1、 循证医学 第十一章第十一章 疾病病因疾病病因/危险因素危险因素 证据的循证评价与应用证据的循证评价与应用第一节第一节 概述概述第二节第二节 描述性研究类证据的循证描述性研究类证据的循证分析与评价分析与评价 第三节第三节 分析性研究类证据的循证分析性研究类证据的循证分析与评价分析与评价第四节第四节 疾病病因疾病病因/危险因素证据危险因素证据的临床应用的临床应用 第一节 概述一、病因一、病因/危险因素的概念危险因素的概念 二、病因与疾病危险因素研二、病因与疾病危险因素研究的主要步骤究的主要步骤 三、疾病病因三、疾病病因/危险因素研究危险因素研究证据论证强度与分级证据论证强度与分级 四、因果关系的
2、判断标准四、因果关系的判断标准 一、病因/危险因素的概念（一）病因及其历史演变（一）病因及其历史演变鬼神、上帝、天意鬼神、上帝、天意金金木木水水火火土土人人活的传染物活的传染物迷信阶段迷信阶段朴素唯物主义朴素唯物主义生物学病因的萌芽生物学病因的萌芽理理物物金金木木病原物病原物环境环境宿主宿主三角模型三角模型生生理理社社会会物物化化机体轮状模型轮状模型病因网模型病因网模型 Lilienfeld AM.（1920-1984）约翰约翰.霍普金斯大学流行病学教授霍普金斯大学流行病学教授那些能使人群发病那些能使人群发病概率升高的因素，就可概率升高的因素，就可认为是疾病的病因；当认为是疾病的病因；当其中某
3、个或多个因素不其中某个或多个因素不存在时，人群的疾病频存在时，人群的疾病频率就会下降。率就会下降。（二）病因模型（二）病因模型Model of Disease环境环境 Environment病因病因 Agent宿主宿主 Host图图11-1 流行病学三角流行病学三角（epidemiological triangle）图图11-2 病因的轮状模型病因的轮状模型（wheel model）生物环境生物环境社会环境社会环境遗传内核遗传内核理化环境理化环境宿主宿主图图11-3 病因网模型病因网模型（web of causation）二、病因与疾病危险因素研究的主要步骤二、病因与疾病危险因素研究的主要步骤
4、 三、疾病病因/危险因素研究证据论证强度与分级表表11-1 各种病因学研究的论证强度各种病因学研究的论证强度研究设计类型研究设计类型时间性时间性可行性可行性论证强度论证强度随机对照试验随机对照试验前瞻性前瞻性差差+队列研究队列研究前瞻性前瞻性较好较好+病例对照研究病例对照研究回顾性回顾性好好+横断面调查横断面调查断面断面好好+个案调查、病例报个案调查、病例报告、病例分析告、病例分析现在，回顾现在，回顾好好+/+/联系的时间顺序联系的时间顺序 联系强度联系强度 联系的特异性联系的特异性 联系的可重复性联系的可重复性四、因果关系的判断标准 联系的合理性联系的合理性 病因与疾病分布一致病因与疾病分布
5、一致 剂量反应关系剂量反应关系 去除可疑病因引起疾病发生频率去除可疑病因引起疾病发生频率的下降或消灭的下降或消灭第二节 描述性研究类证据的循证分析与评价 一、描述性研究类证据的真实性评一、描述性研究类证据的真实性评价价 二、描述性研究类证据的重要性评二、描述性研究类证据的重要性评价价 三、描述性研究类证据的适用性评三、描述性研究类证据的适用性评价价 一、描述性研究类证据的真实性评价一、描述性研究类证据的真实性评价（一）样本是否具有代表性（一）样本是否具有代表性（二）研究事件是否有明确公认的定义（二）研究事件是否有明确公认的定义（三）是否存在偏倚及其影响（三）是否存在偏倚及其影响u 研究是否主观
6、选择研究对象研究是否主观选择研究对象u 研究是否随意变换抽样方法研究是否随意变换抽样方法u 研究是否考虑到幸存者偏倚研究是否考虑到幸存者偏倚u 研究的应答率如何研究的应答率如何（一）样本是否具有代表性（一）样本是否具有代表性（二）研究事件是否有明确公认的定义（二）研究事件是否有明确公认的定义u对于个案调查、病例报告及病例系列分对于个案调查、病例报告及病例系列分析析,由于有的是特殊病例或是新发疾病第由于有的是特殊病例或是新发疾病第一次报道，可能没有公认的定义，但应一次报道，可能没有公认的定义，但应详实描述。对需要鉴别诊断的疾病应明详实描述。对需要鉴别诊断的疾病应明确定义。确定义。u对于现况调查，
