗的瓶颈突破肺癌放疗的瓶颈个体化靶区勾画个体化靶区勾画个体化照射剂量个体化照射剂量个体化施照方式个体化施照方式qSBRTSBRT 对外科的挑战对外科的挑战q肺癌个体化放疗探讨肺癌个体化放疗探讨 靶区勾画靶区勾画个体化个体化 术后靶区勾画较大差异术后靶区勾画较大差异q目前术后放疗靶区勾画各中心存在分歧目前术后放疗靶区勾画各中心存在分歧q荷兰分析了来自不同中心荷兰分析了来自不同中心1717位放疗专家位放疗专家 q 勾画勾画 IIIA(N2)NSCLC IIIA(N2)NSCLC术后靶区术后靶区q不同医生
2、间术后放疗靶区勾画存在较大不同医生间术后放疗靶区勾画存在较大差异差异q相同医生不同时间勾画的靶区也有较大相同医生不同时间勾画的靶区也有较大差异差异q前瞻性研究的靶区勾画能降低这种差异前瞻性研究的靶区勾画能降低这种差异Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76:1106-1113Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76:1106-1113IIIAIIIA术后放疗靶区的勾画术后放疗靶区的勾画不同肿瘤中心不同肿瘤中心放疗靶区设置（同一病人放疗靶区设置（同一病人CTCT定位片定位片)University of Michigan Univer
3、sity of Michigan Cancer CenterCancer Center支气管残端支气管残端+同侧肺门同侧肺门+隆突下隆突下+阳性区域淋巴结阳性区域淋巴结同侧上下一站纵隔区域淋巴结同侧上下一站纵隔区域淋巴结MD Anderson MD Anderson Cancer CenterCancer Center支气管残端支气管残端+阳性区域淋巴结阳性区域淋巴结同侧肺门、隆突同侧肺门、隆突下（根据肿瘤位置和淋巴结清扫程度）下（根据肿瘤位置和淋巴结清扫程度）中科院肿瘤医院中科院肿瘤医院支气管残端支气管残端+同侧肺门、同侧纵隔区域淋巴结和同侧肺门、同侧纵隔区域淋巴结和隆突下隆突下山东省肿瘤医
4、院山东省肿瘤医院支气管残端支气管残端+阳性区域淋巴结阳性区域淋巴结+同侧肺门同侧肺门+隆突下隆突下q群体化群体化:2DRT 3DCRT IMRT 2DRT 3DCRT IMRT 提高靶区的照射剂量和适形指数提高靶区的照射剂量和适形指数 降低正常组织及敏感器官的剂量降低正常组织及敏感器官的剂量q个体化个体化 :IGRTIGRT和和ARTART(4DCT(4DCT和和CBCT)CBCT)减少摆位误差和解剖结构影响减少摆位误差和解剖结构影响(分次治疗间分次治疗间)改善器官运动对剂量学的影响改善器官运动对剂量学的影响(分次治疗中分次治疗中)电脑中计划电脑中计划(错觉错觉)实际治疗实际治疗(现实现实)计
5、划靶区对放疗影响计划靶区对放疗影响 PTVPTV 解决好摆位误差和呼吸运动导致的误差imaging doseAm J Clin Oncol 2007;30:239，Yuan et al“该研究首次采用FETNIM实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案”PersonalizedPhase I dose escalation:50Gy in 5fxs影响个体化放疗差异的因素Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76:1106-11132013 ASCO Abstract 7501.Stage ISurgery5383417主动呼吸控制辅助下的RapidArc中国资料:不行
6、预防时区域失败率5%modified EPID reduces和转移的灵敏度、特异度和Personalized与主动呼吸控制技术的联合应用可在保证靶手术与立体放疗比较 SBRT Vs SurgeryMedical inoperable peripheral:Early Stage NSCLC ManagementElements of SBRT with 6 HsHigh dose(ablative dose)per fraction prescriptionMotion Management(Motion Management(呼吸运动呼吸运动)ITVbased Gating Breathh
7、old ITVbased Gating Breathhold TrackingTracking4DCT4DCT技术确定内靶区技术确定内靶区 早期非小细胞肺癌早期非小细胞肺癌 区域淋巴结设野原则区域淋巴结设野原则q早期患者早期患者(T12N0M0)(T12N0M0)不行预防照射不行预防照射qGreen Journal:Yu J.M et alGreen Journal:Yu J.M et alqCT NPV=86.5;PET/CT NPV=90.6%CT NPV=86.5;PET/CT NPV=90.6%qGrills S et al.J Clin Oncol.2010Grills S et a
