1、2020/11/312 型糖尿病的药物降糖治疗2 0 2 0/1 1/3 12020/11/32血糖控制的意义糖尿病控制和并发症研究（D C C T)、英国前瞻性餐后血糖餐后血糖空腹血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌血浆血浆葡萄糖葡萄糖水平水平相对的相对的 细胞细胞功能功能患糖尿病的年数患糖尿病的年数2020/11/332 型糖尿病自然病程餐后血糖空腹血糖胰岛素抵抗胰岛素分泌血浆2020/11/342 型糖尿病的发展过程 2 0 2 0/1 1/3 4磺脲类磺脲类 相继问世一代、二代磺脲类相继问世一代、二代磺脲类双胍类双胍类-糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂餐时血糖调节剂餐时血糖调节
2、剂 瑞格列奈瑞格列奈噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类餐时血糖调节剂餐时血糖调节剂 那格列奈那格列奈GLP-1GLP-1类似物类似物DPP-DPP-抑制剂抑制剂19571957年年19901990年年19971997年年20002000年年20062006年年20072007年年朱禧星朱禧星.现代糖尿病学现代糖尿病学.上海上海:复旦大学出版社复旦大学出版社.2000.1-2.2000.1-2.2020/11/35糖尿病口服降糖药磺脲类 相继问世一葡萄糖葡萄糖GLUT2GLUT2代谢代谢ATPATPATP/ADPATP/ADPCa Ca 2+2+Ca Ca 2+2+Ca Ca 2+2+SUR1SUR1Ki
3、r6.2Kir6.2K KATPATP通道通道VDCCVDCC胰岛素分泌胰岛素分泌T Miki et al,Journal of Molecular Endocrinology 1999;22:113-123.T Miki et al,Journal of Molecular Endocrinology 1999;22:113-123.2020/11/36磺脲类作用机制葡萄糖G L U T 2 代谢A T P A T P/A D P+偶见，+少见，+较常见，+很常见2020/11/37药物剂量范围（mg/d）达峰时间（h）半衰期排泄低血糖H b Al尚无证据表明该类药物促进尚无证据表明该类药物
4、促进细胞生长或者加速细胞生长或者加速细胞衰竭细胞衰竭2020/11/38 磺脲类适用对象适用于无急性并发症的、通过饮食、运动控制不佳杨文英等杨文英等.中华内分泌代谢杂志中华内分泌代谢杂志 2004;20(4):2004;20(4):附录附录.2020/11/39磺脲类的禁忌证1 型糖尿病患者杨文英等.中华内分泌代谢杂志 22020/11/310磺脲类的不良反应低血糖：最常见。与剂量过大、饮食不配合、使用2020/11/311磺脲类用法用法2 0 2 0/1 1/3 1 12020/11/312格列本脲第二代磺脲类的第一个品种2 0 2 0/1 1/3 1 22020/11/313格列吡嗪短效制
5、剂，吸收迅速、生物利用完全2 0 2 0/1 1/3 12020/11/314格列吡嗪控释片降糖作用与速效格列吡嗪相似2 0 2 0/1 1/3 12020/11/315格列齐特中长效制剂2 0 2 0/1 1/3 1 52020/11/316格列齐特缓释片长效制剂2 0 2 0/1 1/3 1 62020/11/317格列喹酮短效制剂2 0 2 0/1 1/3 1 72020/11/318格列美脲长效降糖药2 0 2 0/1 1/3 1 82020/11/319消渴丸成分：中药+优降糖2 0 2 0/1 1/3 1 9磺脲类药物原发性失效磺脲类药物原发性失效 定义定义大约大约10%10%的糖