7、如调查某病的患病率，或对于现况调查，如调查某病的患病率，或某事件在人群中的流行率，应对疾病或事某事件在人群中的流行率，应对疾病或事件如某一行为的发生率给出明确的定义，件如某一行为的发生率给出明确的定义，而且定义应是国际上公认的定义。而且定义应是国际上公认的定义。u 选择偏倚选择偏倚u 信息偏倚信息偏倚u 混杂偏倚混杂偏倚（三）是否存在偏倚及其影响（三）是否存在偏倚及其影响u描述性研究证据的重要性，即表述某个研描述性研究证据的重要性，即表述某个研究事件的指标的高低，从不同角度说明疾究事件的指标的高低，从不同角度说明疾病对人群的危害程度。其常用指标包括发病对人群的危害程度。其常用指标包括发病率、患
8、病率、死亡率、病死率等。病率、患病率、死亡率、病死率等。u在点估计的基础上，上述描述性研究结果在点估计的基础上，上述描述性研究结果还需要进行区间估计。还需要进行区间估计。二、描述性研究类证据的重要性评价二、描述性研究类证据的重要性评价三、描述性研究类证据的适用性评价三、描述性研究类证据的适用性评价（一）描述性研究文献结论是否适用于公（一）描述性研究文献结论是否适用于公共卫生学决策和处理临床患者共卫生学决策和处理临床患者（二）描述性研究类证据对患者是否有重（二）描述性研究类证据对患者是否有重要价值要价值第三节 分析性研究类证据的循证分析与评价 一、分析性研究类证据的真实性评一、分析性研究类证据的
9、真实性评价价 二、分析性研究类证据的重要性评二、分析性研究类证据的重要性评价价 三、分析性研究类证据的适用性评三、分析性研究类证据的适用性评价价 一、分析性研究类证据的真实性评价一、分析性研究类证据的真实性评价u病因病因/危险因素研究是否采用了论证危险因素研究是否采用了论证强度高的研究设计方法强度高的研究设计方法u病因病因/危险因素研究因果效应的先后危险因素研究因果效应的先后顺序是否合理顺序是否合理 u随访时间是否足够长，是否随访了随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象所有纳入的研究对象 u 样本是否具有代表性样本是否具有代表性 u危险因素和疾病之间有否剂量效应危险因素和疾病之间有否
10、剂量效应关系关系u病因致病的因果关系是否在不同的研病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性究中反映出一致性 u病因致病效应的生物学依据是否充分病因致病效应的生物学依据是否充分 u 是否存在偏倚及其影响是否存在偏倚及其影响 二、分析性研究类证据的重要性评价二、分析性研究类证据的重要性评价（一）分析性研究类证据常用的指标（一）分析性研究类证据常用的指标 1.相对危险度（relative risk，RR）也叫危险比（也叫危险比（risk ratio）或率比（）或率比（rate ratio），是反映暴露与发病（死亡），是反映暴露与发病（死亡）关联强度的最有用的指标关联强度的最有用的指标公式为公
11、式为：意义意义：暴露组发病或死亡的危险是：暴露组发病或死亡的危险是非暴露组的多少倍非暴露组的多少倍010ncnaIIRRe2.比值比（odds ratio，OR）其意义表示病例组中暴露于该因素者其意义表示病例组中暴露于该因素者与未暴露者之间的比值为对照组中该与未暴露者之间的比值为对照组中该项比值的倍数。项比值的倍数。bcaddbca/对照组的暴露比值病例组的暴露比值比值比（比值比（OR）3.绝对危险增加率（absolute risk increase,ARI）也称作也称作归因危险度归因危险度（Attributable Risk,AR），是指与非暴露组相比，），是指与非暴露组相比，暴露组发病率的
