1、林小燕肺癌化疗的个体化选择林小燕肺癌化疗的个体化选择（优选）林小燕肺癌化疗的个体化选择（优选）林小燕肺癌化疗的个体化选择3晚期晚期NSCLCNSCLC一线化疗的复杂抉择一线化疗的复杂抉择l多西他塞l长春碱类l吉西他滨l紫杉醇l培美曲赛l铂类l单药l联合 2 2药？药？3 3药？药？l腺癌腺癌l鳞癌鳞癌l大细胞癌大细胞癌l其它其它迅速选择正确有效的治疗方案是迅速选择正确有效的治疗方案是NSCLC一线治疗的最大挑战一线治疗的最大挑战l疗效疗效l安全性安全性l耐受性耐受性lQoLl其它其它何种何种药药物？物？何种方案？何种方案？有何有何风险风险与与获获益？益？何种病理何种病理类类型？型？*p0.00
2、0001总生存总生存12 12 月生存月生存绝对改善绝对改善主要分析主要分析CT/BSC vs.BSCCT/BSC vs.BSC(15 trials,2666(15 trials,2666 pts)pts)0.780.78(0.71-0.84)(0.71-0.84)*8%(28%vs.20%)8%(28%vs.20%)WHO/ECOG PSWHO/ECOG PSl PS 0 PS 0l PS 1 PS 1l PS 2 PS 2l PS 3 PS 38%(34%vs.26%)8%(34%vs.26%)8%(26%vs.18%)8%(26%vs.18%)5%(11%vs.6%)5%(11%vs.6
3、%)4%(9%vs.5%)4%(9%vs.5%)Meta-analysisMeta-analysis：化疗：化疗/支持治疗支持治疗 vs.vs.支持治疗支持治疗Burdett Sarah,2007 WCLCBurdett Sarah,2007 WCLC*p80)分期分期(III期期 vsIV期期)R单药组双药组研究结果研究结果-OS(ITT-OS(ITT人群人群)ASCO 2010 Elisabeth Quoix,et al.,Abstract#LBA2研究结果研究结果-PFS(ITT-PFS(ITT人群人群)ASCO 2010 Elisabeth Quoix,et al.,Abstract#
4、LBA2血液学毒性血液学毒性(418(418*可评估病人可评估病人)*3个病人没有接受任何化疗ASCO 2010 Elisabeth Quoix,et al.,Abstract#LBA2Oral presentationSquamous CellJ Clin Oncol 2007;25(33):52335239.入组698例晚期NSCLC患者（年龄70岁）RRM1 mRNA低表达者GP方案显著获益RRM1 与ERCC1mRNA均低表达者GP方案显著获益一线4周期 紫杉醇卡铂,Abstract#LBA2Squamous cellASCO 2010 Chandra,et al.比较二药方案和单药或
5、三药方案治疗晚期NSCLC的荟萃分析血液学毒性(418*可评估病人),JAMA 2004;292:470ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因1）JMDB:Phase III PC vs GC Trial:试验设计力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；High Genotypicn=96)Q 3 weeks x 6 cyclesASCO 2010 Elisabeth Quoix,et al.老年晚期NSCLC患者一线化疗循征医学维持治疗结果的思考arm2:P100mg/m2 Carb (AUC2
6、)for 3/4w非血液学毒性非血液学毒性(418(418 可评估病人可评估病人)ASCO 2010 Elisabeth Quoix,et al.,Abstract#LBA2晚期或转移性晚期或转移性NSCLC一线化疗一线化疗:我们已经获得的共识我们已经获得的共识 第三代新药含顺铂方案第三代新药含顺铂方案依然是晚期依然是晚期NSCLCNSCLC治疗的基石，治疗的基石，较较老药含铂方案老药含铂方案生存生存绝对改善绝对改善 6%两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案 老年合适患者老年合适患者 (70 years)与年轻患者一样可从标准化疗与年轻患者一样可从标准化疗中
7、获益。中获益。非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗 力比泰联合铂类是目前非鳞癌力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLCNSCLC治疗的一线最佳方案治疗的一线最佳方案；NSCLCNSCLC领域中第一个基于病理类型选择方案领域中第一个基于病理类型选择方案维持治疗新进展维持治疗新进展延缓进展延缓进展时间时间确诊确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗维持治疗新模式新模式确诊确诊CR/PR/SD一线治疗一线治疗含铂两药化疗含铂两药化疗(46 周期周期)观察并等待观察并等待PD二线或后续治疗二线或后续治疗PD维持治疗：维持治疗：NSCLCNSCLC新的治疗模式新的治疗模式维持治疗的理想特征维持治疗
