1、L o g o非甾体类抗炎药的现状非甾体类抗炎药的现状 关节炎是关节炎是100多种关节疾病的统称，它引起关节疼痛、肿多种关节疾病的统称，它引起关节疼痛、肿胀和关节及其连接组织的活性受限，甚至丧失关节功能。胀和关节及其连接组织的活性受限，甚至丧失关节功能。它包括骨关节炎（它包括骨关节炎（Osteoarthritis，OA）、）、类风湿性关节类风湿性关节炎（炎（Rheumatoid arthritis，RA）、）、强直性脊柱炎等，其强直性脊柱炎等，其治愈率很小，治愈率很小，致残率相对较高致残率相对较高，而且发病相当普遍。，而且发病相当普遍。以美国为例，估计有以美国为例，估计有4000万人患有致残率
2、很高的各类关节万人患有致残率很高的各类关节炎；每年新发病例估计为炎；每年新发病例估计为1020万。万。在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占人口的在我国，骨关节炎发病率亦很高，约占人口的10%，50岁岁以上的人口中发病率更是高达以上的人口中发病率更是高达6070%。65岁的老年人中，岁的老年人中，70%有有OA症状，在这些症状，在这些OA患者中，患者中，46%严重丧失关节功严重丧失关节功能以及劳动力。能以及劳动力。非甾体类抗炎药物非甾体类抗炎药物(NSAIDs)改变病情的抗风湿药改变病情的抗风湿药(DMARDs)皮质激素皮质激素(SAIDs)关节内皮质甾体注射关节内皮质甾体注射自我管理：休息、运动
3、自我管理：休息、运动骨科或外科治疗骨科或外科治疗风湿性疾病治疗的原则风湿性疾病治疗的原则骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的骨关节炎和类风湿性关节炎治疗的常用药物常用药物非甾体抗炎药非甾体抗炎药(Nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)：是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以改善风湿性疾病症状并可是一类具有抗炎与镇痛作用的药物，可以改善风湿性疾病症状并可以有效缓解疼痛。以有效缓解疼痛。NSAIDs通过抑制环氧化酶通过抑制环氧化酶(Cyclo-oxygenase，COX)的活性阻断花生四烯酸转化为前列腺素、前列环素和血栓素的活性阻断花生四烯酸转化为前列腺素
4、、前列环素和血栓素A2（TXA2）而发挥药理作用。而发挥药理作用。COX-1诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功能，如维持胃肠道黏诱导产生的前列腺素主要起生理和保护功能，如维持胃肠道黏膜的完整性、调节肾血流量和血小板功能；膜的完整性、调节肾血流量和血小板功能；COX-2主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，主要在巨噬细胞、纤维母细胞、软骨、内皮及表皮细胞中表达，在基础状态下水平极低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量会在基础状态下水平极低，一旦受细胞因子或内皮素刺激，其表达量会数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应。数十倍增长，产生前列腺素参与炎症反应。COX-1(结构酶结构
5、酶?)内环境稳定内环境稳定 保护胃肠粘膜保护胃肠粘膜(PGE2，I2)调节血小板聚集调节血小板聚集(PGI2，TXA2)肾血流量肾血流量(PGI、E)调节外周血管阻力调节外周血管阻力(PGI2)COX-2(调节酶调节酶?)v 病理性：炎症、疼痛、发病理性：炎症、疼痛、发热、异常调节增殖热、异常调节增殖v 组织修复组织修复v 生理性：生殖、肾功能、生理性：生殖、肾功能、胃保护、心血管、其他胃保护、心血管、其他v 发育：肾发育：肾v 抗炎抗炎PhospholipidArachidonic acid NSAIDsSCOX-2 inhibitorsLeukotrienesCorticosteroids