12、增加。暴露组发病率的增加。AR=暴露组发病或死亡率非暴露组暴露组发病或死亡率非暴露组发病或死亡率发病或死亡率4.相对危险增加率（relative risk increase,RRI）也称为归因危险度百分比也称为归因危险度百分比AR%,病因分病因分值（值（attributive fraction）。其意义是）。其意义是暴露人群中的发病或死亡归因于暴露暴露人群中的发病或死亡归因于暴露的部分占全部发病或死亡的百分比。的部分占全部发病或死亡的百分比。RRI=（暴露组发病率或死亡率（暴露组发病率或死亡率-非暴露非暴露组发病率或死亡率）组发病率或死亡率）/暴露组发暴露组发病率或死亡率病率或死亡率5.导致一
13、例疾病的发生需要暴露在可疑危险因素中易感个体的人数（number needed to harm,NNH）NNH为为ARI的倒数的倒数即：即：NNH=1/ARIn在队列研究结果的四格表中，可以直接计在队列研究结果的四格表中，可以直接计算算NNH，即：，即：NNH=1/a/（a+b）c/（c+d）n病例对照研究不能直接计算发病率，病例对照研究不能直接计算发病率，NNH 的计算如下：的计算如下：NNH=1 PEER（1 OR）/（1 PEER）PEER（1 OR）（二）分析性研究类证据的精确度估计（二）分析性研究类证据的精确度估计 除了评价因果关系的强度外，还需评价除了评价因果关系的强度外，还需评价
14、相关强度的精确度，方法是计算相关强度的精确度，方法是计算RR或或OR的的95%可信区间（可信区间（Confidence Interval，CI），如果范围越窄则其精确），如果范围越窄则其精确度越高。度越高。95%CI下限和上限值之间不包下限和上限值之间不包含含1.0时有统计学意义。时有统计学意义。三、分析性研究类证据的适用性评价三、分析性研究类证据的适用性评价（一）分析性研究文献结论是否适用于公（一）分析性研究文献结论是否适用于公共卫生学决策和处理临床患者共卫生学决策和处理临床患者（二）分析性研究类证据对患者是否有重（二）分析性研究类证据对患者是否有重要价值要价值第四节 疾病病因/危险因素证据
15、的临床应用幽门螺杆菌幽门螺杆菌（Helicobacter pylori，H.pylori）与胃癌发病之间的关系与胃癌发病之间的关系 一、证据的真实性一、证据的真实性（一）病因（一）病因/危险因素研究是否采用了论危险因素研究是否采用了论证强度高的研究设计方法证强度高的研究设计方法 Shikata K,et al.Population-based prospective study of the combined influence of cigarette smoking and Helicobacter pylori infection on gastric cancer incidence.
16、Am J Epidemiol,2008,168（12）:1409-15.Uemura N,et al.Helicobacter pylori infection and the development of gastric cancer.N Engl J Med,2001,345（11）:784-9.两项研究结果均显示两项研究结果均显示H.pylori感染是胃癌的感染是胃癌的危险因素。在本例中，我们找到的证据是队列危险因素。在本例中，我们找到的证据是队列研究文章，其论证强度高于病例对照研究。研究文章，其论证强度高于病例对照研究。（二）病因（二）病因/危险因素研究因果效应危险因素研究因果效应的先
17、后顺序是否合理的先后顺序是否合理 本例中我们检出的文章是队列研究。本例中我们检出的文章是队列研究。两篇文献中均表明，研究对象在进入队列两篇文献中均表明，研究对象在进入队列观察时均未患胃癌，在纳入队列之时即采观察时均未患胃癌，在纳入队列之时即采集血液样本进行了集血液样本进行了H.pylori感染情况的血清感染情况的血清学检测。因此两项研究中学检测。因此两项研究中H.pylori感染和胃感染和胃癌发生的因果效应的先后顺序是确定的。癌发生的因果效应的先后顺序是确定的。（三）随访时间是否足够长，是否（三）随访时间是否足够长，是否随访了所有纳入的研究对象随访了所有纳入的研究对象 Shikata的队列研究