8、l.J Clin Oncol.2010q局部失败几率局部失败几率45%45%；Wedge:2126%Wedge:2126%q区域失败几率区域失败几率05%;Wedge:1822%05%;Wedge:1822%q局部加区域为局部加区域为510%;Wedge:2933%510%;Wedge:2933%q中国资料中国资料:不行预防时区域失败率不行预防时区域失败率5%100;(取决于增殖与乏氧)Nodal GTV contours should be limited to PET/CTdefined tumor volumesAm J Clin Oncol 2006;29:628 Cancer Bio
9、l Ther 2006;5:1320 Clin Lung Cancer.150mg/day,up to 2 yrsRadiotherapy3D-CRT;2.imaging doseProliferationDaily image guidanceDM:远处失败率Tarceva 150mg/day分子影像引导个体化放疗生存时间:OS&PFS2013 ASCO Abstract 7501.Increasing Difficulty肺癌照射剂量与局控率成正比肺癌照射剂量与局控率成正比Spring et.al MichiganSpring et.al MichiganAm J Clin Oncol 2
10、006;29:628 Cancer Biol Ther 2006;5:1320 Clin Lung Cancer.Shandong Cancer HospitalCBCT中国资料:不行预防时区域失败率100;(Hypof dose:4560Gy/35fs;BED100;(取决于增殖与乏氧取决于增殖与乏氧)q Daily Verification&QA:3D or 4D/Online KV or MV IGRTDaily Verification&QA:3D or 4D/Online KV or MV IGRTq 误差权重常规分割误差权重常规分割2/60Gy=3.3%2/60Gy=3.3%；立体
11、定向；立体定向12/48Gy=25%12/48Gy=25%q Organ Motion Control:ABC/Gating/4DCT/Planning/DeliveryOrgan Motion Control:ABC/Gating/4DCT/Planning/Deliveryq 较小手术更能提高局控率原因在于其靶区外放的范围同样得到较小手术更能提高局控率原因在于其靶区外放的范围同样得到合理照射，而手术无法做到合理照射，而手术无法做到(Rutten IJROBP 2006)(Rutten IJROBP 2006)So.All of the lung Ca for the trial must
12、be in this peripheral zone!Current RTOG SBRT StudiesCurrent RTOG SBRT StudiesqMedical inoperable peripheral:Medical inoperable peripheral:qPeripheral lesion:48Gy in 4fxsPeripheral lesion:48Gy in 4fxsqCentral lesion:Central lesion:qPhase I dose escalation:50Gy in Phase I dose escalation:50Gy in 5fxs
13、5fxs qOperable&peripheral lesion:Operable&peripheral lesion:q5460Gy in 3Fxs5460Gy in 3FxsAblative Dose:BEDAblative Dose:BED100Gy100Gy RTOG 0236:BEDRTOG 0236:BED 54 Gy in 3 Fx to GTV+510 mm 54 Gy in 3 Fx to GTV+510 mm 151Gy 151Gy Too toxic for central lesionToo toxic for central lesion JCOG 0403:JCOG
14、 0403:48Gy in 4 Fx to I/C(40 Gy to PTV)48Gy in 4 Fx to I/C(40 Gy to PTV)106Gy 106Gy High recurrence for T2High recurrence for T2 MDACC:MDACC:50Gy in 4 Fx to PTV(GTV+11mm)50Gy in 4 Fx to PTV(GTV+11mm)113Gy113Gy Around 54Gy to GTVAround 54Gy to GTV Keep 3540Gy off critical normal tissuesKeep 3540Gy of
15、f critical normal tissuesOptimal SBRT Regimen?Optimal SBRT Regimen?pVU University:RiskAdapted SBRT 60GyVU University:RiskAdapted SBRT 60GypIdeal location:20GyIdeal location:20Gy3fx3fxpVery Peripheral:12GyVery Peripheral:12Gy5fx5fxpCentral located:7.5Central located:7.58fx8fxpLocal relapse in 7 of 21