6、尿病患者在开始的糖尿病患者在开始使用磺脲类药物治疗时，血糖使用磺脲类药物治疗时，血糖不能控制不能控制磺脲类药物继发性失效磺脲类药物继发性失效定义定义有些患者在初始治疗时反应良有些患者在初始治疗时反应良好，但经过数月或数年后疗效好，但经过数月或数年后疗效减弱或消失。每年发生率减弱或消失。每年发生率5%5%10%10%原因原因 细胞功能逐渐恶化和外周组细胞功能逐渐恶化和外周组织对胰岛素抵抗不能缓解织对胰岛素抵抗不能缓解2020/11/320磺脲类药物失效磺脲类药物原发性失效磺脲类药物继发性失效2 0 2大约大约1010年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合用另外年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时
7、合用另外一类降糖药或胰岛素一类降糖药或胰岛素继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发失继发性失效不仅发生于磺脲类药物，双胍类药物的继发失效每年发生率也约效每年发生率也约5%10%5%10%联合用药可以减少继发性失效的发生率，联合用药可以减少继发性失效的发生率，如和双胍类药物、如和双胍类药物、噻唑烷二酮类、胰岛素合用噻唑烷二酮类、胰岛素合用2020/11/321磺脲类药物失效大约1 0 年后绝大多数磺脲类药物治疗患者需同时合去极化去极化那格列奈瑞格列奈瑞格列奈 (36 kD)(36 kD)受受 体体 受受 体体格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）KirKir 6.2 6.2K
8、KK K关闭关闭ATPATP敏感的敏感的K K通道通道细胞膜去极化细胞膜去极化insinsins细胞内细胞内细胞外细胞外非磺脲类与磺脲类药物一样均通过关闭非磺脲类与磺脲类药物一样均通过关闭K+-ATP通道通道 起作用起作用不同之处为：不同之处为：与与细胞结合的部位不同细胞结合的部位不同瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞瑞格列奈不直接刺激胰岛素分泌颗粒的出胞2020/11/322非磺脲类促泌剂-格列奈类作用机制去极化那格列奈瑞格列奈(2020/11/323非磺脲类促泌剂-格列奈类作用特点口服吸收快，作用快，作用时2020/11/324非磺脲类促泌剂-格列奈类临床适应证及用法2 0 2 0/1
9、 1/3+偶见，+少见，+较常见，+很常见2020/11/325药物剂量范围（mg/d）达峰时间（h）半衰期排泄低血糖H b A瑞格列奈瑞格列奈那格列奈那格列奈米格列奈米格列奈2020/11/326非磺脲类促泌剂-格列奈类种类瑞格列奈那格列奈米格列奈2 0 22020/11/327瑞格列奈口服后迅速吸收，3 0 分钟内起效，1 小时达峰值，半衰期2020/11/328瑞格列奈的禁忌证不良反应：2 0 2 0/1 1/3 2 8高血糖高血糖肝脏肝脏肌肉肌肉增加葡萄糖增加葡萄糖生成生成减少葡萄糖减少葡萄糖摄取摄取肠道蠕动肠道蠕动减慢减慢脂肪分解脂肪分解脂肪酸氧化脂肪酸氧化 增加增加-+二甲双胍二甲
10、双胍+二甲双胍二甲双胍-二甲双胍二甲双胍2020/11/329二甲双胍的作用机制高血糖肝脏肌肉增加葡萄糖减少葡萄糖肠道蠕动叶任高主编.内科学.第6版,北京:人民卫生出版社,2004.803-4.2020/11/330双胍类药物作用机制叶任高主编.内科学.第6 版,北京:人民卫生苯乙双胍苯乙双胍因为有引起乳酸酸中毒的可能和有更安全的二甲双胍欧美澳发达国家已经禁用国内仅有很好的农村地区有可能还在应用不主张应用该药二甲双胍二甲双胍2020/11/331双胍类药物的种类苯乙双胍二甲双胍2 0 2 0/1 1/3 3 12020/11/332二甲双胍适应证为超重和肥胖2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药
