1、第十八章第十八章 常见病与遗传常见病与遗传1医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 常见病（常见病（common diseases）人群中发病率较高）人群中发病率较高（通常（通常1%），包括心血管疾病、哮喘、），包括心血管疾病、哮喘、糖尿病及多种精神神经疾病等。糖尿病及多种精神神经疾病等。常见病又被称为复杂性疾病，因其是在多种常见病又被称为复杂性疾病，因其是在多种因素共同作用下发生的，包括遗传因素、环因素共同作用下发生的，包括遗传因素、环境作用及其他随机因素等，因此常见病也被境作用及其他随机因素等，因此常见病也被称为称为“多因子疾病多因子疾病”（multifactorial disease
2、s）。）。常见病的发病机制十分复杂，现在普遍认为：常见病的发病机制十分复杂，现在普遍认为：常见病的发生是遗传因素与环境因素相互作常见病的发生是遗传因素与环境因素相互作用的结果。用的结果。2医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 发病率较高，多为常见病。发病率较高，多为常见病。发病率大多超过发病率大多超过1/1000 有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗有明显家族倾向，但不符合单基因病的遗传方式，患者同胞发病率常远低于单基因传方式，患者同胞发病率常远低于单基因病病(1/2,1/4)，为，为1-10%。有些多基因病的发病率有种族差异。有些多基因病的发病率有种族差异。3医学遗传学精品（南方医科大
3、学）常见病与遗传1.遗传变异与常见病的遗传易感性遗传变异与常见病的遗传易感性 人类的基因组含有超过30亿个碱基对，但个体之间的差异超过1%，这部分有差异的基因组信息被称为“遗传多态性（geneticpolymorphism）”或者“遗传变异（genetic variation）”。常见病的遗传易感性常见病的遗传易感性1.1 单核苷酸多态（单核苷酸多态（SNPs）与常见病易感性）与常见病易感性2型糖尿病易感基因KCNJ11 重要的为SNP E23K编码区SNP（coding region Single Nucleotide Polymorphism,cSNP）1.2 拷贝数变异（拷贝数变异（CN
4、Vs）与常见病易感性）与常见病易感性染色体16p11.2区域微缺失或重复与自闭症发病密切相关。4医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传2.常见疾病常见疾病-常见变异与常见疾病常见变异与常见疾病-罕见变异罕见变异 “常见疾病常见疾病-常见变异常见变异”（common-disease/common-variant,CD/CV）模型是常见病遗传学）模型是常见病遗传学研究中被普遍接受的一种假说，即常见病的遗传研究中被普遍接受的一种假说，即常见病的遗传风险是由基因组中的常见变异引起的。每个疾病风险是由基因组中的常见变异引起的。每个疾病易感基因单独的作用效应都是微小的，多个基因易感基因单独的作用效应都
5、是微小的，多个基因共同作用的结果方可导致常见病的发生。共同作用的结果方可导致常见病的发生。常见病的遗传易感性常见病的遗传易感性5医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 CD/RV假说理论认为：假说理论认为：多数常见病可能是由于成百上千种罕见变异导致，只有通过CNV研究或全基因/全外显子组测序，结合家系中患者或极端表型个体的信息，才有可能证明该假说；而GWAS研究很少有报道发现真正的疾病易感位点。CD/CV和和CD/RV常见病发生常见变异的频率较高，常见病发生常见变异的频率较高，而出现罕见变异的频率较低，但在个别常见病的家而出现罕见变异的频率较低，但在个别常见病的家系中仍可检测到一定频率的罕
6、见变异。系中仍可检测到一定频率的罕见变异。所以我们认为CD/CV和CD/RV两种假说从不同层面解释了常见病发生的理论基础，二者的关系是并行的，而非互相矛盾。常见病的遗传易感性常见病的遗传易感性6医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传全基因组关联分析全基因组关联分析（Genome-wide association study,GWAS）指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即指在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核单核苷酸多态性苷酸多态性（SNP），从中筛选出与疾病相关的），从中筛选出与疾病相关的SNPs。7医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传8医学遗传学精品（南方医科大学