16、9 patientsLocal relapse in 7 of 219 patientsp2/129 for T1 and 5/90 for T22/129 for T1 and 5/90 for T2SBRT vs 3DCRT vs Heavy Ion RT Primary TumorInt J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76:1106-1113MV and kV radiographs,kV Cone Beam CT标准剂量(60Gy)(n=213)肺癌异质性对放疗的挑战Conventional RTRTOG 0236:BEDYin Y et al.勾画 II
17、IA(N2)NSCLC术后靶区Small“forgiving”daily dose中国资料:不行预防时区域失败率100;(取决于增殖与乏氧)具有较高的局部和区域的控制率减少摆位误差和解剖结构影响(分次治疗间)放疗是医学和艺术的完美结合，不能量化CT与锥形束CT图像单模态图像配准速度提高 5%-8%肺癌个体化肺癌个体化 放疗思考放疗思考 肺癌放疗模式转化肺癌放疗模式转化Advances of Radiation OncologyAdvances of Radiation Oncology经验医学经验医学个体医学个体医学循证医学循证医学失败与尝试失败与尝试结果难重复结果难重复循证是治疗之本循证是治
18、疗之本即快速应用信息即快速应用信息为量体裁衣为量体裁衣可最大优化可最大优化 疗效疗效 常规常规RTRT追求追求 损伤损伤个体化追求个体化追求 疗效疗效 损伤损伤最佳平衡最大优化William OslerWilliam Osler(1849-1919)(1849-1919)假如个体之间没有假如个体之间没有如此大的不同，医学就如此大的不同，医学就仅仅是科学而不是艺术仅仅是科学而不是艺术18921892年提出个体化医学年提出个体化医学 放疗是医学和艺术放疗是医学和艺术的完美结合，不能量化的完美结合，不能量化 本人对放射治疗的见解本人对放射治疗的见解肺癌异质性对放疗的挑战肺癌异质性对放疗的挑战 比较比
19、较解剖与功能影像引导放疗解剖与功能影像引导放疗GTVPTVAnatomical Image Guided IMRT or IGRT Biological Image Guided RT=BGRT,Dose PaintingDose PaintingPTV-Low Dose GTV-Conventional Dose hGTV-Higher DoseDose Dose homogeneity homogeneity preferredpreferredWhole organWhole organirradiationirradiation required required Dose inhom
20、ogeneity preferred ProliferatingTV,PGTVDose in the target is uniformedDose in the target is uniformedProliferationAppotosisCellular ImageCellular ImageMolecular Molecular ImageImageEGFR,P53,VEGF Hypoxia Cell Density Tissue ImageTissue ImageTissue ImageTissue ImageMolecular ImageMolecular Image影响个体化放
21、疗差异的因素影响个体化放疗差异的因素RT ResponseRT ResponseRadiosensitivityRadiosensitivityAgeAgeGenderGenderPerformance StatusPerformance StatusStagingStagingPathologyPathologyBiologicBiologicCharacteristicsCharacteristicsGene MutationGene MutationGene ExpressionGene ExpressionPersonalizedPersonalizedRadiotherapyRadi
22、otherapyGene Gene RearrangementRearrangement 分子病理和分子影像分子病理和分子影像肿瘤个体化治疗基石肿瘤个体化治疗基石qMolecular pathology is the GPS of medical Molecular pathology is the GPS of medical oncology&oncology&Molecular imaging is the GPS Molecular imaging is the GPS of Radiation oncology of Radiation oncology 个人之拙见个人之拙见 qIt