11、2020/11/333二甲双胍治疗的禁忌证肾功能下降，血肌酐男性 1.5 mg/d l2020/11/334二甲双胍的不良反应胃肠道症状，呈剂量依赖性并为一过性，常见症2020/11/335二甲双胍用法半衰期短2 0 2 0/1 1/3 3 5双双糖糖酶酶葡萄糖淀粉酶葡萄糖淀粉酶多糖多糖单糖单糖寡糖或双糖寡糖或双糖阿卡波糖阿卡波糖-伏伏格格列列波波糖糖-中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 2007.2007.抑制碳水化合抑制碳水化合物在小肠上部物在小肠上部的吸收，降低的吸收，降低餐后血糖餐后血糖适用于以碳水化适用于以碳水化合物为主要食物成合物为主要食物成分和餐后血糖升高分和餐后血糖
12、升高的患者的患者2020/11/336-葡萄糖苷酶抑制剂作用机制双葡萄糖淀粉酶多糖单糖寡糖或双糖2020/11/337-葡萄糖苷酶抑制剂适应证2 型糖尿病患者（尤其是餐后血糖高，2020/11/338-葡萄糖苷酶抑制剂禁忌证有明显消化吸收障碍的慢性胃肠功能紊2020/11/339-葡萄糖苷酶抑制剂的不良反应胃肠道反应，包括腹部不适、胀气2020/11/340药物特性阿卡波糖伏格列波糖H b A 1 c 下降0.5-0.8%主要罗格列酮罗格列酮吡格列酮吡格列酮OCH3ONSNNOONSNOEtO2020/11/341噻唑烷二酮罗格列酮吡格列酮O C H 3 O N S N N O O N S N
13、 O E t潘长玉主译潘长玉主译.糖尿病学糖尿病学.第第1414版版,北京北京:人民卫生出版社人民卫生出版社,2007.723-5.,2007.723-5.2020/11/342噻唑烷二酮类的作用机制高选择性激活P P A R 潘长玉主译.糖尿2020/11/343噻唑烷二酮类药物的临床适应证适用于2 型糖尿病患者，尤其是对胰2020/11/344噻唑烷二酮类药物的不良反应水肿2 0 2 0/1 1/3 4 42020/11/345噻唑烷二酮类药物应用注意事项体重增加和水肿：是噻唑烷二酮类2020/11/346罗格列酮事件进展有数据显示文迪雅有增加心血管疾病风险比如心脏2020/11/347G
14、 L P-1 类似物胰升糖素样多肽1（g l u c a g o n l i k e2020/11/348艾塞那肽艾塞那肽：来源于巨蜥唾液，与人G L P-1 具有5 3%的2020/11/349利那鲁肽（l i r a g l u t i d e）已在欧盟上市，其与人G L P2020/11/350D D P-4 抑制剂D P P-4：G L P-1 和抑胃肽（g a s t r i2020/11/351胰岛素治疗2 0 2 0/1 1/3 5 1Polonsky KS et al.N.Engl.J.Med.1996;334:777-783.6am时时 间间 10am2pm6pm10pm2a
15、m6am500400300200100胰胰岛岛素素分分泌泌速速率率(pmol(pmol/min)/min)餐时胰岛素餐时胰岛素 基础胰岛素基础胰岛素2020/11/352生理性胰岛素分泌模式 P o l o n s k y K S e t a l.中国2型糖尿病防治指南20072020/11/353胰岛素分类根据胰岛素的来源和化学结构分为：中国2 型糖尿病防治胰岛素结构胰岛素结构v由胰岛由胰岛细胞产生细胞产生v在核糖体中形成前胰岛素原在核糖体中形成前胰岛素原v在内质网中裂解成胰岛素原在内质网中裂解成胰岛素原(C(C链连接的链连接的A A链和链和B B链链)v在高尔基体囊泡中裂解成在高尔基体囊泡