18、随访期为的队列研究随访期为14年年（1998-2002年），全部研究对象均完成年），全部研究对象均完成了随访。了随访。Uemura的研究的平均随访期为的研究的平均随访期为7.8年，文章中未提及失访情况。两项研年，文章中未提及失访情况。两项研究通过专业知识分析随访期是合理的。究通过专业知识分析随访期是合理的。（四）样本是否具有代表性（四）样本是否具有代表性 Shikata的队列研究队列共纳入研究的队列研究队列共纳入研究对象对象1071人，人，Uemura的队列纳入了的队列纳入了1526人。两项研究的样本量足够大。人。两项研究的样本量足够大。（五）危险因素和疾病之间有否（五）危险因素和疾病之间有否
19、剂量反应关系剂量反应关系 两项队列研究均采用定性方法检测两项队列研究均采用定性方法检测H.pylori感染情况，因此不能确定感染情况，因此不能确定H.pylori感染与胃癌之间是否有剂量反感染与胃癌之间是否有剂量反应关系。应关系。（六）病因致病的因果关系是否在（六）病因致病的因果关系是否在不同的研究中反映出一致性不同的研究中反映出一致性 我们的检索发现，来自不同国家及我们的检索发现，来自不同国家及不同研究者的多项研究都提示相似的研不同研究者的多项研究都提示相似的研究结果，包括几项究结果，包括几项meta分析也得到了分析也得到了相似的结论。相似的结论。（七）病因致病效应的生物学依据（七）病因致病
20、效应的生物学依据是否充分是否充分虽然有目前关于感染性因子与肿瘤虽然有目前关于感染性因子与肿瘤关系的研究呈指数增长，但是关系的研究呈指数增长，但是H.pylori感染导致胃癌的机制仍未可知。感染导致胃癌的机制仍未可知。（八）是否存在偏倚及其影响（八）是否存在偏倚及其影响在分析时采用了多因素分析的方法，在分析时采用了多因素分析的方法，对可能的混杂因素包括年龄、吸烟、消对可能的混杂因素包括年龄、吸烟、消化性溃疡史、肿瘤家族史、体重指数、化性溃疡史、肿瘤家族史、体重指数、血清总胆固醇、体力活动、饮酒、饮食血清总胆固醇、体力活动、饮酒、饮食因素等进行了调整，因素等进行了调整，在一定程度上控在一定程度上控
21、制了混杂偏倚的影响。制了混杂偏倚的影响。二、证据的重要性二、证据的重要性（一）证据的关联强度（一）证据的关联强度u 使用的统计学指标是风险比（使用的统计学指标是风险比（hazard ratio,HR）。一般认为）。一般认为HR和和RR的意的意义一样。其结果是调整混杂因素后的义一样。其结果是调整混杂因素后的HR为为2.68。u Uemura的研究中，的研究中，1246个个H.pylori阳阳性的人有性的人有36人（人（2.9%）在随访期间发）在随访期间发生了胃癌，生了胃癌，280个阴性的人中无胃癌病个阴性的人中无胃癌病例发生。例发生。（二）证据的精确度估计（二）证据的精确度估计u Shikata
22、 的研究中，的研究中，HR的的95%CI在在1.215.93之间。由此可见，之间。由此可见，95%CI下下限和上限值之间不包含限和上限值之间不包含1.0，有统计学，有统计学意义。意义。三、证据的适用性三、证据的适用性u 本例中我们检出的两项研究均在日本本例中我们检出的两项研究均在日本人群中进行，人群中进行，Shikata 的研究对象为健的研究对象为健康筛检人群，均为康筛检人群，均为40岁以上男性，平岁以上男性，平均年龄均年龄58岁。岁。u Uemura的研究对象为活动性十二指肠溃的研究对象为活动性十二指肠溃疡、活动性胃溃疡、胃增生性息肉、非溃疡、活动性胃溃疡、胃增生性息肉、非溃疡 性 消 化
23、不 良 患 者，平 均 年 龄疡 性 消 化 不 良 患 者，平 均 年 龄 5 2 岁岁（20 76岁）。在临床实践过程中，可岁）。在临床实践过程中，可通过评估当前临床患者与研究中的对象是通过评估当前临床患者与研究中的对象是否相似，来判断是否适用于当前临床患者。否相似，来判断是否适用于当前临床患者。三、证据的适用性三、证据的适用性u 另外，有些学者提出通过根除另外，有些学者提出通过根除H.pylori来来进行胃癌的预防，但目前有些证据表明，进行胃癌的预防，但目前有些证据表明，此项干预措施仅在部分人中有作用，因此项干预措施仅在部分人中有作用，因此此H.pylor感染导致胃癌这一病因证据是感染导致胃癌这一病因证据是否适用于采取公共卫生措施尚需进一步否适用于采取公共卫生措施尚需进一步研究考证。研究考证。
