1、ACSACS或支架植入术的或支架植入术的心房颤动患者的抗心房颤动患者的抗栓治疗策略栓治疗策略主要内容ACS或支架植入术的房颤患者临床特点与抗栓治疗困境ACS或支架植入术的房颤患者优化抗栓治疗策略探讨三联抗栓治疗相关争议新药物的应用价值PCI抗栓治疗推荐心房颤动心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一。普通人群的发生率0.77%(30-85岁)男性多于女性房颤的发生与年龄相关 40-50岁：0.5%80岁：7.5%致死致残主要原因：血栓栓塞性并发症-脑卒中房颤和冠心病有着很多共同的危险因素，在临床实践中两种疾病常常共存。冠心病患者中10%15%同时伴有房颤，经皮冠状动脉介入术（PCI）后的患者中房
2、颤的比例为5%7%。由于房颤血栓和冠状动脉内血栓形成机制不同，需采用不同的抗栓治疗方法。立足房颤：OAC治疗已成为有栓塞风险者的标准治疗临床需求循证证据房颤的主要危害在于血栓栓塞并发症多项RCT证实口服抗凝剂（OAC）可有效降低中高危房颤患者缺血性卒中风险2012 ESC房颤指南：包含OAC治疗在内的抗栓治疗已成为房颤治疗重要一环权威观点立足ACS：双联抗血小板治疗的基石地位无可争议病理机制循证证据权威建议血小板活化和聚集是ACS血栓形成的始动因素和重要参与者CURE等多项高质量循证证实：双联抗血小板治疗用于ACS患者预防血栓形成，疗效显著指南一致推荐：ACS患者应接受双联抗血小板（如阿司匹林
3、+氯吡格雷）治疗12个月欧美指南推荐：ACS患者的双联抗血小板治疗应持续12个月1.Windecker S,et al.Eur Heart J.2014;35(37):2541-2619 2.Amsterdam EA,et al.Circulation.2014 Sep 23.pii:CIR.0000000000000134.2014 ESC/EACTS心肌血运重建指南心肌血运重建指南1推荐一种P2Y12受体抑制剂与阿司匹林联用，并维持治疗12个月（除非有禁忌症如大出血风险），选择以下药物：IASTEMI患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mg bid维持)推荐用于无禁忌症的患者NSTE-
4、ACS患者：替格瑞洛(180mg负荷剂量，90mg bid维持)推荐用于中高危缺血风险且无禁忌症的患者，且不受初始治疗策略(包括接受氯吡格雷预治疗)影响IB 氯吡格雷（600mg负荷剂量，75mg/d维持）：当普拉格雷或替格瑞洛无法获得或有禁忌症时，才使用氯吡格雷IB2014 ACC/AHA NSTE-ACS指南2 无论早期介入治疗还是缺血指导策略治疗，阿司匹林基础上，P2Y12受体抑制剂治疗至少12个月 替格瑞洛 氯吡格雷 IB植入冠脉支架的PCI术后患者，P2Y12受体抑制剂（替格瑞洛、氯吡格雷或普拉格雷）持续治疗至少12个月IB无论早期侵入治疗还是缺血指导策略治疗，均应该优选替格瑞洛，次
5、选氯吡格雷IIaBESC/EACTS：欧洲心脏病学会/欧洲心胸外科协会；ACC/AHA：美国心脏病学会/美国心脏协会；ACS：急性冠脉综合征；NSTE-ACS：非ST段抬高的急性冠脉综合征 指南推荐：ACS患者的双联抗血小板治疗应持续12个月中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组，等。中华心血管病杂志，2016；44(5):1-20NSTE-ACS抗血小板治疗推荐类别类别等级等级所有无阿司匹林禁忌证患者初始口服负荷剂量所有无阿司匹林禁忌证患者初始口服负荷剂量100300 mg，并长，并长期期100 mg/d维持维持IA在阿司匹林基础上加在阿司匹林基础上加1种种P2Y12受体拮抗剂，受体拮抗剂，