6、COX-2COX-1Prostaglandins，TXA2ProstaglandinsPLA2LOX改变病情的抗风湿药改变病情的抗风湿药(DMARDs)：可以延缓关节破坏和减少功能损失可以延缓关节破坏和减少功能损失。DMARDs起效通常较慢（起效通常较慢（13月），而且作用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应的发生月），而且作用机制不同。不良反应相对常见，但是不良反应的发生率可能与率可能与NSAIDs相似。相似。药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复合物、药物有氯喹和羟氯喹、柳氮磺胺吡啶、金复合物、D-青霉胺、甲青霉胺、甲氨碟呤、来氟米特等。氨碟呤、来氟米特等。肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素
7、(Corticosteroids)：在某些情况下仍然用于治疗炎性关节炎如在某些情况下仍然用于治疗炎性关节炎如RA。有研究显示强的松有研究显示强的松(7.5mg/d)能有效地减慢能有效地减慢RA关节破坏的速度。关节破坏的速度。有较多不良反应。有较多不良反应。生物制剂生物制剂 作用于主要组织相容性复合物作用于主要组织相容性复合物/T细胞受体的分子，针对参与炎细胞受体的分子，针对参与炎性反应细胞的分子，及影响细胞因子的分子（如白细胞介素性反应细胞的分子，及影响细胞因子的分子（如白细胞介素1（IL-1）受体拮抗剂、肿瘤坏死因子受体拮抗剂、肿瘤坏死因子（TNF）、）、TNF受体融受体融合蛋白、合蛋白、干
8、扰素、干扰素、IL-6、IL-10、IL-4）。）。可用于治疗严重的多种可用于治疗严重的多种DMARDs无效无效RA。不良反应包括感染（尤其是结核，真菌和细菌脓毒症）、狼疮不良反应包括感染（尤其是结核，真菌和细菌脓毒症）、狼疮样综合症以及脱髓鞘病变。样综合症以及脱髓鞘病变。如如TNF生物反应调节制剂生物反应调节制剂etanercept和和infliximab。NSAID发展史发展史桃金娘桃金娘科植物：科植物：古埃及古埃及用干叶用干叶子煎药子煎药涂于背涂于背部和腹部和腹部，缓部，缓解子宫解子宫疼痛疼痛 白杨木树白杨木树皮皮/柳树柳树皮：希腊皮：希腊人用其阳人用其阳树皮提取树皮提取物治疗眼物治疗眼
9、疾；咀嚼疾；咀嚼柳树皮提柳树皮提取物缓解取物缓解分娩疼痛分娩疼痛和退热和退热 1763，英格兰英格兰Edward Stone发现柳树皮中起发现柳树皮中起镇痛作用的苦味物质镇痛作用的苦味物质水杨苷水杨苷1830,德国设法从柳树皮德国设法从柳树皮中提取了水杨苷中提取了水杨苷1860,德国德国Kolbe和和Lautemann合成了苦味合成了苦味水杨酸水杨酸1875,德德国拜耳国拜耳Hoffman合成美合成美味乙酰味乙酰水杨酸水杨酸1893,扑热息痛首扑热息痛首次用于药物次用于药物1897,Hoffman和和Dressler从从柳树皮中分离出活性成分柳树皮中分离出活性成分合成乙酰水杨酸合成乙酰水杨酸1
10、899,阿阿司匹林司匹林(A(乙酰乙酰)spirin(柳树所柳树所属树种属树种)1933,Goldblatt开始试图揭示作开始试图揭示作用机理用机理1949,保泰松保泰松1950,FDA批准批准扑热扑热息痛息痛1963,消炎痛消炎痛1960s,Harry Collier认为，认为，阿司匹林及其阿司匹林及其它相关药物它相关药物“抑抑制了某些细胞制了某些细胞机制机制”1969,Piper和和John Vane：前列腺素的：前列腺素的产生和阿司匹林作用产生和阿司匹林作用机制之间的相关性机制之间的相关性1967,布洛芬布洛芬1971,John Vane：NSAID通过抑制环氧化通过抑制环氧化酶而抑制前
11、列腺素酶而抑制前列腺素1974,萘普生萘普生1976,双氯双氯芬酸钠芬酸钠1988Cox-11992,Cox-21999,赛来赛来昔布昔布 NSAIDs根据化学结构不同的分类根据化学结构不同的分类（1）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠）各种羧酸类：阿司匹林、双氯尼酸、甲氯尼酸、甲氯灭酸钠(扑热扑热息痛息痛)（2）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得）丙酸类：布洛芬、酮洛芬、芬必得（3）苯乙酸类：双氯芬酸）苯乙酸类：双氯芬酸(扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克扶他林、戴芬、英太青、奥湿克、迪克乐克)（4）奈乙酸类：奈普生）奈乙酸类：奈普生（5）吲哚乙酸类：吲哚美辛）吲哚乙酸类：
