1、关注抗炎保肝治疗关注抗炎保肝治疗o 概要概要o CHB及其他肝病中的抗炎抗纤维化及其他肝病中的抗炎抗纤维化o 临床常用的抗炎治疗药物临床常用的抗炎治疗药物2关注抗炎保肝治疗3关注抗炎保肝治疗对因治疗对因治疗对症治疗对症治疗抗肝纤维抗肝纤维化抗肝硬化抗肝硬化治疗化治疗抗癌治疗抗癌治疗肝脏移植肝脏移植病毒性肝炎病毒性肝炎酒精性肝炎酒精性肝炎药物性肝炎药物性肝炎非酒精性脂肪肝非酒精性脂肪肝自身免疫性肝炎自身免疫性肝炎代谢性疾病代谢性疾病等等抗病毒抗病毒戒酒戒酒停药停药改变生活习惯改变生活习惯加强运动加强运动细胞异常增生细胞异常增生基质增加基质增加炎症反应炎症反应肝细胞膜的损伤肝细胞膜的损伤脂质代谢紊
2、乱脂质代谢紊乱能量代谢紊乱能量代谢紊乱自由基引起损伤自由基引起损伤肝纤维化肝纤维化肝硬化肝硬化肝肝细细胞胞坏坏死死保肝药作用点保肝药作用点肝细胞癌肝细胞癌肝功能衰竭肝功能衰竭4关注抗炎保肝治疗v 重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖某一药物重视整体、综合性治疗，不应单纯依赖某一药物 抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，但同时，恰当合抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，但同时，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段 对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段的治疗手段5关注抗炎保肝治疗病因治疗：消除各种
3、致肝损害的原因病因治疗：消除各种致肝损害的原因对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状对症治疗：降酶、退黄、消除其他症状保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害保护肝功能：保护肝细胞、消除炎症损害替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能替代肝功能：促进肝细胞生长、协助解毒功能 的药物、人工肝替代疗法的药物、人工肝替代疗法综合治疗：上述疗法营养支持综合治疗：上述疗法营养支持肝脏移植：原位肝移植、活体肝移植肝脏移植：原位肝移植、活体肝移植6关注抗炎保肝治疗病因治疗抗炎保肝治疗退黄降酶免疫调节抗肝纤维化最重视最重视基层医生比较注重基层医生比较注重普遍重视不够普遍重视不够7关注抗炎保肝治疗8关注抗炎保肝治疗HB
4、VCTLDCCD4NKNKTM HBV肝细胞肝细胞necrosisapoptosisFibrosis T肝细胞肝细胞TNFIL-1IL-6TGFFree radicalsPGELBIL-12IL-12IFN-PMN9关注抗炎保肝治疗o NK和和NKT细胞在肝脏局部抗病毒免疫中具细胞在肝脏局部抗病毒免疫中具有重要作用有重要作用o CTL介导的细胞溶解效应清除病毒介导的细胞溶解效应清除病毒o 细胞因子介导的非细胞溶解效应细胞因子介导的非细胞溶解效应o 非特异性炎症反应损伤肝细胞非特异性炎症反应损伤肝细胞10关注抗炎保肝治疗11关注抗炎保肝治疗1992IFN IFN 被批准被批准CHB CHB 治疗
5、治疗1 11998LVD2REVEALREVEAL揭示病毒载量与肝硬化揭示病毒载量与肝硬化/肝细胞性肝癌的关系肝细胞性肝癌的关系7,87,8*核准上市的首年核准上市的首年 1.Zoulim F,et al.J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19.2.GSK.Zeffix(lamivudine)EU SPC.Feb 2007.3.Gilead.Hepsera(adefovir)EU SPC.2008.4.Liaw YF,et al.N Engl J Med 2004;351:15211531.5 Roche.Pegasys(pegylated interferon al
