1、肺癌的免疫靶向治疗治疗策略探讨下一步怎么办？手术？化疗？PS=3放疗？放疗后病变进展分子靶向治疗？颈部淋巴结转移灶EGFR,ALK,KRAS均为野生型免疫靶向治疗？手术？什么是免疫靶向治疗？免疫靶向疗法,即免疫检查点疗法,是通过影响T细胞调控通路中的关键分子来增强抗肿瘤免疫反应,进而达到抗肿瘤的目的。是继手术、放疗、化疗、分子靶向治疗后的第五种抗肿瘤疗法。肿瘤免疫靶向治疗的靶点詹姆斯阿利森(法国)CTLA-41987年发现本庶佑教授 (日本)PD-11992年发现邓列明教授 (中国)PD-L11999年发现免疫细胞杀伤肿瘤细胞的机制 T细胞与抗原提呈细胞(APCs)受体与配体相互作用,调控T细
2、胞对抗原的反应。抗CTLA-4单抗 疗效有待进一步观察与研究抗PD-1DrugAbst、NoAbstract TitleNivolumabLBA109Phase III,Randomized Trial(CheckMate 057)of Nivolumab(NIVO)Versus Docetaxel(DOC)in Advanced Non-Squamous(non-SQ)Cell Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)8009A Phase III Study(CheckMate 017)of Nivolumab(Anti-Programmed Death-1)vs
3、 Docetaxel in Previously Treated Advanced or Metastatic Squamous(SQ)Cell Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC)8027Phase II studies of nivolumab(anti-PD-1,BMS-936558,ONO-4538)in patients with advanced squamous(sq)or nonsquamous(non-sq)non-small cell lung cancer(NSCLC)Pembrolizumab8011Phase I Study of Pem
4、brolizumab Plus Ipilimumab as Second-Line Therapy for Advanced Non-Small Cell Lung Cancer:KEYNOTE-021 Cohort D8031Pembrolizumab(pembro;MK-3475)plus platinum doublet chemotherapy(PDC)as front-line therapy for advanced non-small cell lung cancer(NSCLC):KEYNOTE-021 Cohorts A and CTPS8103KEYNOTE-024:Pha
5、se III trial of pembrolizumab(MK-3475)vs platinum-based chemotherapy as first-line therapy for patients with metastatic non-small cell lung cancer(NSCLC)that expresses programmed cell death ligand 1(PD-L1)、抗PD-L1抗 PD-1/PD-L1作用机制Anti-PD-L1Anti-PD-L1Anti-PD1PD-1PD-1B7、1XPD-L1PD-L2Tumour cellPD-L1XB7、1
6、MacrophagePD-1PD-1B7、1XPD-L1PD-L2Tumour cellPD-L1XB7、1Macrophage阻断了PD-L2/PD-1 作用,影响免疫稳态,估计增加自身免疫反应风险抗PD-L1 能够阻断肿瘤细胞与PD-1及B7、1之间的共抑制信号,幸免T细胞活性的下降1、Chen,et al、2012;2、Paterson,et al、20113、Yang,et al、2011;4、Brahmer,et al、2012保留 PD-L2/PD-1 作用,减少对免疫稳态的影响,能够防止自身免疫反应的发生,特别是在肺抗PD-1阻断肿瘤细胞核PD-1之间的共抑制信好,保留肿瘤细胞核
7、B7、1之间的作用PD-1单抗Nivolumab对比多西他赛在先前接受过治疗的晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌中的III期临床研究(CheckMate 017)ASCO 2015、Abstract 8009、研究设计首要终点:OS(预设一次中期分析,中期分析OS边界为 p0、03)次要终点:ORR、PFS、安全性、QoL、PD-L1表达与疗效的关系IIIb/IV期 鳞状NSCLC既往接受过1次含铂双药化疗ECOG PS 0-1对治疗前的肿瘤标本（档案标本或新鲜标本）进行PD-L1分析N=272NivolumabNivolumab3mg/kg IVgtt Q2W3mg/kg IVgtt Q2WN=1