16、中裂解成C C肽和成熟有活性的胰岛素肽和成熟有活性的胰岛素vA A链：链：2121氨基酸；氨基酸；B B链：链：3030氨基酸氨基酸2020/11/354胰岛素结构由胰岛 细胞产生2 0 2 0/1 1/3 5 4 动物胰岛素动物胰岛素 系从猪或牛胰腺提取后反复结晶而成。系从猪或牛胰腺提取后反复结晶而成。2020/11/3552 0 2 0/1 1/3 5 5不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别GLyLIeValGluGLnCysThrSerLleCysSerLeuTyrGlnLeuGluAsnTyrCysAsn15101521PheValAsnGlnHisLeuC
17、ysGlySerHisLeuValGluAlaLauTyrCysLeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr151015202530SSSS2020/11/356不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B 3 0 A 8 A 1 0 人胰岛素苏氨 人胰岛素人胰岛素基因重组生物合成人胰岛素基因重组生物合成人胰岛素 通过基因重组技术，在大肠杆菌或酵母菌中插通过基因重组技术，在大肠杆菌或酵母菌中插 入编码的人胰岛素基因，经发酵后而产生获得入编码的人胰岛素基因，经发酵后而产生获得 人胰岛素人胰岛素2020/11/357 人胰岛素2 0 2 0/1 1/3 5 7 人胰岛
18、素类似物人胰岛素类似物 通过对胰岛素分子的氨基酸序列进行修饰，通过对胰岛素分子的氨基酸序列进行修饰，改变普通人胰岛素的特性。改变普通人胰岛素的特性。速效胰岛素类似物速效胰岛素类似物 门冬胰岛素门冬胰岛素(Aspart(Aspart 胰岛素，诺和锐胰岛素，诺和锐)：将胰岛素：将胰岛素B B链第链第28 28 位的脯氨酸用门冬位的脯氨酸用门冬 氨酸替代而获得。氨酸替代而获得。2020/11/358 人胰岛素类似物2 0 2 0/1 1/3 5 8速速效胰岛素类似物效胰岛素类似物 较低的餐后较低的餐后1 1小时和小时和2 2小时血糖小时血糖,较少发生低血糖较少发生低血糖 更灵活的生活方式更灵活的生活
19、方式 在胰岛素泵中使用在胰岛素泵中使用2020/11/359速效胰岛素类似物 较低的餐后1 小时和2 小时血糖,较少发生低血 赖脯胰岛素（赖脯胰岛素（Lispro Lispro）：）：将胰岛素将胰岛素B B链第链第2828位的脯氨酸和位的脯氨酸和2929位的赖氨酸互换位置而获得。位的赖氨酸互换位置而获得。2020/11/360 赖脯胰岛素（L i s p r o ）：将胰岛素B 链第2 02020/11/361超短效的胰岛素类似物与普通人胰岛素的差异 真正的餐时胰岛素2长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物 甘精胰岛素甘精胰岛素 （GlargineGlargine胰岛素）：甘氨酸替换胰岛素）：甘氨酸
20、替换A21A21位天门冬酰胺，位天门冬酰胺，B30B30苏氨酸后连接苏氨酸后连接2 2个精氨酸而个精氨酸而获得。更易形成稳定的六聚体，吸收延缓，皮下注射获得。更易形成稳定的六聚体，吸收延缓，皮下注射后不形成明显峰值，较好的模拟了基础胰岛素的分泌。后不形成明显峰值，较好的模拟了基础胰岛素的分泌。2020/11/362长效胰岛素类似物2 0 2 0/1 1/3 6 22020/11/363效的胰岛素类似物与N P H 人胰岛素的差异每日一次注射，降糖持续根据胰岛素作用时间分类：根据胰岛素作用时间分类：速效速效 AspartAspart（诺和锐），（诺和锐），LysproLyspro（赖脯胰岛素）（