12、吲哚美辛(消炎痛消炎痛)、舒林酸、舒林酸(奇诺力奇诺力)、阿西美辛、阿西美辛(优妥优妥)（6）吡咯酸类：托美汀）吡咯酸类：托美汀（7）吡唑酮类：保泰松）吡唑酮类：保泰松（8）苯丙噻嗪类：炎痛昔康）苯丙噻嗪类：炎痛昔康（9）苯基烷酮类：奈丁美酮）苯基烷酮类：奈丁美酮(瑞力芬瑞力芬)（10）烯醇酸类：美洛昔康）烯醇酸类：美洛昔康(莫比可莫比可)（11）磺酰苯胺类：尼美舒利）磺酰苯胺类：尼美舒利(美舒宁美舒宁)（12）昔布类：罗非昔布）昔布类：罗非昔布(万络万络)、塞来昔布、塞来昔布(西乐葆西乐葆)根据对根据对COX抑制作用将抑制作用将NSAIDs分类分类(1)非特异性非特异性COX抑制剂抑制剂(N
13、SCOXI)大部分传统的大部分传统的NSAIDs属于这一类。它们对属于这一类。它们对COX-1和和COX-2均有明显均有明显的抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。的抑制作用，既有较强的抗炎镇痛作用，也有较明显的胃肠道副作用。(2)特异性特异性COX-1抑制剂抑制剂(SCOX-1I)小剂量的阿司匹林主要是针对小剂量的阿司匹林主要是针对COX-1的，而不是针对的，而不是针对COX-2的，因此的，因此临床上主要是将其用于抑制血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。临床上主要是将其用于抑制血小板聚集、防治心脑血管缺血性病变的。(3)相对选择性相对选择性COX-2抑制剂抑制剂(PC
14、OX-2I)主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。这类药物在常规主要是美洛昔康、尼美舒利、萘丁美酮和依托度酸。这类药物在常规剂量时，主要是抑制剂量时，主要是抑制COX-2，对，对COX-1的作用甚弱，胃肠道的不良反的作用甚弱，胃肠道的不良反应较少；但当大剂量时，也会抑制应较少；但当大剂量时，也会抑制COX-1，并产生较明显的胃肠道不，并产生较明显的胃肠道不良反应。良反应。(4)特异性特异性COX-2抑制剂抑制剂(SCOX-2I)目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，目前主要是指塞来昔布和罗非昔布。这类药物在使用较大治疗剂量时，也主要是抑制也主要是抑制COX-2，
15、而几乎不抑制，而几乎不抑制COX-1，因此胃肠道的不良反应，因此胃肠道的不良反应较少。较少。各种各种NSAIDs对对COX-1和和COX-2的抑制程度的抑制程度NSAID类型类型对对COX-2的选择性的选择性COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂罗非昔布罗非昔布80美洛昔康美洛昔康11塞来昔布塞来昔布9非选择性非选择性NSAIDs双氯芬酸双氯芬酸4布洛芬布洛芬0.4萘普生萘普生0.3吲哚美辛吲哚美辛0.2人全血测定人全血测定COX-2与与COX-1 80%抑制浓度比值抑制浓度比值非甾体抗炎药的适应证非甾体抗炎药的适应证v 各种炎性关节炎各种炎性关节炎v 软组织风湿病软组织风湿病v 运动性软组织损伤
16、运动性软组织损伤v 癌性疼痛癌性疼痛v 牙痛牙痛 痛经痛经 术后疼痛术后疼痛 发热发热 其他其他 预防心脑血栓预防心脑血栓 降低肠癌发生降低肠癌发生NSAIDs的不良反应的不良反应 胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤胃肠反应：对胃肠道黏膜的直接损伤 肝、肾毒性肝、肾毒性 心血管：心肌梗塞心血管：心肌梗塞 血液：血栓形成、血细胞减少血液：血栓形成、血细胞减少 过敏反应过敏反应 神经系病变神经系病变 其他其他RA 患者溃疡检出率患者溃疡检出率(12ws,%)药品名称药品名称给药方案给药方案溃疡检出率溃疡检出率塞来昔布塞来昔布100mg 2/日日6.0200mg 2/日日4.0萘普生萘普生500mg