8、的理想特征有效有效l 延缓疾病进展延缓疾病进展l 无威胁生命的不良反应无威胁生命的不良反应l 使患者从既往化疗中恢复使患者从既往化疗中恢复l 无影响生活质量的不良反应无影响生活质量的不良反应耐受良好耐受良好积极的治疗积极的治疗/风险比风险比l 不影响生活质量不影响生活质量l 使患者如正常人般生活使患者如正常人般生活不同的不同的“维持化疗维持化疗”方式方式继续一线两药化疗药物直到继续一线两药化疗药物直到4-64-6个周期个周期Socinski MA,et al.J Clin Oncol 2002;20(5):13351343.von Plessen C et al.Br J Cancer 200
9、6;95(8):966-73.Park JO,et al.J Clin Oncol 2007;25(33):52335239.紫杉醇用于维持治疗：紫杉醇用于维持治疗：II II 期期研究设计研究设计紫杉醇紫杉醇 70mg/m2 d1,8,15 q4w观察观察NSCLC患者患者l IIIB 或或IV期期l 一线一线4周期周期 紫杉醇卡铂紫杉醇卡铂 l 能耐受继续化疗能耐受继续化疗主要终点：缓解率PFSBelani CP et al:J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.n390n130(33.3%)CR+PR+SD1:1arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6
10、)d1 for 3/4warm2:P100mg/m2 Carb (AUC2)for 3/4warm3:P150 mg/m2 1st&100mg/m2 2nd&Carb(AUC 2)w for 6/8w紫杉醇用于维持治紫杉醇用于维持治疗：生存率疗：生存率未达统计学显著性差异未达统计学显著性差异Belani CP et al:J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.健择健择/顺铂一线化疗获益患者顺铂一线化疗获益患者以健择单药维持治疗显著延长以健择单药维持治疗显著延长TTPTTP达到达到6.66.6个月个月健择健择组：组：6.6个月个月BSC组：组：5.0个月个月 Broodo
11、wicz T et al,Lung Cancer 2006;52:155-163.二线治疗的化疗药物提前应用二线治疗的化疗药物提前应用Stinchcombe T E,and.Socinski MA.J Thorac Oncol.2009;4(2):243-50.NSCLC维持治疗维持治疗2010年年ASCO吉西他滨联合卡铂治疗后吉西他滨维持治疗吉西他滨联合卡铂治疗后吉西他滨维持治疗 (#7506)IFCT-GFPC 0502研究研究(#7507)Squamous cell,Abstract#7507arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1 for 3/4w患者的状况是维持治疗
12、的基础两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案比较二药方案和单药或三药方案治疗晚期NSCLC的荟萃分析力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；arm2:P100mg/m2 Carb (AUC2)for 3/4w次要终点:ORR,PFS,安全性紫杉醇 70mg/m2 d1,8,15 q4wRRM1 与ERCC1mRNA均低表达者GP方案显著获益力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；IFCT-GFPC 0502研究两药含铂方案的疗效和生存优于三药方案随机接受 GEM、NVB或GEM+NVB治疗RRM1（ribonucleotide reductase subunit
13、M1）：核糖核苷酸还原酶M1JMDB:Phase III PC vs GC Trial:试验设计Perol,et al.E1594:生存结果(所有随机病例）tubulin阳性表达可能是抗微管类药物敏感的预测因子一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗125/392(31.吉西他滨联合卡铂后吉西他滨维持治疗研究吉西他滨联合卡铂后吉西他滨维持治疗研究Oral presentationPhase III study of maintenance gemcitabine(G)and best supportive care(BSC)verse BSC,following standard combina