7、）常见病与遗传3.常见病的遗传与环境相互作用常见病的遗传与环境相互作用 常见病的发生是由于多个基因与多种环境因素相互作用常见病的发生是由于多个基因与多种环境因素相互作用的结果，还常常伴有其他随机因素的参与。这种相互作用既的结果，还常常伴有其他随机因素的参与。这种相互作用既存在于基因存在于基因-基因之间，也涵盖了基因基因之间，也涵盖了基因-环境的复杂作用网络。环境的复杂作用网络。常见病的遗传易感性常见病的遗传易感性遗 传 因 素环 境 因 素染 色 体 病单 基 因 病坏 血 病物 理、化 学 因 素 损 伤结 核 病传 染 病哮 喘、精 神 分 裂 症消 化 性 溃 疡先 天 性 心 脏 病糖
8、 尿 病、唇 裂高 血 压脊 柱 裂9医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传常见遗传病常见遗传病10医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 又称为老年性黄斑变性（又称为老年性黄斑变性（senile macular degeneration,SMD），是中央区视网膜慢性进展性疾病，是眼科学），是中央区视网膜慢性进展性疾病，是眼科学界四大致盲眼病之一，也是西方发达国家界四大致盲眼病之一，也是西方发达国家50岁以上老岁以上老年人最常见的致盲眼病。年人最常见的致盲眼病。AMD在我国的发病率呈逐年在我国的发病率呈逐年上升的趋势，具有明显的年龄相关性，且常发生于上升的趋势，具有明显的年龄相关性，且
9、常发生于55岁以上的老年人群。岁以上的老年人群。迄今，迄今，AMD的发病机制尚不清楚，目前的观点的发病机制尚不清楚，目前的观点认为认为AMD是环境和遗传等多因素共同作用所导致的复是环境和遗传等多因素共同作用所导致的复杂性疾病。杂性疾病。年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性age-related macular degeneration,AMD11医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 CFH基因：基因：补体因子H（complement factor H,CFH）是补体旁路激活途径的调节因子，是与AMD相关的最重要的基因。SNP rsl06117（Y402H）位点位于CFH基因的第9外显子，
10、是经由GWAS研究确定的第一个AMD易感等位基因位点。TIMP3 基因：基因：金属蛋白酶抑制因子3（Tissue Inhibitors Of Metalloproteinase 3,TIMP3）与细胞外基质的退行性变有关。其他基因：其他基因：APOE基因、ACE基因、VEGF基因、补体C5、RORA基因等也被发现可能与AMD发生有关。年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性遗传病理学遗传病理学12医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传Symptoms of AMD:If you see world like this.年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性13医学遗传学精品（南方医科大学）常见病
11、与遗传Progression in eyesightv Early stagev Later on年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性14医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 黄斑：是视网膜后极部的一中央无血管的凹陷区，直径约黄斑：是视网膜后极部的一中央无血管的凹陷区，直径约2mm2mm为浅为浅漏斗状，该区富含叶黄素。黄斑处视网膜最薄，只有视锥细胞，主漏斗状，该区富含叶黄素。黄斑处视网膜最薄，只有视锥细胞，主管视力和色觉功能，光线到达黄斑时能直接照射到视锥细胞上，所管视力和色觉功能，光线到达黄斑时能直接照射到视锥细胞上，所以黄斑是中心视力最敏锐之处。黄斑一旦发生病变就会出现明显的以黄斑是
