1、药物性肝病,又称为药物性肝损害（Drug induced liver injury,DILI）1、流行病学 2、药物性肝病的发病机理 3、药物性肝病的临床特点和类型 4、药物性肝病的诊断 5、抗甲状腺药物与肝损害 6、治疗原则药物性肝病流行病学药药药药 物物物物代谢激活代谢激活代谢激活代谢激活（第（第（第（第 1 1 相反应）相反应）相反应）相反应）修复机制修复机制修复机制修复机制CYP450CYP450细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞凋亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡细胞死亡遗传因素遗传因素遗传因素遗传因素脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化脂质过氧化膜功能损害膜功能损害膜功能损害膜功能损害活性中间体活性中
2、间体活性中间体活性中间体共价结合共价结合共价结合共价结合蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质酶功能损害酶功能损害酶功能损害酶功能损害细胞坏死细胞坏死细胞坏死细胞坏死环境因素环境因素环境因素环境因素蛋白质蛋白质蛋白质蛋白质获得抗原性获得抗原性获得抗原性获得抗原性变态反应变态反应变态反应变态反应灭活、解毒灭活、解毒灭活、解毒灭活、解毒核酸核酸核酸核酸基因突变基因突变基因突变基因突变癌变癌变癌变癌变 致畸致畸致畸致畸（第（第（第（第 2 2 相反应）相反应）相反应）相反应）谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽谷胱甘肽S S转移酶转移酶转移酶转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶环氧化物水解酶
3、环氧化物水解酶环氧化物水解酶环氧化物水解酶稳定代谢物稳定代谢物稳定代谢物稳定代谢物药物药物/毒物毒物氧化氧化/还原（还原（1 1相酶类）相酶类）结合反应（结合反应（2 2相相酶类）酶类）胆汁排泄（胆汁排泄（3 3相反应）相反应）一、非免疫机制 1、毒性代谢产物的作用：CYP450途径：如自由基、氧基或脂质过氧化导致细胞坏死和凋亡。2、药物性肝内胆汁淤积：主要是肝细胞基底膜和毛细胆管的转运体、离子交换、钠钾ATP酶、肝细胞膜脂膜结构的完整性发生改变。二、免疫机制1、药物引起变态反应：与肝特异性蛋白结合，ADCC2、药物诱发CYP抗体：药物与CYP共价结合修饰蛋白，激活TH，刺激B细胞产生抗体药物
4、性肝病发病机理(一一)药物性肝损害的诊断分类药物性肝损害的诊断分类 1989年国际医学科学组织理事会（年国际医学科学组织理事会（Council for International Organizations of Medical Scrences,CIOMS)建立，最近由建立，最近由FDA药物肝毒性委员会（药物肝毒性委员会（Drug Hepatoloxicity Steering Committee)修订修订 ww.fda.gov/cder/livertor/presentations2005 肝细胞损伤型：肝细胞损伤型：ALT 3 ULN 且且 5 胆汁淤积型胆汁淤积型：ALP 2 ULN
5、且且 2 混混 合合 型型：ALT 3 ULN，ALP 2 ULN，2 2:1自身免疫性疾病自身免疫性疾病抗核抗体抗平滑肌抗体Y球蛋白甲亢是伴发肝损害发生率高的疾病甲亢性肝损害的发生率为甲亢性肝损害的发生率为39.7%Graves病是在遗传的基础上因精神和环境而诱发的器官特异性自身免疫性甲状腺疾病，可累及包括肝脏在内的全身多个器官，引起肝肿大，肝功能异常甚至发生黄疸、肝硬化等，统称为甲亢性肝损害1.张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147 2.张芳,等.中国医学研究与临床,2008;6(8):49-54甲亢性肝损害的发病机制病程病程6个月的肝损害患者个月的肝损害患者占整
6、体肝损害的占整体肝损害的69.0%病程病程6个月个月69.0%病程病程6个月个月31.0%张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147甲亢性肝损害的发生率随年龄增加而增加张晓霞.标记免疫分析与临床,2004;11(3):145-147甲亢治疗药物可诱发肝损害1.Malozowski S,Chiesa A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95(7):3161-31632.Aydemir S,et al.Int J Clin Pract,2005;59(11):1304-1308PTU诱导肝移植占整体药物诱诱导肝移植占整体药物诱导肝移植的导肝移植的9.