17、2/日日26.0安慰剂安慰剂4.0OA 患者溃疡检出率患者溃疡检出率(5mm,12ws,%)药品名称药品名称给药方案给药方案溃疡检出率溃疡检出率罗非昔布罗非昔布25mg 1/日日1.850mg 2/日日5.5布洛芬布洛芬26.0安慰剂安慰剂8.2关节炎患者溃疡检出率关节炎患者溃疡检出率(%)药品名称药品名称例数例数溃疡检出率溃疡检出率美洛昔康美洛昔康(莫比可莫比可)46350.10萘丁美酮萘丁美酮(瑞力芬瑞力芬)449353030溃疡率溃疡率%201nap,pla高血压高血压易见易见罕见罕见易见易见水肿水肿易见易见罕见罕见易见易见严重事件严重事件可见可见罕见罕见可见可见*兼有另两类优点，少有另
18、兼有另两类优点，少有另2类缺点。类缺点。保护生理保护生理 少抑生理少抑生理 未及病理未及病理 也抑病理也抑病理疗效未增疗效未增 疗效较好疗效较好 SCOX-2I 单向单向 双向双向 PCOX-2I总总SE未减未减 SE较少较少 抑制病理抑制病理 多抑病理多抑病理 损伤生理损伤生理 少抑生理少抑生理 NSAID 疗效较好，疗效较好，SE较多较多生理生理病理病理COX-1COX-2病理病理生理生理L o g o非甾体抗炎药的研究进展非甾体抗炎药的研究进展 1对环氧化酶对环氧化酶(COX)的新认识的新认识 过去认为过去认为COX-1是一种结构酶，与维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。是一种结构酶，与
19、维持某些器官如胃和肾的生理功能有关。COX-2是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，是一种诱导酶，在受到炎症因子的刺激时，酶活性显著升高，促使体内大量合成致炎物质促使体内大量合成致炎物质PGs，加剧炎症反应，并导致局部或全身加剧炎症反应，并导致局部或全身疼痛疼痛肿胀肿胀发热以及运动障碍。发热以及运动障碍。目前认为目前认为COX-1不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。不仅是结构酶，也是诱导酶，它参与炎症并有加重炎症的作用。COX-2则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理则不仅是诱导酶，同样也是结构酶，如肾脏、胃肠和脑在生理状态下均有状态下均有C
20、OX-2的存在。的存在。所以在使用所以在使用NSAIDs药物时，会导致胃肠道的不良反应，有的会增加药物时，会导致胃肠道的不良反应，有的会增加心血管意外、肾功能受损和下肢水肿等危险。心血管意外、肾功能受损和下肢水肿等危险。COX-1和和COX-2在人体内的功能是互相重叠的。在人体内的功能是互相重叠的。(1)COX与炎症与炎症在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出在类风湿关节炎患者的滑膜组织可测出COX-1和和COX-2。敲出敲出COX-2基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应。基因的鼠经炎症刺激同样可出现炎症反应。敲出敲出COX-2基因的鼠发现对基因的鼠发现对COX-2有选择性抑制作用的药物在达到抑有
21、选择性抑制作用的药物在达到抑制制COX-1的剂量时，才显著的减少炎症，而与的剂量时，才显著的减少炎症，而与COX-2抑制无相关抑制无相关性性(allace等，等，1998年年)。炎症组织中绝大多数的前列腺素是由炎症组织中绝大多数的前列腺素是由COX-1衍化的衍化的(Gretzer等，等，1998年年)v这些资料说明这些资料说明:COX-1参与炎症并有加重炎症的作用参与炎症并有加重炎症的作用。(2)COX与胃肠与胃肠鼠急性胃黏膜损伤有高水平鼠急性胃黏膜损伤有高水平COX-2 mRNA表达，而使用选择性表达，而使用选择性COX-2抑制剂将导致延迟溃疡愈合。抑制剂将导致延迟溃疡愈合。在结肠炎患者身上