6、fa-2a)EU SPC.Jun 2007.6.BMS.Baraclude(entecavir)SPC.Jan 2008.7.Chen CJ,et al.JAMA 2006;295:6573.8.Iloeje U,et al.Gastroenterology 2006;130:678686.9.Novartis.Sebivo(telbivudine)EU SPC.Feb 2007.10.Gilead.Viread(tenofovir)EU SPC.Feb 2007.2003200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF1020042006Liaw,Liaw,et al.e
7、t al.:抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展抗病毒疗法能减缓慢性乙型肝炎的病情进展4 412关注抗炎保肝治疗2001200520072004200620082003APASL7AASLD9US Treatment Algorithm10APASL11US Treatment Algorithm8US Treatment Algorithm5AASLD6EASL4APASL3AASLD21.APASL working party.J Gastroenterol Hepatol.2000;15:825-841.2.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2001;34:12
8、25-1241.3.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489.4.The EASL Jury.J Hepatol 2003;39:S3-S25.5.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2004;2:87-106.6.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2004;39:857-861.7.Liaw YF,et al.Liver Int.2005;25:472-489;8.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962.9
9、.Lok AS&McMahon BJ.Hepatology 2007;45:507-539.10.Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:1315-1341.11.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:263-283.12.EASL.J Hepatol 2009;50:227242.13.Sorrell MF,et al.Ann Intern Med 2009;150:104-110.2000APASL1NIH132009EASL1213关注抗炎保肝治疗防止疾病防止疾病进进展和改善肝展和改善肝组织组织学是慢
10、乙肝治学是慢乙肝治疗疗的目的目标标13把把HBV降到降到不可不可测测水平水平以高基因屏障以高基因屏障药药物物维维持持持久的病毒抑制持久的病毒抑制1强强效抑制效抑制防止耐防止耐药药+双重保双重保护护改善肝组织学改善肝组织学长长期抑制期抑制病毒复制病毒复制逆转肝纤维化逆转肝纤维化?无治无治疗疗或或治治疗疗无效无效FibrosisCirrhosis1.Keeffe E.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:131541.2.Liaw YF,et al.Hepatol Int.2008;2:26383.3.Lok A&McMahon B.Hepatology.2007;4