8、35N=135多西他赛75mg/m75mg/m2 2 IVgtt Q3W IVgtt Q3WN=137N=137PD或不可耐受的毒性主要终点次要终点NivolumabN=135多西他赛N=137ORR,%(95%CI)20(14,28)9(5,15)P值0、0083最佳缓解,%CR PR SD PD 无法判断11929411009343522中位DOR,月(范围)NR(2、9,21+)8、4(1、4+、15+)中位TTR,月(范围)2、2(1、6,12)2、1(1、8,9、5)次要终点缓解特征症状缓解治疗相关的选择性不良事件Nivolumabn=131多西他赛n=129任何级别3-4级任何级别
9、3-4级内分泌系统,%甲减44000000胃肠道系统,%腹痛 肠炎88110120200220肝脏,%ALT升高 AST升高222000211111肺脏,%肺炎 肺浸润 间质性肺病5510110010010000肾脏,%血肌酐上升 间质性肾炎331101220000皮肤,%9092过敏/输液反应,%过敏 输液相关反应101000221111CheckMate 017 研究结论晚期鳞状NSCLC二线治疗:Nivolumab组在所有疗效终点中均优于多西他赛组ORR:20%vs 9%(p=0、0083)1-yr PFS:21%vs 6、4%;mPFS:3、5 vs 2、8 个月(HR 0、62,p=
10、0、0004)Nivolumab的安全性较多西他赛更具优势,这一点与既往研究相一致Nivolumab于2015年3月4日获得FDA批准,用于治疗后进展或接受过含铂化疗的转移性鳞状NSCLCPD-1单抗Nivolumab对比多西他赛治疗晚期非鳞型NSCLC的期随机研究 (CheckMate 057)2015 ASCO,abstract LBA109CheckMate 057研究设计(NCT01673867)入组标准：B/期 non-SQ NSCLC 治疗前的（存档的或近期的）肿瘤标本来检测PD-L1 ECOG PS 0-1 既往1种含铂化疗失败 允许既往维持治疗a 允许既往TKI治疗（ALK重排
11、或EGFR突变）N=582Nivolumab 3mg/kg iv q2w直到疾病进展 或不可耐受的毒性N=292多西他赛 75mg/m2 q3w直到疾病进展 或不可耐受的毒性N=290随机分组 1：1主要终点：-OS次要终点：-ORR b-PFS b-安全性-根据PD-L1表达的疗效-生活质量（LCSS）患者依照既往维持治疗与治疗线数分层(二线 vs 三线)PD-L1表达利用Dako/BMS自动化IHC分析14,15a 维持治疗包括培美曲塞,贝伐单抗,或厄洛替尼;b 由研究者评估的RECISTv1、1标准主要终点 OSORRNivolumab(n=292)多西他赛(n=290)ORR(95%C
12、I)19%(15,24)12%(9,17)Odds Ratio(95%CI)P value a1、72(1、1,2、6)0、0246最佳总体缓解,%CR PR SD PD 无法确定118254411112422916中位缓解持续时间 b,月(范围)2、1(1、2,8、6)2、6(1、4,6、3)中位缓解持续时间,月(范围)17、2(1、8,22、6+)5、6(1、2,15、2+)持续缓解 c,%521471例(24%)接受Nivolumab治疗的患者在RECIST标准进展后接着治疗16例患者在治疗观察中无规定性的获益(不包括最佳总体缓解)a two-sided stratified Cochr
13、an Mantel Haenszel test;b 包括所有有效者(Nivolumab,n=56,多西他赛,n=36);持续缓解在末次肿瘤评估后与审查期之前。+代表审查过的值。PFS没有疗效的患者,恶化特别快有效的患者,起效慢,持续时间长安全性分析Nivolumab(n=287)多西他赛(n=268)中位给药次数6(1,52)4(1,23)相对剂量强度,90%8366接着接受治疗的患者,%150接受后续系统治疗的患者,%4250任何级别3-4级任何级别3-4级治疗相关的AE,%69108854治疗相关的SAE,%752018导致治疗中断的治疗相关的AE,%54157导致死亡,%01CheckM
14、ate 057 研究结论Nivolumab是第一个证实在晚期non-SQ NSCLC患者比较多西他赛延长了总生存的PD-1抑制剂 -死亡风险降低27%(HR=0、73,P=0、0015)Nivolumab比较多西他赛显著改善ORR(19%vs、12%,p=0、0246)Nivolumab的安全性与既往的研究报道相似Checkmate 012 I期临床试验结果PD-L1单抗MPDL3280A对比多西他赛二/三线治疗NSCLC的疗效性安全性与预测性生物标志物结果的期临床研究(POPLAR)2015 ASCO,abstract 8010PD-L1抑制剂MPDL3280A药物POPLAR研究设计转移性