14、tion thearapy with gemcitabine-carboplatin(G-Cb)for patients with advanced NSCLCChandra,et al.Phase III trial#7506研究设计研究设计ASCO 2010 Chandra,et al.,Abstract#7506PD:结束结束 先前未化疗先前未化疗 IIIB/IV期期NSCLC 随机因素随机因素PS分期分期肿瘤最佳疗效肿瘤最佳疗效吉西他滨吉西他滨1g/m2,D1/8卡铂卡铂AUC=5,D1q3w,4周期周期吉西他滨吉西他滨1g/m2D1/8,q3w+BSCN=128CRPRSD随机随机1
15、:1BSCN=127维持治疗维持治疗首要终点首要终点:OS次要终点次要终点:ORR,PFS,安全性安全性研究结果研究结果-OSASCO 2010 Chandra,et al.,Abstract#7506研究结果研究结果-PFSASCO 2010 Chandra,et al.,Abstract#7506相关不良反应相关不良反应ASCO 2010 Chandra,et al.,Abstract#7506IFCT-GFPC 0502研究研究Oral presentationMaintenance with either gemcitabine or erlotinib versus observat
16、ion with predefined second-line treatment after cisplatin-gemcitabine induction chemotherapy in advanced NSCLC:IFCT-GFPC 0502 phase III studyM.Perol,et al.Phase III trial#7507研究设计研究设计ASCO 2010 M.Perol,et al.,Abstract#7507APDPD观察观察吉西他滨吉西他滨1.25g/m2D1/8,q3wPD培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞培美曲塞厄洛替尼厄洛替尼 150 mg维持治疗维
17、持治疗二线治疗二线治疗BPD:结束结束 IIIB(湿性湿性)/IV期期NSCLC 年龄年龄:18-70岁岁 ECOG PS 0-1 无症状脑转移患者也可入组无症状脑转移患者也可入组 分层因素：分层因素：性别性别/年龄年龄/吸烟状态吸烟状态/中心中心/对对诱导化疗的反应和稳定型诱导化疗的反应和稳定型吉西他滨吉西他滨/顺顺铂铂4个周期化个周期化疗疗未进展未进展随机随机N=464CN=154N=155N=155首要终点首要终点:PFS次要终点次要终点:OS,毒性毒性,症状控制症状控制,EGFR statue肿瘤组织肿瘤组织EGFR-IHCEGFR-突变突变8%(34%vs.毒副作用小的药物的不断出现
18、使维持成为可能第三代新药含顺铂方案依然是晚期NSCLC治疗的基石，较老药含铂方案生存绝对改善 6%Delbaldo C.NSCLC维持治疗2010年ASCO比较二药方案和单药或三药方案治疗晚期NSCLC的荟萃分析IFCT-GFPC 0502研究毒副作用小的药物的不断出现使维持成为可能非血液学毒性(418 可评估病人)Scagliotti et al.血液学毒性(418*可评估病人)RRM1 mRNA低表达者GP方案显著获益Oral presentation力比泰的血液学毒性更低未曾治疗的老年晚期NSCLC患者ERCC1特征：药物遗传学(15 trials,2666 pts)Q 3 weeks
19、x 6 cycles研究结果-PFS(ITT人群)IFCT-GFPC 0502研究Meta-analysis：新药含铂方案一线治疗NSCLC比较Grossi,Francesco 2007WCLC继续一线两药化疗药物直到4-6个周期健择健择、厄洛替尼维持治疗显著延长、厄洛替尼维持治疗显著延长PFSPFSASCO 2010 M.Perol,et al.,Abstract#7507 与对照组相比，健择与对照组相比，健择和厄和厄洛替尼维持治疗均可显著洛替尼维持治疗均可显著延长延长PFS，但健择，但健择维持治维持治疗的数据更优疗的数据更优循征医学维持治疗结果的思考l毒副作用小的药物的不断出现使维持成为可
20、能l换药维持的获益药物均为二线治疗有效药物l延长TTP意味着延缓症状的出现l延长生存意味着此种治疗模式的合理性l患者的状况是维持治疗的基础NSCLCNSCLC二线治疗二线治疗多西他赛（多西他赛（多西紫杉醇多西紫杉醇）力比泰力比泰（培美曲塞培美曲塞 ）EGFR-TKI力比泰力比泰vs.vs.多西他赛二线治疗多西他赛二线治疗NSCLC(JMEI)NSCLC(JMEI)研研究设计：究设计：力比泰力比泰对照多西他赛的随机对照多西他赛的随机IIIIII期研究期研究 既往接受过化疗的局部晚期或转移性既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLCNSCLC患者患者 分层因素分层因素 ECOG PS 0/1 vs