11、5:50739.病毒复制病毒复制得不到控制得不到控制肝纤维化肝纤维化肝硬化肝硬化慢性慢性HBV感染感染14关注抗炎保肝治疗http:/www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/05/slides/9.组织学损伤加重组织学损伤加重坏死性炎症坏死性炎症纤维化纤维化肝硬化肝硬化HBV复制复制(通过血清HBV DNA测得)肝脏炎症肝脏炎症ALT 升高升高疾病进展疾病进展肝脏衰竭肝脏衰竭肝癌肝癌移植移植死亡死亡抗病毒治疗抗病毒治疗改善炎症改善炎症改善肝组织病改善肝组织病理，预防及改理，预防及改善肝纤维化善肝纤维化ALT下降下降耐药性耐药性阻阻抑抑15关注抗炎保肝治疗o 抗炎保肝治疗只是综
12、合治疗的一部分，并不抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗能取代抗病毒治疗o 对于对于ALT升高者或肝组织学明显炎症坏死者，升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物药物o 不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应16关注抗炎保肝治疗o 保护肝细胞，缓解免疫系统清除病毒时对肝细胞保护肝细胞，缓解免疫系统清除病毒时对肝细胞的损害程度的损害程度o 改善抗病毒药物治疗中或治疗后出现的肝功能损改善抗病毒药物
13、治疗中或治疗后出现的肝功能损害害o 减轻抗病毒药物治疗中因出现减轻抗病毒药物治疗中因出现YMDD变异而发生变异而发生肝细胞受损、肝功能损害肝细胞受损、肝功能损害o 减轻抗病毒药物停药后因野生株复制而发生肝细减轻抗病毒药物停药后因野生株复制而发生肝细胞受损、肝功能损害胞受损、肝功能损害17关注抗炎保肝治疗o应用应用 干扰素抗病毒治疗时，干扰素抗病毒治疗时，ALT10ALT10ULNULN、TBil50molTBil50mol的患者；或应用的患者；或应用 干扰素过程中干扰素过程中ALTALT或或ASTAST继续上升继续上升1010ULNULN者者o应用核苷类似物过程中应用核苷类似物过程中ALTAL
14、T持久波动或持久波动或ALTALT复升（除外耐药复升（除外耐药因素）者因素）者o在各种抗病毒药物足量、正规疗程中，在各种抗病毒药物足量、正规疗程中，ALTALT、ASTAST仍异常者仍异常者o暂不适宜应用暂不适宜应用 干扰素及核苷类似物的慢性乙、丙肝炎，肝干扰素及核苷类似物的慢性乙、丙肝炎，肝硬化代偿或失代偿患者，硬化代偿或失代偿患者，ALTALT、ASTAST异常者异常者o根据病情和患者意愿结合经济状况适当选用根据病情和患者意愿结合经济状况适当选用18关注抗炎保肝治疗19关注抗炎保肝治疗Adapted from EASL Consensus Statement.J Hepatol 2003;
15、39(S1):S325王宝恩王宝恩 肝纤维化研究的几点意见肝纤维化研究的几点意见 第十六次全国中西医结合肝病学术会议第十六次全国中西医结合肝病学术会议 2007.8.172007.8.17肝纤维化肝纤维化正常肝脏正常肝脏肝硬化肝硬化5 5年发生率年发生率12-25%12-25%5 5年发生率年发生率6-15%6-15%5 5年发生率年发生率20-30%20-30%肝癌肝癌肝衰竭肝衰竭HBVHBV 20关注抗炎保肝治疗 肝纤维化形成的病理机制肝纤维化形成的病理机制各种病因各种病因静止期静止期 HSCHSC活化期活化期 HSCHSC肝细胞损伤肝细胞损伤KupfferKupffer细胞细胞TGF-T
16、GF-PDGFECMECM代谢失衡代谢失衡肝纤维化肝纤维化TGF-l MMPsMMPs活性下降活性下降l TIMPsTIMPs合成增加合成增加凋亡凋亡HSCHSC活化活化21关注抗炎保肝治疗TATIANA KISSELEVATATIANA KISSELEVA，DAVID A.BRENNERDAVID A.BRENNER，Exp Biol MedExp Biol Med，233:109122,2008233:109122,2008纤维化细胞的来源纤维化细胞的来源22关注抗炎保肝治疗Friedman SL.Gastroenterology.200823关注抗炎保肝治疗Rockey.D.C.Semi