12、中心视力最敏锐之处。黄斑一旦发生病变就会出现明显的视力减退甚至失明。视力减退甚至失明。当人体死亡或眼球脱离人体后，黄斑区呈现为淡黄色，因此而被命当人体死亡或眼球脱离人体后，黄斑区呈现为淡黄色，因此而被命名为黄斑。名为黄斑。15医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 干性黄斑变性干性黄斑变性 湿性黄斑变性湿性黄斑变性 不同时期不同时期AMD患者视网膜病变，可见位于视网膜患者视网膜病变，可见位于视网膜色素上皮和玻璃膜之间的沉积物色素上皮和玻璃膜之间的沉积物玻璃膜疣。玻璃膜疣。病因不明，可能与遗传、种族以及慢性光损伤等有病因不明，可能与遗传、种族以及慢性光损伤等有关，年龄和吸烟是导致关，年龄和吸
13、烟是导致AMD发生的最主要的环境发生的最主要的环境危险因素。目前有炎症免疫假说、脉络膜新生血管危险因素。目前有炎症免疫假说、脉络膜新生血管假说及氧化应激假说等对其发病机制进行阐述假说及氧化应激假说等对其发病机制进行阐述。年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性16医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 尚无遗传学检测，尚无遗传学检测，AMD遗传检测对散发性患者的个体临遗传检测对散发性患者的个体临床价值不大。床价值不大。目前比较公认的治疗手段有玻璃体腔药物注射治疗、光动目前比较公认的治疗手段有玻璃体腔药物注射治疗、光动力疗法及联合治疗。力疗法及联合治疗。年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性临床遗
14、传学临床遗传学 吸烟：吸烟者较非吸烟者的发病风险增加数吸烟：吸烟者较非吸烟者的发病风险增加数 倍倍 年龄：年龄：50岁患病率岁患病率2%，75岁以上患病率几乎达到岁以上患病率几乎达到30%紫外线：在眼睛中产生有害物质紫外线：在眼睛中产生有害物质 种族：白人比黑人、黄种人患病率高种族：白人比黑人、黄种人患病率高 家族史：具有家族史的人群有更高的患该病危险性家族史：具有家族史的人群有更高的患该病危险性 性别：男性呈现出比女性患病率高性别：男性呈现出比女性患病率高2倍的危险性倍的危险性 其他：有些种类的药物长期使用下、高度近视、外伤、其他：有些种类的药物长期使用下、高度近视、外伤、眼球内感染、炎症等
15、眼球内感染、炎症等 17医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传2型糖尿病型糖尿病 糖尿病是一种胰岛素作用不足引起的、以高血糖为糖尿病是一种胰岛素作用不足引起的、以高血糖为主要特征的代谢异常，是最为常见的内分泌失调性主要特征的代谢异常，是最为常见的内分泌失调性疾病，发病多年后可出现特有的并发症。糖尿病是疾病，发病多年后可出现特有的并发症。糖尿病是由于胰岛素作用绝对或者相对不足，即胰岛素分泌由于胰岛素作用绝对或者相对不足，即胰岛素分泌缺乏和（或）胰岛素敏感性下降（胰岛素抵抗）所缺乏和（或）胰岛素敏感性下降（胰岛素抵抗）所导致的一系列临床综合征。导致的一系列临床综合征。2型糖尿病（型糖尿病（ty
16、pe 2 diabetes mellitus,T2DM）亦称）亦称为非胰岛素依赖型糖尿病（为非胰岛素依赖型糖尿病（noninsulin-dependent diabetes mellitus,NIDDM）。目前一致认为）。目前一致认为T2DM的发生和发展存在复杂的分子机制，包括基的发生和发展存在复杂的分子机制，包括基因因-基因、基因基因、基因-环境相互作用等，还存在着明显的环境相互作用等，还存在着明显的遗传异质性。遗传异质性。18医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传目前通过候选基因法等策略对糖脂代谢、胰岛素分泌目前通过候选基因法等策略对糖脂代谢、胰岛素分泌和胰岛素抵抗密切相关的基因进行关
17、联分析，成功鉴和胰岛素抵抗密切相关的基因进行关联分析，成功鉴定了一系列定了一系列T2DM易感基因。易感基因。2型糖尿病型糖尿病遗传病理学遗传病理学19医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 TCF7L2基因：基因：转录因子7类似物2（transcriptionfactor 7-like 2）是迄今为止发现的对T2DM发病风险影响最大的基因之一。TCF7L2是WNT信号通路的关键转录因子，而WNT信号通路不仅能够抑制脂肪细胞生成，还可对胰岛细胞的形态和功能进行调节。KCNJ11 基因：基因：内向整流型钾离子通道亚家族J11（the potassium inwardly rectifying