22、发现，结肠上皮细胞的在结肠炎患者身上发现，结肠上皮细胞的COX-2上调，并在活动期患上调，并在活动期患者明显高于非活动期患者，而在者明显高于非活动期患者，而在COX-1的表达在二者无区别。的表达在二者无区别。在结肠炎大鼠模型中应用标准的在结肠炎大鼠模型中应用标准的NSAIDs和特异性和特异性COX-2抑制剂，都抑制剂，都可增加黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率可增加黏膜损伤并增加与穿孔相关的死亡率(Reuter等，等，1996年年)。在重度溃疡鼠模型中在重度溃疡鼠模型中COX-2有助于黏膜防御有助于黏膜防御(Nakatsagi等，等，1996年年)。在胃的所谓在胃的所谓“适应性环化防御适应性环化
23、防御”应答中应答中,COX-2起关键作用起关键作用(Gretzer，1998年年)。v 以上资料证明，以上资料证明，COX-2也是在正常胃肠组织表达的结构酶，对维护也是在正常胃肠组织表达的结构酶，对维护黏膜完整性发挥重要作用黏膜完整性发挥重要作用。(3)COX与肾与肾人和动物的肾生来就有人和动物的肾生来就有COX-1和和COX-2表达。表达。在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平在新生鼠的肾单位和膀胱有高水平COX-2，并参与肾的发育。，并参与肾的发育。敲除敲除COX-1基因的新生鼠无肾异常基因的新生鼠无肾异常,而敲除而敲除COX-2基因的新生鼠和基因的新生鼠和成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及
24、有严重肾病变。成年鼠肾明显发育不良、功能性肾单位减少及有严重肾病变。当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可见肾当血管容积发生变化或用低盐食饲养小鼠，可见肾COX-2增加。增加。给犬静脉注射特异性给犬静脉注射特异性COX-2抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和抑制剂可引起明显的剂量相关的尿量和尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。尿钠排泄减少，肾血流及肾小球滤过率下降。(4)COX与心血管与心血管在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中在梗死心肌的内皮细胞、肌细胞和扩张性心肌病纤维化的心肌细胞中均发现均发现COX-2表达增加。表达增加。敲除敲除COX-2基因小鼠心肌纤维化。
25、基因小鼠心肌纤维化。PG和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。和血栓素是血小板和内皮细胞功能的调节剂。TXA2具有强力血小板聚集和血管收缩作用。具有强力血小板聚集和血管收缩作用。PGI2具有抗血栓作用。具有抗血栓作用。COX-1是表达在血小板的惟一的同工酶。是表达在血小板的惟一的同工酶。特异性特异性COX-2抑制剂对抑制剂对COX-1无影响，故不抑制血小板功能，但无影响，故不抑制血小板功能，但可阻断全身性可阻断全身性PGI2的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平的产生，从而打破体内促血栓和抗血栓间的平衡，进而产生促血栓形成的作用。衡，进而产生促血栓形成的作用。v 由此可见，二种同工酶具有比
26、原先想像的更广泛的生理由此可见，二种同工酶具有比原先想像的更广泛的生理和病理生理作用。和病理生理作用。COX-1为结构酶为结构酶，参与维持生理过程，并且，参与维持生理过程，并且也是诱导也是诱导酶酶，参与炎症反应。，参与炎症反应。COX-2为诱导酶为诱导酶，参与炎症，并，参与炎症，并也是结构酶也是结构酶，有重要，有重要生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜生理活性，如参与胃保护作用，促进溃疡愈合和黏膜损伤的修复，及调节水钠平衡和肾内环境稳定等。损伤的修复，及调节水钠平衡和肾内环境稳定等。(5)COX-3v 如果第如果第3种种COX同工酶同工酶COX-3在人体内证实存在，由在人体内证实存在