17、nars liv dis,2001,21(3):338,and from Wells R.旁分泌旁分泌自分泌自分泌静止期静止期HSCHSC活化期活化期HSCHSC肝细胞、肝细胞、KupfferKupffer细胞等细胞等PDGFPDGF、TGF-TGF-TGF-TGF-刺激静止期刺激静止期HSCHSC24关注抗炎保肝治疗o 肝星状细胞活化的三步级联反应：o 肝细胞损伤（炎症前期）o 炎症细胞的旁分泌激活（炎症期）o 肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）25关注抗炎保肝治疗ECM合成ECM分解26关注抗炎保肝治疗o Matrix Metalloproteinases，MMP：基质金属蛋白酶o Tis
18、sue Inhibitor of Metallo proteinases，TIMP 金属蛋白酶组织抑制剂27关注抗炎保肝治疗o 肝窦毛细血管化 指肝窦的内皮细胞表型发生改变,正常内皮的窗孔数减少或消失,内皮下出现完整的基底膜。肝窦毛细血管化导致了肝窦毛细血管化导致了肝脏微循环障碍肝脏微循环障碍28关注抗炎保肝治疗 病毒感染肝脏后，血小板聚集于肝脏，造成肝脏 微循环障碍，减缓病毒清除 肝脏微循环的状态与病毒性肝炎的预后相关，肝脏微循环是一个重要却被忽略的影响肝炎转归的因素Ulrich Spengler.Journal of Hepatology 50(2009)631635Ulrich Spen
19、gler.Journal of Hepatology 50(2009)63163529关注抗炎保肝治疗 CTL介导的特异性免疫反应中，活化的CTL产生的细胞因子只有通过肝窦内皮孔隙，才能激活肝细胞和肝内NK细胞等非特异性免疫细胞，而肝窦毛细血管化阻止了这一进程。30关注抗炎保肝治疗o我国著名肝脏病理学家胡锡琪教授在慢乙肝患者治疗前后2次肝穿刺标本的对比观察，得出结论：o慢性肝炎不伴纤维化，炎症易吸收消失；慢性肝炎伴纤维化，炎症难以吸收消失。胡锡琪胡锡琪 乙型肝炎病理乙型肝炎病理.胃肠病学胃肠病学 20022002，7 7（5 5）：）：295-298295-298 31关注抗炎保肝治疗“谁能预
20、防或减轻肝纤维化，谁将能医治大多数慢性肝病。”美国肝病学会创始人美国肝病学会创始人32关注抗炎保肝治疗 乙醇脱氢酶乙醇脱氢酶ADH乙醛脱氢酶乙醛脱氢酶ALDH 过氧化物酶过氧化物酶乙醇氧化酶系统（乙醇氧化酶系统（MEOS）NADP+自由基自由基NADPH+O2 乙醇乙醇乙醛乙醛乙酸乙酸NAD+NADHNAD+NADH+H+微粒体微粒体 胞质胞质过氧化物酶体过氧化物酶体 线粒体线粒体改变蛋白质的功能，损伤酶和改变蛋白质的功能，损伤酶和受体的功能；损害线粒体、降受体的功能；损害线粒体、降低低GSH的含量；刺激免疫反应的含量；刺激免疫反应，诱发免疫性肝损害，诱发免疫性肝损害氧化还原状态改变氧化还原状
21、态改变，NADH/NAD+比比例增加，需氧量增例增加，需氧量增加。加。氧化应激：可导致肝氧化应激：可导致肝细胞损伤细胞损伤膜流膜流动性动性下降下降33关注抗炎保肝治疗p1、酒精代谢产物损伤酒精代谢产物损伤p 乙醛的化学性损害乙醛的化学性损害p 氧化还原反应的改变氧化还原反应的改变 p 氧应激与脂质过氧化氧应激与脂质过氧化p 线粒体损害、铁负荷线粒体损害、铁负荷 34关注抗炎保肝治疗 饮酒可导致妊娠女性和新生儿疾病、饮酒可导致妊娠女性和新生儿疾病、癌症、神经精神疾病、心血管疾病、肝硬癌症、神经精神疾病、心血管疾病、肝硬化、意外损伤和主动损伤等。化、意外损伤和主动损伤等。2004年，年，全球男性和
22、女性中分别有全球男性和女性中分别有6.3%和和1.1%的死亡与酒精相关，主要由饮酒造成的损的死亡与酒精相关，主要由饮酒造成的损伤、癌症、心血管病和肝硬化所致；分别伤、癌症、心血管病和肝硬化所致；分别有有7.6%和和1.4%的疾病负担与酒精相关，的疾病负担与酒精相关，其中酒精所致的神经精神疾病的负担远远其中酒精所致的神经精神疾病的负担远远超过其所致死亡。超过其所致死亡。研究者提出，虽然适量饮酒可降低研究者提出，虽然适量饮酒可降低某些慢性疾病风险，但总的来说，酒精对某些慢性疾病风险，但总的来说，酒精对健康的健康的“净作用净作用”是负面的。是负面的。2004年，年，全球全球3.8%的死亡和的死亡和4