18、channel subfamily J member 11）编码敏感性钾离子通道的亚单位内向整流钾通道蛋白Kir6.2，E23K是最常见的突变位点，该突变导致离子通道对ATP的敏感性下降，导致胰岛素分泌减少。KCNQ1 基因：基因：电压门控性钾通道Q亚家族成员1（potassium voltage-gatedchannel KQT-like subfamily member 1）编码一种电压门控钾通道蛋白，调节胰岛素的分泌。2型糖尿病型糖尿病遗传病理学遗传病理学20医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 血糖血糖胰岛素和胰高血糖素参与调节正常的血糖稳态糖输出糖输出糖摄取糖摄取胰高血糖素胰高
19、血糖素（细胞）细胞）胰岛素胰岛素（细胞）细胞）胰腺胰腺肝肝空腹状态空腹状态餐后状态餐后状态Porte D Jr，Kahn SE.Clin Invest Med.1995;18：247254.引自：Kahn CR，Saltiel AR.In：Kahn CR et al，eds.Joslins Diabetes Mellitus.14th ed.Lippincott Williams&Wilkins：2005：145168.21医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传2型糖尿病主要的病理生理缺陷经允许引自：Kahn CR，Saltiel AR.In：Kahn CR et al，eds.Josli
20、ns Diabetes Mellitus.14th ed.Lippincott Williams&Wilkins：2005：145168：Del Prato S，Marchetti P.Horm Metab Res.2004;36：775781：Porte D Jr，Kahn SE.Clin Invest Med.1995;18：247254.肝糖肝糖输出输出胰岛素抵抗胰岛素抵抗糖摄取糖摄取胰高糖素胰高糖素（细胞）细胞）胰岛素胰岛素（细胞）细胞）肝肝高血糖高血糖胰岛细胞功能障碍胰岛细胞功能障碍胰腺胰腺522医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 2型糖尿病也叫成人发病型糖尿病，多在型糖尿病
21、也叫成人发病型糖尿病，多在3540岁之后发病，岁之后发病，占糖尿病患者占糖尿病患者90%以上。以上。2型糖尿病病人体内产生胰岛素型糖尿病病人体内产生胰岛素的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，的能力并非完全丧失，有的患者体内胰岛素甚至产生过多，但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素但胰岛素的作用效果却大打折扣，因此患者体内的胰岛素可能处于一种相对缺乏的状态。可能处于一种相对缺乏的状态。2型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药型糖尿病患者不需要依靠胰岛素，可以使用口服降糖药物来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的物来控制血糖，又称非胰岛素依赖糖尿病。所谓的
22、2型糖型糖尿病尿病，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程，是各种致病因素的作用下，经过漫长的病理过程而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被而形成的。由于致病因子的存在，正常的血液结构平衡被破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启破坏，血中胰岛素效力相对减弱，经过体内反馈系统的启动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。动，首先累及胰岛，使之长期超负荷工作失去代偿能力。再继续下去，就像强迫一个带病的人干活一样，最终累死。再继续下去，就像强迫一个带病的人干活一样，最终累死。2型糖尿病型糖尿病23医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传病因及决定因素病因及决定因