23、 should be patient based¬ physician It should be patient based¬ physician based personalized therapy based personalized therapy 分子影像引导的个体化放疗分子影像引导的个体化放疗Molecular Image Molecular Image&P Personalizeersonalized d RTRTq个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照个体化放疗要求个体化靶区勾画与剂量施照q个体化放疗：最大限度提高疗效并减低损伤个体化放疗：最大限度提高疗效并减低损伤甄
24、别出对于放疗有效的亚群病人甄别出对于放疗有效的亚群病人选择出个体化的照射剂量及分割选择出个体化的照射剂量及分割勾画出不同生物学行为的亚靶区勾画出不同生物学行为的亚靶区 新型分子影像技术乏氧显像新型分子影像技术乏氧显像q通过基础和临床研究通过基础和临床研究,成功实现成功实现 FETNIM PET/CT FETNIM PET/CT 肿瘤乏氧显像肿瘤乏氧显像q放疗前与放疗后乏氧靶区的动态改变可以预测放射敏感性和疗效放疗前与放疗后乏氧靶区的动态改变可以预测放射敏感性和疗效Am J Clin Oncol 2006;29:628 Cancer Biol Ther 2006;5:1320 Clin Lung
25、 Cancer.2010;11:335 20082008年年ASCOASCO大会最先报道，大会最先报道，ASCO Daily NewsASCO Daily News专题评论为专题评论为:“该研究首次采用该研究首次采用FETNIMFETNIM实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案实现肺癌临床乏氧显像、优化治疗方案”肺癌乏氧状态与放疗疗效密切相关肺癌乏氧状态与放疗疗效密切相关肺癌肺癌FETNIM PET/CTFETNIM PET/CT显像程度与乏氧显像程度与乏氧标志物的表达呈正相关标志物的表达呈正相关总生存率总生存率随访时间（月）乏氧体积23.85乏氧体积23.85P=0.041Cancer Sci
26、2007;98:1413 J Nucl Med 2009;50:303 J Nucl Med 2011 Epub 新型分子影像技术新型分子影像技术EGFREGFR受体显像受体显像q通过细胞动物临床系列研究，创建通过细胞动物临床系列研究，创建PD153035 PET/CT EGFRPD153035 PET/CT EGFR显像技术显像技术q应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测及放疗靶区勾画应用于临床，指导肺癌分子靶向治疗、疗效预测及放疗靶区勾画意大利博洛尼亚大学意大利博洛尼亚大学PantaleoPantaleo教授在国际影像学排名第一的教授在国际影像学排名第一的J Nucl MedJ Nuc
27、l Med专题评述专题评述:“国际率先的临床研究国际率先的临床研究，在核医学和肿瘤学研究方面取得突破在核医学和肿瘤学研究方面取得突破”EGFREGFR系统显像技术系统显像技术15.012.09.06.03.00.0随访时间（月）随访时间（月）1.00.80.60.40.20.0总生存率SUV 2.92SUV 2.92P=0.001EGFREGFR显像预测靶向治疗疗效显像预测靶向治疗疗效不均质靶区给与个体化剂量施照(Dose Painting)AccuRay CyberKnife生物剂量比物理剂量更重要-2012 ASCO生物剂量比物理剂量更重要-2012 ASCO减少摆位误差和解剖结构影响(分
28、次治疗间)新型分子影像技术乏氧显像勾画出不同生物学行为的亚靶区Dose in the target is uniformed依据解剖影像和功能影像以及病理影像确定的标准剂量(60Gy)(n=213)和转移的灵敏度、特异度和IMRT(80Gy in 40fs/8wks)生存时间:OS&PFS肺癌异质性对放疗的挑战D组：巩固化疗*+西妥昔单抗生物剂量比物理剂量更重要-2012 ASCODaily Verification&QA:3D or 4D/Online KV or MV IGRTEBRT(60-66Gy in 30fxs/6wks)BED=72 Gy10依据解剖影像和功能影像以及病理影像确定
29、的 A Multicenter,Randomized,Openlabel,Phase II Trial of Erlotinib A Multicenter,Randomized,Openlabel,Phase II Trial of Erlotinib vs EP with Concurrent RT in Unresectable Stage III NSCLC with vs EP with Concurrent RT in Unresectable Stage III NSCLC with Activating Mutation of EGFR Activating Mutation
30、of EGFR Primary Endpoint:PFS Secondary Endpoint：ORR/LCR/OS/QOL/Toxicity/Molecular Marker(RECEL ML 28545;PI:Yu J.M)lChemonive,inoperative stage IIIA/IIIB NSCLClEGFR mutation(+)lAge 18-75 yrsRPDConcurrent CRT（8wks）Cisplatin 50mg/m2,d1,8,29,36Etoposide50mg/m2,d1-5,29-33RT 60-66Gy/30-33frConcurrent Trea