21、.2ECOG PS 0/1 vs.2 IIIIII期期 vs.IVvs.IV期期 既往化疗最佳疗效既往化疗最佳疗效 自最后化疗的时间自最后化疗的时间 既往铂类方案既往铂类方案 既往紫杉类方案既往紫杉类方案 高半胱氨酸水平高半胱氨酸水平 研究中心研究中心Hanna et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.力比泰力比泰组的组的OSOS与多西他赛组相近与多西他赛组相近Hanna et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.与多西他赛相比，力比泰与多西他赛相比，力比泰治疗非鳞癌患者的疗效更好治疗非鳞癌患者的疗效更好NSCLC组织学分组组织
22、学分组Pem vs.DocPemDoc非鳞癌非鳞癌*N=205N=194mOS(月月)9.38.0校对的校对的HR(95%CI)P值值0.78(0.61,1.00)0.048鳞癌鳞癌N=78N=94mOS(月月)6.27.4校对的校对的HR(95%CI)P值值1.56(1.08,2.26)0.018WCLC 2007 Peterson P et al.,Abstract#P2-328与多西他赛相比，力比泰与多西他赛相比，力比泰安全性更好安全性更好力比泰力比泰的血液学毒性更低的血液学毒性更低Hanna et al.J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.生物标志物的疗效预测
23、生物标志物的疗效预测ERCC1ERCC1（Excision Repair Cross Complement Excision Repair Cross Complement Group 1Group 1，核苷酸切除修复交叉互补基因，核苷酸切除修复交叉互补基因1 1）l是第一个被发现的人类DNA 损伤修复基因，位于19号染色体长臂，其编码产物是高度保守的单链DNA核酸内切酶，参与DNA链的切割和损伤识别。l临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。ERCC1 基因高表达与顺铂化疗
24、的疗效呈负相关。对照组对照组泰索帝泰索帝/卡铂卡铂试验组试验组ERCC1水平水平基因型基因型B1泰索帝泰索帝/顺铂顺铂（低（低ERCC1 mRNA表达）表达）研究设计研究设计1:2基因型基因型B2泰索帝泰索帝/吉西他滨吉西他滨高高ERCC1 mRNA表达表达Rosell et al.ASCO 2005.Abstract 7002随机分组随机分组ERCC1 Profiling:Response Accordingto Treatment Arm Cobo et al.J Clin Oncol 2007;25:2747-54.Control(n=141)Genotypic(n=225)Low Ge
25、notypic(n=129)High Genotypicn=96)Response-%l Complete responsel Partial responsel Stable diseasel Progressive diseasel Could not be determined4.333.340.417.74.33.144.42818.26.32.348.128.715.55.44.239.627.121.97.3Overall response rate-%39.3*+51.2*53.2+47.2*Control vs Genotypic(p=0.02)+Control vs Low
26、Genotypic(p=0.03)不同的“维持化疗”方式比较二药方案和单药或三药方案治疗晚期NSCLC的荟萃分析Secondary endpoints:RR,Response duration,PFS,TTP,TTF,Tox研究结果-PFS(ITT人群)IFCT-GFPC 0502研究ELVIS（Italian，1999）ECOG PS 0-1Q 3 weeks x 6 cyclesPhase III study of maintenance gemcitabine(G)and best supportive care(BSC)verse BSC,following standard comb
27、ination thearapy with gemcitabine-carboplatin(G-Cb)for patients with advanced NSCLC,Abstract#7506Pemetrexed vs.一线两药化疗药物中某一化疗药物维持治疗力比泰（培美曲塞 ）Meta-analysis：新药含铂方案一线治疗NSCLC比较Grossi,Francesco 2007WCLCSquamous cell无影响生活质量的不良反应1g/m2D1/8,q3w中位生存期明显延长(未获得 vs 6.Belani CP et al:J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.
