1、肺癌靶向维持治疗病例分享一般情况既往诊疗诊治经过n入院前于外院按“胸膜炎”对症治疗(具体不详),疼痛逐渐加剧n后于2014-6-3至四川大学华西医院行胸部CT示:右肺中叶肿块,周围性肺癌估计性大,右侧第6肋骨骨折破坏,腰1椎体骨质破坏,骨转移估计性大n开具氨酚羟考酮片口服并至我院进一步诊治病例资料一般情况既往诊疗诊治经过病例资料第一时期止痛、明确诊断止痛:盐酸羟考酮缓释片 10mg po Q12h唑来膦酸 4mg ivgtt 抑制骨质破坏 腹部彩超:肝脏、双肾上腺等未见癌转移头颅MRI:未见颅内转移经皮肺穿刺活检:中-低分化腺癌四川省肿瘤医院全身骨扫描:胸廓、脊柱、骨盆、右肩部可见放射性异常浓
2、聚区诊断:右肺中叶腺癌伴全身多处骨转移 一般情况既往诊疗诊治经过病例资料第二时期同步放化疗2014-06-26起TP方案化疗共计5周期2014-06-30起右第6肋骨转移部位放疗 DT:30Gy/3Gy/10f2014-08-18起右肺中叶肿瘤三维适形放疗 DT:66Gy/2Gy/33f 一般情况既往诊疗诊治经过病例资料第三时期靶向治疗维持EGFR基因检测:19-Del突变2014-10-13起口服 特罗凯 150mg qd 基线影像学表现病例资料2016、06、26放化疗后、服用特罗凯前影像病例资料2016、10、08特罗凯治疗期间影像随访病例资料 2014-11-12 2015-01-12
3、 2015-04-08 2015-06-08 2015-08-07 2015-10-09 2015-12-03 2016-02-03思 考 TKI一线？TKI二线？TKI维持？如何让晚期EGFR+非小细胞肺癌患者获益最大化?EGFR敏感突变患者的一线 or 二线治疗？应尽估计先检测EGFR与ALK基因确定组织学类型前优先考虑能否检测基因EGFR/ALK阴性应考虑ROS1检测八项随机研究奠定了TKITKI在EGFREGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology
4、2010,Maemondo NEJM 2010Zhou et al ESMO 2010,Rossell et al Lancet Oncology 2012,Yang JC et al ASCO 2012研究 RR 中位PFS IPASS 71、2%vs 47、3%9、8 vs 6、4 月 First-SIGNAL 84、6%vs 37、5%8、4 vs 6、7 月 WJTOG 3405 62、1%vs 32、2%9、6 vs 6、6月 NEJGSG002 73、7%vs 30、7%10、8 vs 5、4 月 OPTIMAL 83%vs 36%13、1 vs 4、6 月 EURTAC 58%v
5、s 15%9、7 vs 5、2 月 LUX-LUNG 3 61%vs 22%11、1 vs 6、9 月 LUX-LUNG 6 67%vs 23%11、0 vs5、6 月关于EGFR突变阳性患者,TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗关于EGFR基因突变阳性患者TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月OSOS困境Mok et al NEJM 2009,Lee et al WCLC 2009,Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010 Zhou et al ESMO 2010 Yang JC et
6、 al ASCO 2012研究 药物 对比组ORR PFSOSIPASS M+吉非替尼 卡铂紫杉醇71%:47%9、5:6、3月(HR 0、48)21、6:21、9月(HR 1、0)NEJ002 吉非替尼 卡铂紫杉醇74%:31%10、8:5、4月(HR 0、30)27、7:26、6月(HR 0、89)WJTOG3405 吉非替尼 顺铂多西他赛62%:32%9、6:6、6月(HR 0、52)35、5:38、8月(HR 1、18)EURTAC 厄洛替尼 卡铂/顺铂吉西他滨/多西他赛58%:15%9、7:5、2月(HR 0、37)19、3:19、5月(HR 1、04)OPTIMAL 厄洛替尼 卡铂
7、吉西他滨83%:36%13、7:4、6月(HR 0、16)22、7:28、9月(HR 1、04)LUX-LUNG3阿法替尼顺铂 培美曲塞61%:22%13、6:6、9月(HR 0、47)NA这些随机III期临床研究都在重复同一个故事:不管一代依然二代TKI,不管中国依然外国1、一线应用TKI的PFS优于化疗2、不管一线依然二线应用TKI,OS没有显著差异一项回顾性研究显示一线TKI治疗估计会降低后续化疗的敏感型化疗对后线TKITKI的影响v 化疗前有34、5%(91/264)的血液样本检测到有EGFR突变,但化疗后仅检测到23、1%(61/264)的患者血浆样本有突变。EGFR突变率的降低有统