31、tment(8wks)Tarceva 150mg/dayRT 60-66Gy/30-33frPDTarceva150mg/day,up to 2 yrs目前共入组54例，经筛选符合条件9例 The introduction of radionuclide lung perfusion images into RT of The introduction of radionuclide lung perfusion images into RT of lung ca could significantly decrease RT dose of the functional lung lung
32、ca could significantly decrease RT dose of the functional lung功能影像引导放疗计划优化功能影像引导放疗计划优化99mTC-MAA99mTC-MAA灌注灌注 融合图像融合图像 蓝色蓝色:正常功能区正常功能区黄色黄色:肺无功能区肺无功能区 放疗计划保护肺放疗计划保护肺正常功能区域正常功能区域Li B.S,Chin Med J(Engl)2009,122:509-513 Li B.S,Chin Med J(Engl)2009,122:509-513 FLT PET/CTFLT PET/CT与肿瘤微血管密度相关与肿瘤微血管密度相关q 68
33、patients underwent FLT PET/CT followed by surgeryq Tumor FLT SUVmax correlated with Ki67 LI CD105MVDq Pts with a lower CD105MVD had a longer median survival time than those with a higher CD105MVD q FLT PET/CT is helpful in assessing antiangiogenic therapyYang W et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2012;
34、39 Yang W et al.Eur J Nucl Med Mol Imaging.2012;39 Ki-67CD105-MVDPETCTPET/CTVEGF RGD Imaging in Chest Wall MetastasisVEGF RGD Imaging in Chest Wall MetastasisHE stain Primary TumorMetastasis TumorFDG PETCTFDG PETCT放疗前后动态变化预测疗效放疗前后动态变化预测疗效Lopez et al,JNM in pressFDG PET SUVFDG PET SUVmaxmax是对早期是对早期NS
35、CLC NSCLC SBRTSBRT后局部复发的强预测因子后局部复发的强预测因子Local control based on SUVmaxLocal control based on SUVmaxTakeda et al.,Radiotherapy and Oncology 2011Takeda et al.,Radiotherapy and Oncology 2011，Distributions of SUVmax for Distributions of SUVmax for controlled and recurrent tumorscontrolled and recurrent t
36、umors SUV治疗前治疗前=9.2时时，预测复发，预测复发 和转移的灵敏度和转移的灵敏度、特异度和特异度和 准确率分别为准确率分别为77、82 和和79 SUV治疗后治疗后4.0时时，预测复发预测复发 和转移的灵敏度、特异度和和转移的灵敏度、特异度和 准确率分别为准确率分别为77、100 和和87Yu,et al.AJCO,2008,31Yu,et al.AJCO,2008,31SUVSUV界值预测复发转移界值预测复发转移ROC曲线曲线肺癌个体化放疗策略制定肺癌个体化放疗策略制定年龄性别年龄性别身体状况身体状况治疗选择治疗选择传统因素传统因素(病人因素病人因素)肿瘤位置肿瘤位置肿瘤分期肿瘤
37、分期病理类型病理类型传统因素传统因素(肿瘤因素肿瘤因素)医生水平医生水平医生责任医生责任治疗依从治疗依从传统因素传统因素(治疗因素治疗因素)影像学组学影像学组学信息学组学信息学组学基因和表型基因和表型新型因素新型因素(难以确定难以确定)分子影像引导个体化放疗分子影像引导个体化放疗 q依据解剖影像和功能影像以及病理影像确定的依据解剖影像和功能影像以及病理影像确定的 不均质靶区给与个体化剂量施照不均质靶区给与个体化剂量施照(Dose Painting)Dose Painting)q临床上用于指导剂量雕刻的放疗技术主要包括临床上用于指导剂量雕刻的放疗技术主要包括 肿瘤负荷肿瘤负荷:FDG and choline:FDG and choline 肿瘤增殖肿瘤增殖:FLT:FLT肿瘤乏氧肿瘤乏氧:FETNIM,FMISO:FETNIM,FMISO生物个体化放疗生物个体化放疗