27、，由COX-3产生的产生的环戊烯酮前列腺素环戊烯酮前列腺素(15去氧去氧1214PGJ2)的抗炎作用提供了一种的抗炎作用提供了一种其它内源性抗炎原理其它内源性抗炎原理,例如与应激蛋白血红素加氧酶相关联的机制例如与应激蛋白血红素加氧酶相关联的机制,也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和新途径。也许将成为人们考虑抗炎新药研发的新靶点和新途径。2非甾体抗炎药的新用途非甾体抗炎药的新用途(1)NSAIDs在肿瘤方面的应用在肿瘤方面的应用v 最近的临床应用证明选择性最近的临床应用证明选择性COX-2抑制剂与抗癌药物合用可产生明抑制剂与抗癌药物合用可产生明显疗效。实验研究也证明，选择性显疗效。实验研究也
28、证明，选择性COX-2抑制剂可诱导肿瘤细胞凋抑制剂可诱导肿瘤细胞凋亡，与抗癌药物合用，可明显提高抗癌药物对肿瘤细胞的抑制率。亡，与抗癌药物合用，可明显提高抗癌药物对肿瘤细胞的抑制率。v 流行病学研究表明，长期应用流行病学研究表明，长期应用NSAIDs能减少结肠癌的发生率。能减少结肠癌的发生率。COX-2在人和动物的结肠癌细胞及人结肠腺癌中高度表达，因此在人和动物的结肠癌细胞及人结肠腺癌中高度表达，因此COX-2抑制剂有可能用与预防遗传易感性个体发生结肠癌，而不引抑制剂有可能用与预防遗传易感性个体发生结肠癌，而不引起胃肠道损害。起胃肠道损害。(2)NSAIDs用于治疗阿尔茨海墨症用于治疗阿尔茨海
29、墨症(Alzheimer)v 长期服长期服NSAIDs可减缓可减缓Alzheimer病的发展和推迟发病年龄。对鼠神病的发展和推迟发病年龄。对鼠神经胶质细胞的研究发现，内毒素明显诱导经胶质细胞的研究发现，内毒素明显诱导COX-2 mRNA在该细胞的在该细胞的表达和表达和PGE2的释放。的释放。v 用用NSAIDs至少至少2年的病人患年的病人患AD的风险指数为的风险指数为0.2，短期或间断服药者，短期或间断服药者则分别为则分别为0.95和和0.83。（芬兰。（芬兰Erasmus医学中心）医学中心）(3)NSAIDs用于防治心血管疾病用于防治心血管疾病v 小剂量阿斯匹林可有效抑制体内血小板凝聚，而这
30、种作用是通过抑小剂量阿斯匹林可有效抑制体内血小板凝聚，而这种作用是通过抑制血小板上的环氧化酶制血小板上的环氧化酶(COX-1)来实现的。来实现的。v 由于动脉硬化斑块中有由于动脉硬化斑块中有COX-2存在，所以用选择性存在，所以用选择性COX-2抑制剂控抑制剂控制动脉硬化的发生和发展是可取的。即使非选择性制动脉硬化的发生和发展是可取的。即使非选择性NSAIDs，虽然也，虽然也具有抑制具有抑制COX-2和阻止动脉硬化发展的作用，但因同时抑制了和阻止动脉硬化发展的作用，但因同时抑制了COX-1导致了胃肠道溃疡、出血、肝肾损伤等严重副作用。导致了胃肠道溃疡、出血、肝肾损伤等严重副作用。(4)NSAI
31、Ds用于早产用于早产v PG在分娩过程中对子宫收缩有重要的诱导作用。在分娩过程中对子宫收缩有重要的诱导作用。v NSAIDs如吲哚美辛能通过抑制如吲哚美辛能通过抑制PG合成而延迟早产，但同时会引起合成而延迟早产，但同时会引起动脉导管过早关闭，并减少胎儿尿液生成。动脉导管过早关闭，并减少胎儿尿液生成。v 尼美舒利减少离体胎膜尼美舒利减少离体胎膜PG的合成，可成功地用于推迟早产，而不象的合成，可成功地用于推迟早产，而不象吲哚美辛那样对胎儿会产生不良作用。吲哚美辛那样对胎儿会产生不良作用。3开发开发NSAIDs新药新药(1)一氧化氮释放型一氧化氮释放型NSAIDs(NO-NSAIDs)进入体内后，释
32、放出进入体内后，释放出NO和和NSAIDs。NSAIDs可在体内发挥其抗炎作用，可在体内发挥其抗炎作用，NO在胃肠道中起到了在胃肠道中起到了PGs相同的作用来减少胃肠道副作用。相同的作用来减少胃肠道副作用。抑制嗜中性细胞聚集抑制嗜中性细胞聚集 增加黏膜血流量增加黏膜血流量 增加黏液分泌增加黏液分泌 减少自由基生成减少自由基生成用阿司匹林，萘普生等用阿司匹林，萘普生等NO释放型衍生物进行的临床试验发现，它们释放型衍生物进行的临床试验发现，它们在动物模型上均表现出很高的活性，有的甚至在某些方面超过其母在动物模型上均表现出很高的活性，有的甚至在某些方面超过其母体药物。由阿司匹林衍生得到的体药物。由阿