8、计学显著性(P0、001)v 新辅助化疗后肿瘤组织的EGFR突变率也有相似的下降34、9%(22/63)对19、0%(12/63),P=0、013一线TKITKI,是否让患者错过了化疗的机会？临床研究一线接受TKI一线接受化疗一线接受TKI的比例后续双药化疗的比例一线接受化疗的比例后续TKI的比例WJTOG 3405100%61%100%91%NEJ002100%64、9%100%98、2%OPTIMAL100%52%100%64%Mitsudomi T,et al、2012 ASCO Abstract#7521;Inoue A,et al、2011 ASCO Abstract#7519、Zh
9、ou C、et al、2012 ASCO Abstract#7520、一线TKI进展后二线接受化疗的比例好像更低支持突变患者一线使用EGFR-TKIEGFR-TKI的数据:耐受性良好1、Tony Mok,et al、NEJM 2009、2、Zhou C,et al、Ann Oncol、2013 Jun;24(6):1615-22、FACT-LTOILCS80706050403020100出现改善的患者%IPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALIPASSOPTIMALEGFR 化疗 TKIEGFR化疗 TKIEGFR
10、化疗 TKI支持突变患者一线使用EGFR-TKIEGFR-TKI的数据:显著提高患者生活质量癌症治疗功能评估肺癌亚量表试验结局指数早期应用TKITKI能够降低突变患者脑转移发生率Clin Cancer Res、2012 August 15;18(16):44064414、doi:10、1158/1078-0432、CCR-12-0357、The 6-,12-,and 24-month cumulative risk of CNS progression was 1%,6%,and 21%in the EGFR-TKI group pared with corresponding rates o
11、f 7%,19%,and 32%in the chemotherapy group(P=0、026)EGFREGFR敏感突变患者的一线治疗PFS 获益,ORR提高快速显著缓解症状生活质量显著提高PS评分不受限制服用方便化疗化疗是一线治疗标准方案重视组织学类型的优选方案维持治疗可将化疗疗效最大化TKI一线TKI进展后二线化疗依从性肿瘤异质性标本量检测方法的普及与标准化PS评分影响不良反应利弊口服方便给药不需要预处理与后续处理更好的良好耐受性生活质量的明显改善TKI与化疗相比其他方面的获益首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,et al、Lung Cancer 2011EGFR EGF
12、R 基因敏感突变的NSCLCNSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFR TKI一线 EGFR TKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展NCCN 2016NCCN 2016推荐:关于EGFREGFR敏感患者,不管何种突变的发现时机,都应选择TKITKI作为首选关于明确的EGFR基因突变阳性患者,TKI是唯一首选的基石治疗 晚期NSCLC的全身治疗:晚期NSCLC应在诊断的同时常规进行EGFR基因突变与ALK基因检测,依照EGFR与ALK基因状况制定相应的治疗策略。EGFR基因突变同时不存在
13、耐药基因的晚期NSCLC患者推荐EGFR-TKI一线治疗,ALK融合基因阳性患者推荐克唑替尼一线治疗。化疗期间检测出EGFREGFR突变应如何治疗？接着化疗CRPR完成4-64-6个周期TKI维持治疗？1:1未化疗的晚期NSCLCn=1,949未进展n=889(46%)4周期一线含铂两药化疗*安慰剂PD厄洛替尼150mg/dPD强制性肿瘤采样分层因素:EGFR IHC(阳性 vs、阴性 vs、中间)分期(IIIB vs、IV)ECOG PS(0 vs、1)化疗方案(顺铂/健择 vs 卡铂/多西紫杉醇 vs、其他)吸烟史(正在 vs、曾经 vs、从不)区域共同主要终点:-所有患者的PFS-EGF
14、R IHC+肿瘤患者的PFS次要终点:-所有患者及EGFR IHC+肿瘤患者的OS;EGFR IHC-肿瘤的PFS;生物标记物分析;安全性;至症状恶化时间;生活质量*顺铂/紫杉醇;顺铂/健择;顺铂/多西他赛 顺铂/长春瑞滨;卡铂/健择;卡铂/多西紫杉醇 卡铂/紫杉醇SATURN 研究设计 Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9主要终点PFSPFS*:所有患者(ITT)(ITT)PFS probability1、00、80、60、40、20081624324048566472808896Time(weeks)HR=0、71(0、620、82)Log-rank p0、0001Erlotinib(n=437)Placebo(n=447)*PFSPFS从随机化开始接受维持治疗计算;每6 6周评估一次Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9PFS probability1、00、80、60、40、20HR=0、71(0、620、82)Log-rank p0、0001OS:所有患者(ITT)Cappuzzo et al,Lancet Oncol 2010,11(6):521-9感谢您的聆听！