6、并维持至少并维持至少12个月个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。除非存在禁忌证（如出血风险较高）。IASTEMI抗血小板治疗推荐类别类别等级等级在阿司匹林基础上增加在阿司匹林基础上增加1种种P2Y12受体拮抗剂，受体拮抗剂，并维持至少并维持至少12个月个月，除非存在禁忌证（如出血风险较高）。除非存在禁忌证（如出血风险较高）。IA中国经皮冠状动脉介入治疗指南(2016)抗栓需求与出血风险，促成ACS合并房颤抗栓困境1.Lip GY,Huber K,Andreotti F,et al.Thromb Haemost.2010;103(1):13-28.2.Faxon DP,Eikelboom J
7、W,Berger PB,et al.Thromb Haemost.2011;106(4):572-84.血浆因素为主(如凝血因子)细胞因素为主(如血小板)血栓栓塞并发症 卒中 其他系统栓塞动脉粥样硬化血栓形成 再发缺血事件 支架内血栓形成出血事件长期抗凝治疗长期抗血小板治疗房颤冠心病ACS ACS或支架植入术的心房颤动的抗栓治疗（抗栓及出血）三联抗栓治疗 华法林片 +阿司匹林片 +氯吡格雷片 二联抗栓治疗 华法林片 阿司匹林片 或 氯吡格雷片 双联抗血小板治疗 阿司匹林片 +氯吡格雷片 单药抗栓治疗 华法林片 或 阿司匹林片 或 氯吡格雷片(什么时候开始可以单用）时间 二联抗栓治疗 时间 单药
8、 新型口服抗凝药的应用NOAC？新型新型P2Y12抑制剂？非瓣膜性房颤危险分层-CHADS2评分拓展 危险因素 2006 ACC/AHA/ESC CHADS2评分 2010 ESC 房颤指南CHA2DS2VASc评分慢性心衰/左心功能障碍（C）1 1高血压（H）1 1年龄75岁（A）1 2糖尿病（D）1 1卒中/TIA/血栓栓塞病史（S）22血管疾病（V）1年龄65-74岁（A）1性别（女性）（Sc）1最高积分 69老新 CHA2DS2VASc评分2分口服抗凝治疗Adjusted stroke rate according to CHA2DS2-VASc score2010 ESC 房颤指南
9、European Heart Journal(2010)31,2369-2429HAS-BLED出血风险积分字母临床特点计分H高血压1A肝、肾功能异常（各1分）1或2S卒中史1B出血史1LINR值波动1E老年（如年龄65岁）1D药物或嗜酒（各1分）1或2最高值9分积分3分，提示出血高风险！须警惕，并定期复查积分0-2分，出血低风险CHA2DS2-VASC评分评估非瓣膜病房颤的血栓栓塞风险l ESC指南建议CHA2DS2-VASC评分评估非瓣膜病房颤的卒中风险CHA2DS2-VASc积分=0分，（即65岁的孤立性AF），没有危险因素的低风险患者，不推荐抗血栓治疗。CHA2DS2-VASc积分2分
10、，推荐OAC治疗；CHA2DS2-VASc积分=1分，建议使用有效的中风预防治疗，主要是OAC抗血小板治疗用于拒绝OAC治疗的AF患者血栓栓塞风险CHA2DS2-VASC评分危险因素及分值评分C充血性心衰/左心功能不全1H高血压1A年龄75岁2D糖尿病1S卒中/TIA/血栓栓塞病史2V血管疾病1A年龄65-74岁1Sc性别（女性）1积分91.January CT,et al.JACC.2014;64(21):e1-762.Camm AJ.Et al.Eur Heart J.2012;33(21):2719-47400.2015.011.007房颤选择抗栓药策略-NOACACS合并房颤患者：抗栓
11、药物如何联用？出血与缺血如何平衡？2010年ESC基于专家共识的抗栓治疗推荐2010年ESC/EHRA/EAPCI专家共识是ACS合并房颤抗栓治疗领域首份共识文件。基于有限循证（且多为回顾性研究），该共识对ACS合并房颤者抗栓治疗作出如下推荐：三联抗栓治疗期Lip GY,et al.Eur Heart J.2010.(11):1311-8.*此推荐意见针对中低危出血风险者。对于高出血风险者，首选BMS，三联抗栓治疗4周，其他推荐与中低危出血风险者相同1 month2011年荟萃分析：三联抗栓治疗预防动脉粥样硬化血栓形成事件无显著优势一项荟萃分析*显示：对于有长期OAC适应症行冠脉支架置入的患者