33、司匹林衍生得到的NO-阿司匹林具有良好的抗炎和抗阿司匹林具有良好的抗炎和抗血栓作用，但对胃肠道的损伤明显减少。血栓作用，但对胃肠道的损伤明显减少。开发开发NO-NSAIDs是降低是降低NSAIDs的不良反应，增加其疗效的有效途径。的不良反应，增加其疗效的有效途径。(2)双重抑制作用的新型双重抑制作用的新型NSAIDsv 现已明确，同时对现已明确，同时对COX和和LOX(脂氧酶脂氧酶)具有抑制作用的双重抑制具有抑制作用的双重抑制剂与单纯的剂与单纯的COX相比，具有疗效高，副作用小的特点。相比，具有疗效高，副作用小的特点。v 替尼达普替尼达普(Tenidap Enable)是第是第1个被批准具个被
34、批准具COX/LOX双重抑制双重抑制的药物。的药物。v 近近1500名病人长期用药结果表明：对类风湿名病人长期用药结果表明：对类风湿(RA)的疗效优于吡罗的疗效优于吡罗昔康、萘普生和双氯酚酸，相当于羟氯喹加吡罗昔康，金诺芬加昔康、萘普生和双氯酚酸，相当于羟氯喹加吡罗昔康，金诺芬加双氯酚酸或金诺芬加萘普生。双氯酚酸或金诺芬加萘普生。(3)设计前体药物设计前体药物 酯类前药：酯类前药是数量最多，种类最复杂的一类，它在体内可酯类前药：酯类前药是数量最多，种类最复杂的一类，它在体内可均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的均匀缓慢释放，避免了吸收快、排泄也快的”峰谷效应峰谷效应”。醚类前药：如吡罗昔康的
35、醚类前药。其中安吡昔康醚类前药：如吡罗昔康的醚类前药。其中安吡昔康(ampiroxicam)于于1995年上市，口服后在体内转化成吡罗昔康产生作用，胃肠道副作年上市，口服后在体内转化成吡罗昔康产生作用，胃肠道副作用低。用低。盐类前药：盐类前药：Davidsen等将一强效等将一强效PAF受体拮抗剂受体拮抗剂11做成一系列做成一系列N酰氧酰氧烷基吡啶盐，得到水溶性的盐类前药烷基吡啶盐，得到水溶性的盐类前药,在体内经酶水解为原药而发挥在体内经酶水解为原药而发挥作用，其中作用，其中ABT 29912已进入临床研究，治疗败血症。已进入临床研究，治疗败血症。v 上述酯、醚、盐类前体药物，大多属于载体前药，
36、即将药物上述酯、醚、盐类前体药物，大多属于载体前药，即将药物(原药原药)与一种载体与一种载体(非活性成分非活性成分)经化学键相连接，形成暂时的化学结合物，经化学键相连接，形成暂时的化学结合物，从而改变或修饰了原药的理化性质，它们一般在胃肠道中较为稳定，从而改变或修饰了原药的理化性质，它们一般在胃肠道中较为稳定，在血浆中经酶促反应转化成原药而发挥作用，因而降低了消化道的在血浆中经酶促反应转化成原药而发挥作用，因而降低了消化道的副作用。副作用。(4)新剂型新剂型：通过改变剂型，来减轻对消化道的不良反应：通过改变剂型，来减轻对消化道的不良反应英太青：英太青：v 缓释微丸技术，每粒胶囊缓释微丸技术，每
37、粒胶囊50 mg双氯芬酸钠分布在双氯芬酸钠分布在500个左右微丸中，个左右微丸中，每个微丸有效成份中形成隔离层，使双氯芬酸钠定时、定量、安全、每个微丸有效成份中形成隔离层，使双氯芬酸钠定时、定量、安全、长时间释放。长时间释放。v 血药浓度变化平稳，单剂量口服有效血药浓度维持血药浓度变化平稳，单剂量口服有效血药浓度维持12小时、小时、v 关节滑液中药物浓度持续高于血浆中浓度。关节滑液中药物浓度持续高于血浆中浓度。v 一天两次，更有效避免了一天两次，更有效避免了“治疗盲区治疗盲区”。双氯芬酸洗剂：双氯芬酸洗剂：Permsaid该局部用制剂能通过细胞内微循环系统使药物该局部用制剂能通过细胞内微循环系
38、统使药物在细胞间传递，经由皮肤运送至疼痛部位，从而避免全身性作用，其优势在在细胞间传递，经由皮肤运送至疼痛部位，从而避免全身性作用，其优势在于避免口服给药而常见的胃肠道不良反应，诸如胃和小肠溃疡，出血或穿孔，于避免口服给药而常见的胃肠道不良反应，诸如胃和小肠溃疡，出血或穿孔，可显著减轻相关的肾损害，水滞留或高血压，对于缓解疼痛和膝盖僵硬，改可显著减轻相关的肾损害，水滞留或高血压，对于缓解疼痛和膝盖僵硬，改善身体机能有显著疗效。善身体机能有显著疗效。戴芬戴芬(德国生产德国生产)：是双氯酚酸的双释胶囊，由两种不同释放功能的微粒组成：是双氯酚酸的双释胶囊，由两种不同释放功能的微粒组成：一种是肠溶包衣