23、素 遗传遗传 环境环境 生活区域生活区域 肥胖肥胖 生活方式生活方式 睡眠睡眠 年龄年龄 精神因素精神因素 病毒病毒 2型糖尿病型糖尿病24医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 遗传检测遗传检测KCNJ11突变，该基因的检测可以为有突变，该基因的检测可以为有家族史的患者以及有特殊症状的散发家族史的患者以及有特殊症状的散发T2DM患者患者提供颇为精准的疾病风险预测。提供颇为精准的疾病风险预测。治疗目前尚无根治糖尿病的方法，但治疗目前尚无根治糖尿病的方法，但T2DM患者患者可以通过改变生活方式，如控制糖分的摄入，合可以通过改变生活方式，如控制糖分的摄入，合理配比饮食中糖、蛋白质和脂肪摄入比例
24、与重量，理配比饮食中糖、蛋白质和脂肪摄入比例与重量，适量运动，以预防或者减缓适量运动，以预防或者减缓/防止各类糖尿病并发防止各类糖尿病并发症的出现。症的出现。2型糖尿病型糖尿病临床遗传学临床遗传学25医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传孤独症孤独症26医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传孤独症概况孤独症概况n 1943年美国儿童精神病学家年美国儿童精神病学家Kanner首次报道首次报道.Kanner L.Nerv.Child 1943n 3岁前发病，高度临床和遗传异质性岁前发病，高度临床和遗传异质性n 核心症状：核心症状：l社交障碍社交障碍(Impairment of social
25、 interaction)l语言发育障碍语言发育障碍(Deficits in verbal communication)l狭隘兴趣和重复刻板行为狭隘兴趣和重复刻板行为(Stereotypic and repetitive behaviors)n 诊断标准诊断标准：lICD-10,CCMD-3,DSM-IV-TR,ADOS,ADI-RKanner重复刻板行为重复刻板行为27医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传孤独症概况孤独症概况n广义的孤独症，多称孤独症谱系障碍广义的孤独症，多称孤独症谱系障碍(Autism Spectrum Disorders,ASD)l儿童孤独症,Asperger综合征
26、(AS),Rett综合征,童年瓦解性精神障碍,及其他待分类的广泛发育障碍(PDD-NOS)等。n与与ASD有关的孟德尔遗传病有关的孟德尔遗传病:l 脆性X综合征，结节性硬化症，Angleman综合征，Timothy，22q 缺失综合征等。28医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传缺乏特效治疗，预后差，缺乏特效治疗，预后差，60-70%60-70%需终生照顾需终生照顾在我国在我国1 1名患者的直接治疗费用名患者的直接治疗费用22万万/年年终身社会负担：终身社会负担：350350万美元万美元(美国美国)和和200200万美万美元元(英国英国)重度患者会造成终身残疾，轻度患者成年后重度患者会造成
27、终身残疾，轻度患者成年后会出现严重情绪障碍和反社会行为会出现严重情绪障碍和反社会行为 弗吉尼亚理工大学枪击案弗吉尼亚理工大学枪击案(ASD)(ASD)29医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传 20072007年年1212月月1818日，联合国确立每年的日，联合国确立每年的4 4月月2 2日为日为世界孤独症日世界孤独症日。这是继。这是继“世界艾世界艾滋病日滋病日”之后联合国确定的第之后联合国确定的第2 2个疾病日个疾病日n 发病率发病率(男男:女女=4:1):l美国：美国：1/110（男童（男童1/70）(CDC,2009)l英国：英国：1.13-1.57%(Simon et al.BJP
28、.2009)l韩国韩国：2.6%(Kim et al.AJP.2011)l中国福建中国福建：1.34 (2007)30医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传群体群体患病率患病率同胞同胞患病率患病率异卵双生异卵双生同病一致率同病一致率同卵双生同卵双生同病一致率同病一致率6.76.73-5%3-5%3-10%3-10%60-80%60-80%n病因复杂，遗传因素的作用超过病因复杂，遗传因素的作用超过90%90%n其他因素：其他因素：l表观遗传：表观遗传：MeCP2MeCP2等等l环境因素：孕期压力、飓风、噪音、父母亲生育年龄、环境因素：孕期压力、飓风、噪音、父母亲生育年龄、神经生化毒素、感染和免疫、围产期病变以及早产等神经生化毒素、感染和免疫、围产期病变以及早产等31医学遗传学精品（南方医科大学）常见病与遗传