12、，相比双联抗栓策略，三联抗栓治疗能有效降低卒中风险，但死亡及MI风险无显著差异，而出血风险显著增高。Gao F,Zhou YJ,Wang ZJ,et al.Int J Cardiol.2011;148(1):96-101.*共纳入9项研究，其中1428例接受三联抗栓治疗，3753例接受双联治疗（3533例DT，220例WS）TT=华法林+ASA+氯吡格雷，DT=ASA+氯吡格雷，WS=华法林+单个抗血小板治疗全因死亡OR(95%CI)1.20(0.63-2.27)0.84(0.57-1.23)0.29(0.15-0.58)2.00(1.41-2.83)P值0.560.380.00040.000
13、1MI缺血性卒中大出血倾向于TT更优倾向于DT或WS更优2012年丹麦全国登记研究：三联抗栓治疗早期及晚期出血风险均显著增高共纳入房颤因MI或PCI住院患者11480例，结果提示：三联抗栓组的高出血风险从治疗初始即以出现，30天出血事件率高达22.6%比较不同组的早期及晚期出血风险，三联抗栓组呈持续增高，提示无安全治疗窗Lamberts M,Olesen JB,Ruwald MH,et al.Circulation.2012;126(10):1185-93.VKA+单个抗血小板治疗(参考)三联抗栓治疗(VKA+ASA+氯吡格雷)三联抗栓治疗(VKA+ASA+氯吡格雷)ASA+氯吡格雷双抗治疗(
14、参考)HR(95%可信区间)WOEST研究设计国际多中心、前瞻性、开放标签、随机对照研究(N=573)纳入标准：持续OAC治疗1年 PCI治疗适应症(血管造影75%狭窄或FFR18岁排除标准：颅内出血史 心源性休克 阿司匹林/氯吡格雷禁忌症 PCI术前6个月存在消化性溃疡 血小板减少症(80岁1:1随机分组a.PCI围手术期给予抗凝治疗，持续OAC或LMWH桥接b.使用血管闭合装置推荐：OAC+氯吡格雷75mg/日 BMS后至少1个月(ACS患者1年)DES后至少1年二联疗法组三联疗法组OAC+氯吡格雷75mg/日+ASA 80mg/日 BMS后至少1个月(ACS患者1年)DES后至少1年随访
15、：随机化后1年主要终点：所有出血事件(TIMI标准)次要终点：复合缺血事件(死亡、MI、卒中、TVR及ST)；各单项的出血、缺血事件Dewilde W,Berg JT.Am Heart J.2009;158(5):713-8.Dewilde W,et al.Lancet.2013;381(9872):1107-15.WOEST主要终点：OAC+氯吡格雷75mg/日治疗1年可显著减少出血风险达64%三联疗法组二联疗法组出血事件累积发生率RRR=64%Dewilde W,et al.Lancet.2013;381(9872):1107-15.WOEST次要终点：OAC+氯吡格雷75mg/日预防缺血
16、风险的疗效不劣于三联疗法组1年事件发生率(%)P=0.025MI=心梗；TVR=靶血管血运重建（PCI+CABG）；ST=支架内血栓；复合缺血事件=死亡、MI、卒中、TVR及ST P=0.382P=0.876P=0.128P=0.165P=0.027Dewilde W,et al.Lancet.2013;381(9872):1107-15.WOEST研究启示：对于长期OAC治疗并行PCI支架植入患者OAC+氯吡格雷的双联抗栓治疗，优于OAC+氯吡格雷+ASA的三联抗栓治疗，在此，加用ASA似为多余的。OAC+氯吡格雷的双联治疗1年能更有效减少出血风险达64%；双联治疗组未出现更高的缺血事件，诸
17、如死亡、MI、卒中或支架内血栓形成等；其中，双联治疗组死亡风险显著下降。该研究系首个探讨接受OAC治疗并行PCI支架植入患者最佳抗栓策略的随机对照试验。Dewilde W,et al.Lancet.2013;381(9872):1107-15.基于WOEST研究，学术界讨论迅速铺陈参考WOEST研究结果，提出建议抗栓方案4：尽量缩短三联抗栓治疗时间(至4周)，继以OAC+氯吡格雷治疗至1年，OAC终身服用1.Rubboli A,De Caterina R.Cor et Vasa,2014.2.Asencio LA,et al.Am J Med.20143.Fitchett D,et al.Cu