39、微粒，能在肠道内崩解，快速释放出双氯灭酚，很快被吸收；一种是肠溶包衣微粒，能在肠道内崩解，快速释放出双氯灭酚，很快被吸收；另一种是缓释型微粒，能保持长时间释放双氯灭酚，这两种微粒相配合，使另一种是缓释型微粒，能保持长时间释放双氯灭酚，这两种微粒相配合，使药物的动力学作用得到了改善。药物的动力学作用得到了改善。布洛芬的三种新剂型：布洛芬的三种新剂型：布洛芬可溶性胶囊布洛芬可溶性胶囊 布洛芬快速吸收干糖浆布洛芬快速吸收干糖浆 布洛芬控释微粒布洛芬控释微粒(芬必得芬必得)v 这此些改进都可以提高药物的生物利用度，并可延缓和定向释放药物，从而这此些改进都可以提高药物的生物利用度，并可延缓和定向释放药物
40、，从而减少药物对胃肠道的刺激。减少药物对胃肠道的刺激。其他：扶它林乳膏，消炎痛贴片以及消炎痛控释片其他：扶它林乳膏，消炎痛贴片以及消炎痛控释片(意施丁意施丁)，后者的单次剂量，后者的单次剂量药效可维持药效可维持24h。(5)改变化学结构改变化学结构v 非普拉宗是世界上唯一的具有胃黏膜的保护作用的非普拉宗是世界上唯一的具有胃黏膜的保护作用的NSAIDs，它的特，它的特征是，在化学结构中引入了抗溃疡作用的功能基征是，在化学结构中引入了抗溃疡作用的功能基戊烯基，使之既戊烯基，使之既保留了消炎镇痛作用，又减轻了不良反应，尤其是避免了同类药物保留了消炎镇痛作用，又减轻了不良反应，尤其是避免了同类药物对胃
41、黏膜的刺激作用。对胃黏膜的刺激作用。(6)研制复方制剂研制复方制剂 奥湿克：含双氯芬酸钠奥湿克：含双氯芬酸钠50mg，米索前列腺素，米索前列腺素20g。米索前列腺素除具有抑制。米索前列腺素除具有抑制胃酸分泌的作用外，尚具有强大的细胞保护作用，尤其适合于预防和治疗由胃酸分泌的作用外，尚具有强大的细胞保护作用，尤其适合于预防和治疗由于口服于口服NSAIDs引起的胃和十二指肠溃疡。引起的胃和十二指肠溃疡。达宁：含无水萘磺酸右丙氧芬达宁：含无水萘磺酸右丙氧芬50mg，对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚250mg。鲁南贝特：含氯唑沙宗鲁南贝特：含氯唑沙宗150mg，对乙酰氨基酚，对乙酰氨基酚250mg。v 这两
42、个复方复制剂在镇痛效应方面，都显示出协同这两个复方复制剂在镇痛效应方面，都显示出协同(相加或增强相加或增强)作用，镇痛作用，镇痛效果较好。效果较好。v 但是，达宁和鲁南贝特最好不要同时服用，因为它们都含有对乙酰氨基酚。但是，达宁和鲁南贝特最好不要同时服用，因为它们都含有对乙酰氨基酚。氨糖美辛：含吲哚美辛氨糖美辛：含吲哚美辛25mg，盐酸氨基葡萄糖，盐酸氨基葡萄糖75g，盐酸氨基葡萄糖是硫酸软，盐酸氨基葡萄糖是硫酸软骨素的基本成分，能促进糖多糖的合成骨素的基本成分，能促进糖多糖的合成,提高关节滑液的黏性。提高关节滑液的黏性。泰必治注射液泰必治注射液(瑞士生产瑞士生产)：A、B液各液各1支，用前混
43、合，肌注。支，用前混合，肌注。A液含保泰松液含保泰松400mg，氟美松，氟美松4mg，利多卡因，利多卡因2mg；B液含维生素液含维生素B12 2.5mg，利多卡因，利多卡因2mg。维生素。维生素B12参与三羧酸循环，合成神经髓质中的脂蛋白，利多卡因可参与三羧酸循环，合成神经髓质中的脂蛋白，利多卡因可以减少局部疼痛，扩张血管，加快药物的吸收。以减少局部疼痛，扩张血管，加快药物的吸收。小小 结结 骨骨关节疾病是一类常见病、多发病关节疾病是一类常见病、多发病 NSAIDs是最常用的治疗药物是最常用的治疗药物 各种各种NSAIDs的疗效相近，不良反应不同的疗效相近，不良反应不同 COX-1和和COX-2抑制剂选择性的平衡抑制剂选择性的平衡 NSAIDs的适应症的增加的适应症的增加 开发新的开发新的NSAIDs(如如NO-NSAIDs、COX-LOX双重抑双重抑制剂、新剂型等制剂、新剂型等)寻找新型结构药物寻找新型结构药物