21、赖脯胰岛素）短效短效 普通胰岛素（普通胰岛素（RIRI）诺和灵诺和灵R R 优泌林优泌林R R中效中效 中性鱼精蛋白锌胰岛素（中性鱼精蛋白锌胰岛素（NPHNPH）诺和灵诺和灵N N 优泌林优泌林N N2020/11/364根据胰岛素作用时间分类：2 0 2 0/1 1/3 6 4长效长效 鱼精蛋白锌胰岛素（鱼精蛋白锌胰岛素（PZIPZI）甘精胰岛素甘精胰岛素(glargine)(glargine)地特胰岛素地特胰岛素预混预混 诺和灵诺和灵30R30R（短效（短效30%30%，中效，中效70%70%）诺和灵诺和灵50R 50R（短效、中效各（短效、中效各50%50%）优泌林优泌林70/3070/
22、30（短效（短效30%30%，中效，中效70%70%）优泌乐优泌乐25/75(25/75(速效速效25%25%，中效，中效75%)75%)诺和锐诺和锐3030（速效（速效30%30%，中效，中效70%70%）2020/11/365长效2 0 2 0/1 1/3 6 5根据根据胰岛素替代胰岛素替代治疗形式分类治疗形式分类基础胰岛素基础胰岛素餐时胰岛素餐时胰岛素潘长玉主译潘长玉主译.Joslin.Joslin糖尿病学糖尿病学.第第1414版版,北京北京:人民卫生出版社人民卫生出版社,2007.679.,2007.679.餐时餐时+基础胰岛素基础胰岛素中效胰岛素中效胰岛素长效胰岛素长效胰岛素短效胰岛
23、素短效胰岛素超短效胰岛素类似物超短效胰岛素类似物预混胰岛素预混胰岛素预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物长效胰岛素类似物长效胰岛素类似物2020/11/366胰岛素的类别根据基础胰岛素餐时胰岛素潘长玉主译.J o s l i n2020/11/367不同类型胰岛素的作用特点胰岛素制剂起效时间峰值时间(小时)作2020/11/368正常人胰岛素分泌与T 2 D M胰岛素分泌的差异 2 0 2 0/1 1/2020/11/369体外注射胰岛素 存在的问题2 0 2 0/1 1/3 6 92020/11/370胰岛素起始治疗2 型糖尿病患者在生活方式和口服药联合治疗的基2020/11/371基础胰岛素的
24、使用基础胰岛素包括中效和长效胰岛素，口服药失效时2020/11/372多次胰岛素注射治疗（胰岛素强化治疗）在基础胰岛素和口服药联2020/11/3732 0 2 0/1 1/3 7 3胰岛素泵治疗的好处胰岛素泵治疗的好处血糖水平控制更好血糖水平控制更好 低血糖的发生更少低血糖的发生更少 生活质量生活质量得到更大提高得到更大提高2020/11/374胰岛素泵治疗的好处2 0 2 0/1 1/3 7 42020/11/375方 法采用持续性皮下胰岛素输注(C S I I)技术2020/11/3762 型糖尿病的降糖治疗2 0 2 0/1 1/3 7 62020/11/3772 型糖尿病治疗流程路径
25、2 0 2 0/1 1/3 7 72020/11/378评估患者的特殊病理生理状况2 0 2 0/1 1/3 7 82020/11/379初诊糖尿病患者2 0 2 0/1 1/3 7 92020/11/380血糖的影响因素饮食2 0 2 0/1 1/3 8 02020/11/381血糖控制的目标空 腹 3.9 7.2 mmo l/l (7 02020/11/382H b A 1 c 从1 0%降低到9%对减低发生并发症风险的影响要大于2020/11/383血糖目标的制定 糖尿病的病程2 0 2 0/1 1/3 8 32020/11/384血糖目标的个体化D C C T，U K P D S 和A C C O R D 等临床研究2020/11/385低血糖的可能诱因和对策胰岛素或胰岛素促分泌剂：从小剂量开始，2020/11/3862 型糖尿病儿童原则上可先用饮食和运动治疗2 0 2 0/1 1/3 82020/11/387 妊娠糖尿病 通过饮食及生活方式治疗，避免使用口服降糖药2 0