18、rr Opin Cardiol.2014.29(1):1-94.Moser M,et al.Eur Heart J.2014.;35(4):216-23.房颤指南援引WOEST研究作出推荐对于CHA2DS2-VASc积分2分的房颤选择性患者，在接受血管重建后（PCI或外科手术），选择口服抗凝剂+氯吡格雷（75mg/天）的治疗是合理的（IIb B）。January CT,et al.J Am Coll Cardiol.2014.2016 ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation developed in collaborat
19、ion with EACTSOAC应用局限性是临床不可回避的问题华法林治疗的局限性=治疗窗狭窄+药代动力学多样性+药物间相互作用中华医学会心血管病分会.中华心血管病杂志.2003;31(12):913-6.王春娟,王春雪,王拥军,等.中国新药杂志.2012;21(11):1203-9.无抗栓治疗35.5%抗血小板治疗57.9%长期华法林6.6%中国房颤住院病例(N=9297)首发缺血性卒中或TIA患者*(N=11080)*来自中国国家卒中登记数据库(CNSR)已知NVAF且适宜抗凝的患者中：NVAF=非瓣膜性房颤；TIA=短暂性脑缺血新型OAC面市，为预防血栓栓塞并发症提供更多选择ATIII+
20、Xa+IIa(1:1 ratio)普通肝素1930sATIII+Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII+Xa+IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s达比加群酯阿哌沙班利伐沙班新型OAC临床应用经验有限，有待进一步验证 适用于：达比加群酯(RE-LY)利伐沙班(ROCKET-AF)阿哌沙班(ARISTOTLE)需待进一步研究：瓣膜性房颤、人工瓣膜置换、瓣膜修补术后患者的应用价值与抗血小板药物联用的疗效与安全性 2014年AHA/
21、ACC/HRS指南：尚不推荐新型OAC应用于房颤/ACS患者。（目前专家经验推荐NOAC与抗血小板药物联用控制NOAC在低剂量）有卒中风险的非瓣膜性房颤患者疗效不劣于/优于华法林出血风险低Faxon DP,Eikelboom JW,Berger PB,et al.Thromb Haemost.2011;106(4):572-84.Faxon DP.Curr Treat Options Cardiovasc Med.2013;15(1):11-20.January CT,et al.J Am Coll Cardiol.2014.新型OAC应用于房颤合并PCI患者RE-DUAL PCI 研究，所有
22、PCI患者随机接受达比加群150 mg bid+P2Y12抑制剂、达比加群110 mg bid+P2Y12抑制剂或华法林（INR 2.03.0）+P2Y12+ASA治疗，主要终点为支架血栓事件及支架术后临床相关出血事件；PIONEER-AF研究则在需PCI 的房颤患者中比较了利伐沙班与华法林的出血风险，这些临床试验会为我们将来的治疗实践提供有效证据。新型P2Y12抑制剂出台，带给临床更多选择Hamm CW,Bassand JP,Agewall S,et al.Eur Heart J.2011;32(23):2999-3054.氯吡格雷普拉格雷替格瑞洛分类噻吩并吡啶类噻吩并吡啶类环戊基三唑嘧啶类
23、(CPTP)激活前体药物，经肝脏代谢活化前体药物，经肝脏代谢活化非前体药物与P2Y12受体结合不可逆不可逆可逆起效时间2-4小时30分钟30分钟持续作用时间3-10天5-10天3-4天给药方案300-600mg负荷,75mg/d维持60mg负荷,10mg/d或5mg/d维持180mg负荷,90mg bid维持大手术前停药时间5天7天5天新型抗血小板药物疗效获肯定，但出血风险同样引发关注RRI=相对风险增加（与氯吡格雷组相比）P=0.03TIMI大出血出血相对风险增加(%)危及生命出血致死性出血(非CABG相关出血)普拉格雷出血RRI替格瑞洛出血RRI非CABG相关PLATO大出血非CABG相关