23、.6%的疾病负担与的疾病负担与酒精相关。酒精相关。http:/ 2009，373（9682）：）：222335关注抗炎保肝治疗1、胰岛素抵抗（IR）2、游离脂肪酸（FFA）3、氧化应激（OS）和脂质过氧化（LP）4、瘦素抵抗（LR）5、铁超载6、内毒素7、血流动力学改变8、细胞凋亡（Apoptosis）36关注抗炎保肝治疗p基础治疗基础治疗6个月影像学仍无改善的脂肪肝，伴脂肪性肝炎个月影像学仍无改善的脂肪肝，伴脂肪性肝炎/肝纤维化危险因素者肝纤维化危险因素者p肝酶学持续异常的肝酶学持续异常的NAFLD或肝活检证实存在炎症和纤维或肝活检证实存在炎症和纤维化（化（NASH）者）者p隐源性脂肪肝，临
24、床或肝活检提示有慢性肝病症象者隐源性脂肪肝，临床或肝活检提示有慢性肝病症象者p快速减肥和快速减肥和/或正规降血脂药物治疗的预防性用药或正规降血脂药物治疗的预防性用药p难以坚持长期减肥治疗的患者难以坚持长期减肥治疗的患者37关注抗炎保肝治疗38关注抗炎保肝治疗o 治疗原则是首先停用有关药物，如有相应解毒剂争取及治疗原则是首先停用有关药物，如有相应解毒剂争取及时应用时应用o 重症者进行监护，加强支持治疗、维持水、电解质平衡，重症者进行监护，加强支持治疗、维持水、电解质平衡，促进肝细胞再生，防治已发生或可能发生的并发症促进肝细胞再生，防治已发生或可能发生的并发症o 在此基础上进行保肝抗炎、退黄及预防
25、肝纤维化治疗在此基础上进行保肝抗炎、退黄及预防肝纤维化治疗o 保肝治疗药物不可停用太早，应在保肝治疗药物不可停用太早，应在A L T、A S T、G G T均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药40关注抗炎保肝治疗41关注抗炎保肝治疗解毒、抗氧自由基保护细胞骨架提高Na+-K+ATP酶活性抗炎症介质、细胞因子磷脂酰胆碱硫普罗宁甘草甜素制剂机制不详？腺苷蛋氨酸还原型谷胱甘肽茵栀黄、苦黄增加膜的流动性42关注抗炎保肝治疗43关注抗炎保肝治疗44关注抗炎保肝治疗（水飞蓟宾水飞蓟宾-磷脂磷脂 复合物复合物）45关注抗炎保肝治疗水飞蓟类水飞蓟类药物发展药物发展水飞蓟素水
26、飞蓟素 1960 1960 19701970198019809090年代年代水飞蓟宾水飞蓟宾水飞蓟宾葡甲胺盐水飞蓟宾葡甲胺盐水飞蓟宾磷脂复合物水飞蓟宾磷脂复合物水林佳水林佳46关注抗炎保肝治疗 天然菊科植物水飞蓟种子提取有效天然菊科植物水飞蓟种子提取有效成份水飞蓟素成份水飞蓟素,经过现代化工艺提取水经过现代化工艺提取水飞蓟素中最活性成分水飞蓟宾飞蓟素中最活性成分水飞蓟宾,纯度纯度98%98%以上以上.传统经典保肝药物传统经典保肝药物 天然大豆中提取天然大豆中提取,有效成分磷脂有效成分磷脂酰胆碱酰胆碱.细胞膜成分细胞膜成分47关注抗炎保肝治疗天然保肝药水飞蓟宾天然保肝药水飞蓟宾细胞膜成分磷脂细胞
27、膜成分磷脂水林佳清除氧自由基清除氧自由基抗脂质过氧化抗脂质过氧化阻止和清除脂肪在肝阻止和清除脂肪在肝脏浸润脏浸润直接或间接抗纤维化直接或间接抗纤维化作用作用保护肝细胞膜保护肝细胞膜维持细胞膜正常流动维持细胞膜正常流动抑制脂肪沉积抑制脂肪沉积促进水飞蓟宾向细胞促进水飞蓟宾向细胞膜转运膜转运增加水飞蓟宾脂溶性增加水飞蓟宾脂溶性提高水飞蓟宾生物利提高水飞蓟宾生物利用度用度48关注抗炎保肝治疗（HA-透明质酸、透明质酸、LN层连蛋白、层连蛋白、CIVIV型胶原、型胶原、PIIIP前前III型胶原肽）型胶原肽）P0.0549关注抗炎保肝治疗正常肝脏正常肝脏脂肪变性脂肪变性 炎症、纤维化炎症、纤维化(ASH)ASH)1st hit2nd hitALT/AST/TG水林佳（）（）（）（）50关注抗炎保肝治疗炎症细胞炎症细胞白细胞三烯白细胞三烯B B4 4自由基自由基O O2 2、.OH.OH NONO前列腺素前列腺素E E2 2水林佳水林佳（）（）（）（）（）（）（）肝细胞保护机制肝细胞保护机制激活激活病毒等致肝细胞损伤因子病毒等致肝细胞损伤因子51关注抗炎保肝治疗o 概要概要o CHB及其他肝病中的抗炎抗纤维化及其他肝病中的抗炎抗纤维化o 临床常用的抗炎治疗药物临床常用的抗炎治疗药物52关注抗炎保肝治疗53关注抗炎保肝治疗