15、或局部晚期NSCLC(2L/3L)既往一种含铂化疗方案进展N=287分层因素 PD-L1 IC表达(0 vs 1 vs 2 vs 3)病理类型(鳞癌 vs 非鳞癌)既往化疗线数(1 vs 2)R1:1MPDL3280A1200mg iv q3w直到临床获益终止多西他赛75mg/m2 iv q3w直到疾病进展主要研究终点:在PD-L1选择人群与ITT人群的估计OS次要研究终点:在PD-L1选择人群与ITT人群的PFS,ORR与DOR 评估安全性中期分析基于153例患者至少随访10个月POPLAR:All Patient EfficacyITT interim OS(N=287)POPLAR:PD
16、-L1 Expression SubgroupsTC1/2/3 or IC1/2/3 interim OS(n=195)Presented By Alexander Spira at 2015 ASCO Annual MeetingPD-L1单抗MEDI4736治疗晚期NSCLC的安全性与疗效性2015 ASCO abstract 8032研究设计筛选12个月的治疗周期MEDI4736 ivQ2w(0、1,0、3,1,3,10mg/kg)Q3w(15mg/kg)随访Day-28-1+1疾病进展疾病进展后,在随访期间的患者允许重新接受MEDI4736治疗主要终点:安全性与耐受性 抗肿瘤活性探究终
17、点:收集组织与血浆标本 肿瘤的PD-L1表达状态(PD-L1检测方法:IHCSP263诊断检测)25例患者在治疗前后CD8+TIL的配对分析(CD28检测方法:IHCSP57检测)关键入组标准:组织学/细胞学证实NSCLC ECOG PS 0-1 允许既往接受过抗CTLA-4治疗关键排除标准:自身免疫疾病 既往发生严重的免疫相关性不良事件 既往接受过抗PD-1与抗PD-L1治疗研究结果48%患者出现药物相关AEs,其中最常见的为:-乏力(14%),食欲下降(9%),恶心(8%)6%患者出现3级药物相关AEs2%患者因药物相关Aes中止试验1%(2例)患者出现1-2级肺炎研究结果肿瘤自基线的最佳
18、缓解情况依照PD-L1表达状态所有患者PD-L1+PD-L1-ORR,n/N16%,32/20027%,23/845%,5/92DCR,n/N42%,84/20048%,40/8438%,35/9225%临界值定性分析研究结论MEDI4736治疗晚期NSCLC具有可控的安全性 -药物相关不良事件50%,3-4级不良事件8%,导致治疗中断的不良事件5%-未发生任何级别的药物相关性肠炎,未发生3-4级药物相关性肺炎,未发生 药物导致的死亡事件MEDI4736治疗晚期NSCLC具有显著的疗效性 -DCR为42%,ORR为16%MEDI4736治疗与外周Th1相关细胞因子与CD8+增高相关Pembro
19、lizumab(Anti PD-1)联合lpilimumab(Anti CTLA-4)用于晚期NSCLC二线治疗的I期研究:KEYNOTE-021队列DASCO 2015、Abs、8011、研究背景 互补的作用机制 CTLA-4作用于肿瘤免疫反应的激活时期,增加抗原提呈 PD-1作用于肿瘤免疫反应的起效时期 临床前研究在多个肿瘤模型中发现了两者协同的抗肿瘤活性 临床研究发现,Nivolumab联合lpilimumab在晚期黑色素瘤与非小细胞肺癌中疗效显著,且安全性可控(NEJM)ASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、Anti PD-1+Anti CTLA4联
20、合治疗的原理KEYNOTE-021队列DASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、入组标准:-18-75岁-组织学验证的晚期或转移性NSCLC-既往1个治疗方案,包括1个含铂化疗-ECOG PS 0或1-1个可测量病灶-任何PD-L1状态-任何EGFR及ALK状态-既往未接受抗PD-1、抗PD-L1或抗CTLA-4治疗-无自身免疫性疾病-无需要类固醇治疗的间质性肺病3+3剂量爬坡设计:-假如6例患者中,1例出现DLT,则招募12患者推荐下一时期剂量-假如3例患者或6例患者中,2例出现DLT,则终止探究研究终点:-首要终点:前3周的DLT发生率-次要终点:总体安全