24、TIMI大出血颅内出血致死性颅内出血:氯吡格雷0.01%vs.替格瑞洛0.1%(P=0.02)P=0.01P=0.0023252319192587P=0.03P=0.03P=0.06Wiviott SD,Braunwald E,McCabe CH,et al.N Engl J Med.2007;357:2001-15.Wallentin L,Becker RC,Budaj A,et al.N Engl J Med.2009;361:1045-57.2013最新研究：长期口服抗凝剂的PCI患者中，普拉格雷获益劣于氯吡格雷需长期口服OAC的PCI患者中，普拉格雷TIMI大/小出血风险较氯吡格雷高3
25、.6倍，而主要心脏事件风险无显著差异术后天数累积MACE事件率术后天数累积TIMI大/小出血事件率HR=HR=377例需服用OAC的PCI患者（DES）接受ASA+OAC+氯吡格雷（n=356）或ASA+OAC+普拉格雷（n=21）治疗6个月Sarafoff N,et al.J Am Coll Cardiol.2013.61(20):2060-62014 ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识：非瓣膜病房颤合并ACS和/或拟接受经皮冠脉或瓣膜介入术患者的抗凝治疗管理332014 ESC/EHRA/EAPCI/ACCA联合共识：非瓣膜病房颤合并ACS和/或拟接受经皮冠脉或瓣膜介入术患者的
26、抗凝治疗管理急性冠脉综合征合并房颤抗栓策略出血风险卒中风险推荐HAS-BLED2（低危或中危）CHA2DS2-VASC=1（男性）6个月：三联抗栓治疗（A+C+O）；6-12个月：O+C或O+A；12个月后：终身 OCHA2DS2-VASC2HAS-BLED3（高危）CHA2DS2-VASC=1（男性）4周：三联抗栓治疗（A+C+O）；4周-12个月：O+C或O+A12个月后：终身 OCHA2DS2-VASC2Lip GY et al.European Heart Journal 2014;35(45):31553179注：A-阿司匹林 75-100mg/日；C-氯吡格雷75mg/日；O-OA
27、C（口服抗凝血药物）需要口服抗凝剂的患者行PCI的抗栓治疗推荐 有口服抗凝剂适应症的患者（如合并房颤CHA2DS2VASc评分2的患者）行PCI除应用抗血小板药外，推荐使用OAC（I A)出血风险低(HAS-BLED2)的需口服抗凝药的患者，行PCI 时优选DES(IIa C)出血风险低的SCAD合并房颤CHA2DS2VASc评分2的患者，推荐DES/BMS置入术后三联抗栓治疗(OAC+ASA+Clopidogrel)1月，继以双联抗栓治疗(OAC+ASA/Clopidogrel)至12个月(IIa C)DAPT可考虑替代三联抗栓治疗的一种选择，用于SCAD合并房颤CHA2DS2VASc评分1
28、的患者(IIa C)2014 ESC/EACTS 血运重建指南Windecker S,et al.Eur Heart J 2014;出血风险低的ACS合并房颤患者，无论支架类型，推荐三联抗栓治疗6个月，继以双联抗栓治疗至12个月(IIa C)出血风险高(HAS-BLED3)的患者，不论SCAD/ACS、DES/BMS，推荐三联抗栓治疗1月，继以双联抗栓治疗(IIa C)在特殊选择的病人，双联抗栓治疗（OAC+Clopidogrel）是考虑替代三联抗栓治疗的一种选择(IIb B)不推荐初始三联抗栓治疗中使用普拉格雷或替格瑞洛(C)2014 ESC/EACTS 血运重建指南Windecker S,
29、et al.Eur Heart J 2014;需要口服抗凝剂的患者行PCI的抗栓治疗推荐NSTE-ACS合并房颤患者的抗栓药物管理NSTE-ACS合并非瓣膜性房颤合并非瓣膜性房颤PCI药物治疗/CABG管理策略出血风险PCI/ACS后时间后时间低低-中危中危(如，如，HAS-BLED=0-2)高危高危(如，如，HAS-BLED3)04周周6月月12月月终生终生口服抗凝药(VKA或NOAC)阿司匹林75-100mg/d氯吡格雷75mg/d三联三联三联三联/双抗双抗双抗双抗双抗双抗双抗双抗单药治疗单药治疗2015 ESC NSTE-ACS指南需长期口服抗凝治疗（如房颤）患者的抗血小板推荐需长期口服