7、5%Russo Mw,et al.Liver Transplantation,2004;10(8):1018-1023Werner MC,et al.The American Journal of the medical sciences,1989;297(4):216-219Rivkees SA,Szarfman A.J Clin Endocrinol Metab,2010;95:3260-3267FDA建议其他治疗方式（如甲巯咪唑、放射性碘或外科手术）不耐受的患者，可选择使用丙硫氧嘧啶。因为已观察到在妊娠早期使用甲巯咪唑会引起先天畸形，所以丙硫氧嘧啶成为妊娠早期3个月或妊娠前患者的治疗选择
8、。FDA药物不良事件报告系统1969-2009年间报告的重度肝损害病例数治疗：立即停用有关药物和可疑药物治疗：立即停用有关药物和可疑药物（一）内在毒性（一）内在毒性 迅速促进药物排泄和代谢迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。保护肝机能。大量服用可洗胃，血透或血浆置换大量服用可洗胃，血透或血浆置换(二）过敏特异性二）过敏特异性 最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞6%症状重者甚用皮质激素症状重者甚用皮质激素 黄疸患者可用黄疸患者可用UDCA (三）代谢特异性三）代谢特异性 可选用抗氧化剂可选用抗氧化剂常用保肝药物作用机制还原型谷胱甘肽解毒、抗过氧化物、抗氧自由基多烯磷脂酰胆碱
9、生物膜（细胞膜和细胞器膜）修复甘草甜素制剂控制肝脏炎症硫普罗宁解毒保肝、清除自由基熊去氧胆酸*促进胆汁酸转运，促进胆石溶解和排出茵栀黄、苦黄不详腺苷蛋氨酸转甲基和转硫基和转丙氨基作用；改善肝细胞膜流动性，保护细胞骨架，增加肝脏解毒物质，抗炎症介质、细胞因子*Ikegami T，Hepatol Res.2008 Jan 9;38(2):123-31.*郑培良中国临床医生2001 年第29 卷第4 期 腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸(思美泰思美泰)思美泰转甲基作用转硫基作用细胞膜磷脂/胆固醇比例保护肝细胞骨架肝细胞膜流动性Na+K+ATP酶活性酶活性谷胱甘肽谷胱甘肽含量胆汁硫酸化结合胆汁酸氧自由基含量内网膜
10、脂内网膜脂质过氧化质过氧化促进胆汁分泌保护肝细胞Martin Duce et al.1988,Arias 1983,Arias 1986,Pisi et al 1990,Yousef et al.1987,1992 Reduced L-glutathione.Investigators brochure.2007药物性肝衰竭的治疗肝衰竭的主要原因是肝脏KUPFFER细胞释放出TNF作为始动因素，通过肝细胞膜上TNFR1和TNFR2后续信号传导引起大量细胞凋亡和坏死。目前被证实有效能降低TNF效应的药物有前列腺素E1，以前所用的PGE1由于副作用较大而使其应用受到限制，近年所用的PGE1是经过脂
11、质体包裹的，这样就减少了副作用。比如前列地尔。前列地尔（凯前列地尔（凯 时时 ）的）的 结结 构构作作 用用 机机 制制增加肝血流量增加肝血流量抑制细胞杀伤因子释放抑制细胞杀伤因子释放稳定肝细胞膜及溶酶体膜稳定肝细胞膜及溶酶体膜抑制活性氧抑制活性氧促进肝细胞再生促进肝细胞再生增加肝血流量增加肝血流量进入肝细胞进入肝细胞增加肝脏组织供氧量增加肝脏组织供氧量增加肝血流量增加肝血流量改善肝脏微循环改善肝脏微循环抑制细胞杀伤因子释放抑制细胞杀伤因子释放稳定肝细胞膜及溶酶体膜稳定肝细胞膜及溶酶体膜抑制活性氧抑制活性氧促进肝细胞再生促进肝细胞再生清除肝细胞代谢产物清除肝细胞代谢产物增加肝血流量增加肝血流量谢谢