21、性与耐受性ORRPembrolizumab与lpilimumab的剂量初始协议规定剂量水平 0:Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 1mg/kg Q3W剂量水平 1:Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 3mg/kg Q3W剂量水平-1:Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 0、3mg/kg Q3W剂量水平-2:Pembro 2mg/kg Q3W+lpi 1mg/kg Q3W最新数据显示,Nivo 1mg/kg+Ipi 3mg/kg Q3W 用于晚期NSCLC24(49%)例患者出现治疗相关的3级毒性,3例治疗相关死亡因此修改研究协议,之后的患者采纳剂量水平-2进行治
22、疗ASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、剂量及DLT总结 修改方案前 3例患者采纳 Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 1mg/kg Q3W,无DLT 3例患者采纳 Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 3mg/kg Q3W,无DLT 修改方案后 12例患者采纳 Pembro 2mg/kg Q3W+lpi 1mg/kg Q3W,无DLTASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、治疗暴露Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 1或3mg/kgN=6Pembro 2mg/kg Q3W+lpi 1mg/kgN
23、=12总共N=18中位治疗时间,周(范围)29(6-54)17(3-36)20(3-54)中位给药次数(范围)10(3-18)6(2-12)5(2-18)中断治疗,n(%)不良事件 疾病进展3(50)0(0)3(50)5(42)1(8)4(33)8(44)1(6)7(39)仍在治疗,n(%)3(50)7(58)10(56)中位随访时间,周(范围)48(43-54)23(9-36)31(9-54)ASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、3例患者发生的治疗相关不良事件无治疗相关4级不良事件或死亡发生3例3级不良事件:肾上腺功能不全、药物性皮疹、斑状丘疹2例患者由于
24、治疗相关的不良事件,终止治疗分别在Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 3mg/kg 与 Pembro 2mg/kg Q3W+lpi 1mg/kg组不良事件,n(%)Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 3mg/kgN=3Pembro 10mg/kg Q3W+lpi 1mg/kgN=3Pembro 2mg/kg Q3W+lpi 1mg/kgN=12总共N=18任何3(100)3(100)9(75)15(83)疲劳1(33)2(67)4(33)7(39)食欲减退2(67)0(0)2(17)4(22)肌肉疼痛1(33)0(0)2(17)3(17)瘙痒0(0)1(33)2(17)3(
25、17)皮疹1(33)0(0)2(17)3(17)ASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、特别关注的不良事件(任何发生频率)不良事件,n(%)总共N=18任何6(33)肾上腺功能不全(3级)1(6)自身免疫性甲状腺炎(2级)1(6)甲状腺功能减退(1级)1(6)甲状腺机能亢进(2级)1(6)斑状丘疹(3级)1(6)肌无力(2级)1(6)心肌炎(2级)1(6)肺炎(1级)1(6)甲状腺炎(2级)1(6)眼葡萄膜炎(2级)1(6)ASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、ORR(RECIST v1、1,研究者评估)Pembro 10m
26、g/kg Q3W+lpi 1或3mg/kgN=6Pembro 2mg/kg Q3W+lpi 1mg/kgN=12总共N=18ORR,n(%)95%CI3(50)12-884(33)10-657(39%)17-64DCR,n(%)95%CI6(100)54-1009(75)43-9415(83)59-96最佳缓解率,n(%)CR PR SD 6周 PD1(17)2(33)3(50)0(0)0(0)4(33)5(42)3(25)1(6)6(33)8(44)3(17)ASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、肿瘤变化ASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs
27、、8011 8011、治疗暴露与缓解时间ASCO 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、研究结论Pembrolizumab 2mg/kg Q3W+Pembrolizumab 1mg/kg,关于既往接受过治疗的晚期NSCLC,安全性可控无DLT17%治疗相关的3-4级不良事件无治疗相关性死亡2例患者由于治疗相关的不良事件,终止治疗初步证据显示,联合治疗在非选择人群中具有强效持久的抗肿瘤效果 1例患者CR,ORR 39%至数据截止时,所有肿瘤缓解患者仍持续有效低剂量Pembrolizumab并未发现影响疗效联合治疗将进一步用于目前正在招募的下一个治疗队列的32例患者ASC
28、O 2015ASCO 2015、Abs Abs、8011 8011、PD-L1抗体MEDI4736联合CTLA-4抗体tremelimumab治疗晚期NSCLC的Ib期临床研究Antonia SJ,et、al、2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014研究设计正在进行中的Ib期剂量递增与剂量扩增研究(NCT02000947)非随机、多中心、开放研究MEDI4736(3,10,15,或20mg/kg q4W;10mg/kg q2W)与tremelimumab(1,3,或10mg/kg q4W 共6个剂量,之后q12W共12个剂量)一共治疗12个月随访期间发生
29、PD进展允许再次治疗研究终点:主要研究终点:最大耐受剂量(MTD),安全性与耐受性;次要研究终点:抗肿瘤活性,药代动力学(PK)与免疫原性探究性研究终点:探究与临床疗效相关的biomarkers主要入排标准:主要入组标准主要排除标准PS 0-1分目前或先前存在自身免疫性疾病足够的脏器功能储备曾经发生或目前存在的免疫相关不良事件未接受过任何免疫治疗(排除疫苗);治疗线数不限合并其他抗肿瘤治疗;入组前14天内进行进行过免疫抑制治疗Antonia SJ,et、al、2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014试验结果-人口统计学 Antonia SJ,et、al、
30、2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014 截止到2015年4月15日,共入组102例受试者,接受MEDI4736联合tremelimumab治疗总体安全性数据T1组AE发生率最低,之后随剂量递增而增加(表3);102例受试者中,20例患者(20%)因治疗相关AE而中断治疗(表4)中断治疗的原因:结肠炎(7%),肺炎(5%),腹泻(3%),AST增加(2%),ALT增加(1%),关节痛(1%),胰腺炎(1%)与败血症(1%);2例患者发生治疗相关死亡:1例死于药物治疗相关重症肌无力的合并症(M10,q4W,T1),1例发生神经肌肉疾病(M20 q4W T3
31、);在M20/T1剂量组,1例患者因为败血症中断治疗,未出现治疗相关死亡试验结果-安全性数据小结1/2治疗相关AE所有剂量组中最常见的治疗相关AE(任何级别):腹泻(27%),疲乏(23%),瘙痒(15%),淀粉酶升高(15%),皮疹(13%)与结肠炎(12%)(表5)2例受试者发生3/4度治疗相关AE:结肠炎(9%),腹泻(8%),脂肪酶升高(6%),AST升高(4%),肺炎(4%),ALT升高(3%),谷氨酰转移酶增加(3%),淀粉酶升高(2%),贫血(2%)。所有的T1组腹泻、结肠炎与AST/ALT增加的发生率最低,且T1联合组未发生肺炎。试验结果-安全性数据小结2/22/2Antoni
32、a SJ,et、al、2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014临床疗效所有的q4w剂量组(除了最低剂量组)均观察到持续性的临床疗效;PD-L1+与PD-L1-组均观察到疗效:所有剂量组:ORR 27%(95%CI 17%-40%);PD-L1+患者ORR 33%(95%CI 13%-59%)vs PD-L1-患者ORR 27%(95%CI 13%-46%)目前M20/T1剂量组缓解率最高;目前在T1以上的剂量组,观察不到tremelimumab剂量、给药频率等与药效的明确关系Antonia SJ,et、al、2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014试验结果-疗效数据小结 1/2Antonia SJ,et、al、2015 ASCO,Poster Discussion Session,3014试验结果-疗效数据小结 2/22/2感谢您的聆听！