30、抗凝药物且植入冠脉支架患者的抗血小板推荐推荐级别证据水平NSTE-ACS合并房颤且CHA2DS2-VASc评分1分（男性）或2分（女性）的患者，冠脉植入支架后，应考虑使用包含新型P2Y12抑制剂的双抗治疗替代三联疗法。Following coronary stenting,DAPT including new P2Y12 inhibitors should be considered as an alternative to triple therapy for patients with NSTE-ACS and atrial fibrillation with a CHA2DS2-VASc
31、 score of 1(in males)or 2(in females).IIaC如果出血危险低（HAS-BLED2），口服抗凝药、阿司匹林75-100mg/d、氯吡格雷75mg/d的三联疗法应考虑治疗6个月，随后使用口服抗凝药和阿司匹林75-100mg/d或氯吡格雷75mg/d持续治疗达12个月。If at low bleeding risk(HAS-BLED 2),triple therapy with OAC,aspirin(75100 mg/day)and clopidogrel 75 mg/day should be considered for 6 months,followed
32、 by OAC and aspirin 75100 mg/day or clopidogrel(75 mg/day)continued up to 12 months.IIaC如果出血危险高（HAS-BLED3），无论使用支架类型（BMS或新一代DES），口服抗凝药、阿司匹林75-100mg/d、氯吡格雷75mg/d的三联疗法应考虑治疗1个月，随后使用口服抗凝药和阿司匹林75-100mg/d或氯吡格雷75mg/d持续治疗达12个月。If at high bleeding risk(HAS-BLED 3),triple therapy with OAC,aspirin(75100 mg/day)
33、and clopidogrel 75 mg/day should be considered for a duration of 1 month,followed by OAC and aspirin 75100 mg/day or clopidogrel(75 mg/day)continued up to 12 months irrespective of the stent type(BMS or new-generation DES).IIaC某些特殊患者（HAS-BLED3和支架血栓风险低），口服抗凝药联合氯吡格雷75mg/d的双联治疗可考虑替代三联疗法。Dual therapy wi
34、th OAC and clopidogrel 75 mg/day may be considered as an alternative to triple antithrombotic therapy in selected patients(HAS-BLED 3 and low risk of stent thrombosis).IIbB不推荐替格瑞洛或普拉格雷用于三联疗法。The use of ticagrelor or prasugrel as part of triple therapy is not recommended.IIICRoffi M,et al.European Heart Journal,2015;doi:10.1093/eurheartj/ehv3202015 ESC NSTE-ACS指南个体化权衡缺血风险出血风险临床获益最大化ACS或支架植入术的心房颤动患者优化抗栓治疗策略的原则Thank You!