28、arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1 for 3/4w,Abstract#LBA2+Control vs Low Genotypic(p=0.Rosell,et al.Clinical Cancer Research,2004,2(10),13181325 tubulin阳性表达可能是抗微管类药物敏感的预测因子非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗老年合适患者 (70 years)与年轻患者一样可从标准化疗中获益。第三代新药含顺铂方案依然是晚期NSCLC治疗的基石，较老药含铂方案生存绝对改善 6%,JAMA 2004;292:470(15 trials,266
29、6 pts)与对照组相比，健择和厄洛替尼维持治疗均可显著延长PFS，但健择维持治疗的数据更优arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1 for 3/4wASCO 2005.Partial responseBelani CP et al:J Clin Oncol 2003:21:2933-2939.血液学毒性(418*可评估病人)ASCO 2010 Chandra,et al.第三代新药含顺铂方案依然是晚期NSCLC治疗的基石，较老药含铂方案生存绝对改善 6%迄今最大的一项针对老年晚期NSCLC的多中心III期临床研究IFCT-GFPC 0502研究J Clin Oncol 20
30、04;22:1589-1597.毒副作用小的药物的不断出现使维持成为可能MILES（Italian，2000）ASCO 2010 Elisabeth Quoix,et al.力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；Adenocarcinoma tubulin阳性表达可能是抗微管类药物敏感的预测因子ASCO 2010 Elisabeth Quoix,et al.研究结果-PFS(ITT人群)von Plessen C et al,Arm A(3 cycles)J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.Park et al,Arm B(2+2 cycles)Ad
31、enocarcinomaJMDB:Phase III PC vs GC Trial:试验设计111/435(25.多篇文献报道RRM1高表达者健择化疗不敏感校对的HR(95%CI)Cobo et al.力比泰的血液学毒性更低非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗临床研究已证实ERCC1参与铂类化疗耐药发生，其表达水平与多种癌症铂类化疗疗效和生存期呈负相关，即表达水平低的患者对铂类药物敏感，反之表达水平高的患者表现耐药。J Clin Oncol 2004;22:1589-1597.ERCC1（Excision Repair Cross Complement Group 1，核苷酸切除
32、修复交叉互补基因1）ASCO 2010 Chandra,et al.JMDB:Phase III PC vs GC Trial:试验设计arm1:P100mg/m2/w+Carb(AUC6)d1 for 3/4w目前还不足以推荐检测tubulin作为NSCLC的治疗依据J Clin Oncol 2007;25(33):52335239.非选择患者中，应推荐患者接受第三代化疗药物单药治疗多篇文献报道RRM1高表达者健择化疗不敏感125/392(31.ASCO 2010 Elisabeth Quoix,et al.RRM1 mRNA低表达者GP方案显著获益（优选）林小燕肺癌化疗的个体化选择5%(1
33、1%vs.tubulin阳性表达可能是抗微管类药物敏感的预测因子次要终点:ORR,PFS,安全性次要终点:PFS,RR,安全性Oral presentation*Control vs Genotypic(p=0.力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；All PatientsRRM1 与ERCC1mRNA均低表达者GP方案显著获益Cobo et al.Park JO,et al.力比泰联合铂类是目前非鳞癌NSCLC治疗的一线最佳方案；Park et al,Arm B(2+2 cycles)但没有确切的疗效(生存)优势老年晚期NSCLC患者一线化疗Squamous Cell生物标志物的预后和疗效预测生物标志物的预后和疗效预测
